一种驱动响应复合材料及其制备方法和应用

本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种驱动响应复合材料及其制备方法和应用。

背景技术：

目前已经开发了多种伤口敷料，包括静电纺纳米纤维膜和水凝胶等。在这些敷料中，静电纺丝敷料可以负载药物进行缓释，选择合适的材料维持一定的力学性能，因此敷料在使用过程不会因外力而破损。然而，静电纺纤维负载药物容易造成药物爆释，且在伤口容易与伤口组织粘结、更换的时候容易造成二次损失。水凝胶敷料可以在一定程度上维持湿润的伤口环境、吸收组织渗出物，使氧气渗透并冷却伤口表面，从而减轻患者的疼痛。但其易因外部机械力引起某些变形或损坏。破坏缩短水凝胶的寿命，引起感染，并进一步引起炎症反应。

本发明将结合静电纺丝和水凝胶特性，开发一种驱动响应复合材料，其具有按需控释药物的作用，避免药物爆释，且能促进伤口愈合、抗菌、保湿透气、减轻患者疼痛，并能保持力优良学性能。

技术实现要素：

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种驱动响应复合材料及其制备方法和应用。本发明可以使伤口敷料具有可控、按需释放药物的功效，兼具有优良抗菌、抗炎、促愈合，以及具有优良透气保湿并能维持敷料的力学性能，减少敷料的更换使用，有效解决伤口敷料存在的上述问题。

为达到上述目的，本发明采用的方案如下：

一种驱动响应复合材料，其特征是：包括纳米纤维层及其中的功能性物质；

所述纳米纤维层中的纳米纤维的材质为亲水性高分子聚合物i和疏水性高分子聚合物的混合材料；

所述功能性物质在施加外加条件下能被驱动；所述的外加条件为乙醇水溶液(75％乙醇)。

作为优选的技术方案：

如上所述的一种驱动响应复合材料，所述纳米纤维层中的纳米纤维包括亲水性高分子聚合物i纳米纤维和疏水性高分子聚合物纳米纤维。

如上所述的一种驱动响应复合材料，还包括与所述纳米纤维层贴合的凝胶层；所述凝胶层的主要材质为亲水性高分子聚合物ii；所述功能性物质在施加外加条件下能被驱动进入到所述凝胶层。

如上所述的一种驱动响应复合材料，所述功能性物质以细微颗粒形态(或者粉末状态)分散于纳米纤维中。

如上所述的一种驱动响应复合材料，所述功能性物质为丹参的提取物、丹参的单体修饰物、抗菌药物或者生长因子(前面三类为抗菌、消炎作用；生长因子为促进组织修复作用)；所述纳米纤维层中所述功能性物质的负载量为0.3～29.7ug/cm²。

如上所述的一种驱动响应复合材料，所述疏水性高分子聚合物为plga、pga、pla或者plla-cl(plga：聚乳酸-羟基乙酸；pga：聚羟基乙酸；pla：聚乳酸；plla-cl：(嵌段共聚物，为摩尔比为1:1的plla与pcl的共聚物)聚乳酸-己内酯；pcl：聚己内酯)；所述疏水性高分子聚合物的数均分子量mn为8～15万；

所述亲水性高分子聚合物i为丝素蛋白、胶原蛋白或者胶原蛋白变性物(如明胶)；

所述亲水性高分子聚合物ii为透明质酸或者海藻酸多糖；所述亲水性高分子聚合物ii的数均分子量mn为20～100万；

所述疏水性高分子聚合物与所述亲水性高分子聚合物i的质量比为0.8～1.2:1。

本发明还提供采用如上所述的一种驱动响应复合材料制得的伤口敷料，其特征是：所述凝胶层直接接触生物组织；所述功能性物质在施加外加条件下时能被驱动并渗入凝胶层中作用于生物组织；在不施加外加条件下时所述功能性物质不渗出；且所述伤口敷料中的功能性物质的单次释放量小于33.2wt％。

本发明还提供如上任一项所述的一种驱动响应复合材料的制备方法，以功能性物质、亲水性高分子聚合物i和疏水性高分子聚合物为原料配置纺丝液，采用静电纺丝工艺制备所述纳米纤维层。

其中，静电纺丝的条件可以为：纺丝液的质量浓度(mv)为4％～20％；纺丝电压为10～30kv，纺丝推进速度为0.5～2.5ml/h，接收距离为10～25cm，接收器为导电锡箔纸。其中，每10ml纺丝液经静电纺丝得到纤维膜的尺寸为18cmx30cm。

作为优选的技术方案：

如上所述的一种驱动响应复合材料的制备方法，在所述纳米纤维层的一侧制备凝胶层。

如上所述的一种驱动响应复合材料的制备方法，制备凝胶层的步骤为：

(1)将亲水性高分子聚合物ii溶解在含有甲醇或者乙醇的水溶液中，调至得到预凝胶；

(2)将预凝胶涂覆至所述纳米纤维层的单侧表面；所述涂覆的厚度为10～40μm。

如上所述的一种驱动响应复合材料的制备方法，制备凝胶层的步骤为：

(1)将亲水性高分子聚合物ii溶解在含有甲醇或者乙醇的水溶液中，调至得到预凝胶；

(2)加入交联剂，进行快速搅拌1～2分钟后立即将预凝胶涂覆至所述纳米纤维层的单侧表面；

所述涂覆的厚度为10～40μm，所述交联剂为edc/nhs或者cacl2的水溶液，所述交联剂与所述亲水性高分子聚合物ii的质量比为0.2～1:1；

(3)室温下静置交联反应后通风干燥，将干燥后的复合膜的凝胶面浸入去离子水中去除交联剂残留物后干燥；

所述交联反应的温度为4℃～20℃，所述交联的时间为2～4小时。

所述涂覆的具体过程为：涂覆所用的模具为聚四氟乙烯长方形框(尺寸为7cm长15cm宽)，将其压置于步骤(1)所制备的静电纺丝纤维膜上，20ml凝胶液和1ml的交联剂混合溶液快速注入模具框内涂覆纤维膜，4℃～20℃下静置交联反应2～4小时，然后室温通风干燥。最后将复合膜的凝胶面浸入去离子水中6小时去除交联剂残留物，吸干表面水分再放置真空干燥箱中室温干燥1周。

如上所述的一种驱动响应复合材料的制备方法，纺丝液的溶剂为六氟异丙醇；

含有甲醇或者乙醇的水溶液中，甲醇或者乙醇的体积占总体积的5～10％；

预凝胶中亲水性高分子聚合物ii的质量含量为1％～5％；

本发明的原理是：

在现有技术中，功能性物质包埋在凝胶中，经凝胶降解等方式释放药物，不可避免的有药物爆释情况出现，而且药物的释放是不间断的，无法强行止住，作为伤口敷料时使用有效期短，药物的利用率低；在本发明中，设计的伤口敷料用的驱动响应复合材料为纤维和凝胶复合双层结构，且直接接触组织的凝胶层中不含有功能性物质(在制备过程中，因为凝胶溶液中含有乙醇溶液，会使得少量药物呈梯度渗入最接近纤维层的凝胶层中。这样做的目的是：第一次喷雾的时候释放出功能性物质的量比后续喷雾释放量大，因为一般情况下受损组织首次需求药剂量稍大)，作为外层的纤维层是以高分子聚合物负载功能性物质的纤维构成(即纤维层是药物的储蓄库)；由于纤维层中的纤维相互缠结，具有较好的力学性能，而且纤维层中的纤维是亲水性高分子聚合物i和疏水性高分子聚合物的混合材料，当以亲水性物质作用于纤维层时，功能性物质溶解于亲水性物质中，并在纤维层中的亲水性高分子聚合物i的导向作用下渗透进入凝胶层，这相较于纯疏水性高分子聚合物纤维而言，本发明中的功能性物质的传递更加有效；相较于纯亲水性聚合物纤维而言，疏水性的纤维可以使得脂溶性药物更好的在纤维中分散；进一步地，当功能性物质形成的溶液进入凝胶层中，凝胶层作为药物缓释通道，而且，由于功能性物质的渗透速度与凝胶层中的交联度有关，本发明的方法可以根据需求合理地设计凝胶层中的交联度，以调节功能性物质的渗透速度和剂量的作用。本发明通过设计独特的纤维层结构有效控制了功能性物质的传递，并利用凝胶层的结构控制功能物质的释放，有效避免了功能性物质的爆释。

另外，由于本发明中的功能性物质位于纤维层中，且通过施加外部因素的方式不断引导至凝胶层，如水或者乙醇水溶液将功能性物质溶解，并导流至凝胶层；这种“引导”的驱动方式使功能性物质的释放是外部因素响应式驱动，而不是无法间断或者终止的驱动过程，即：当外部因素存在时，则功能性物质被驱动进入凝胶层，当外部因素消失时，则不被驱动。这种可以控制驱动的方式一方面可以避免功能性物质的爆释，另一方面还使得功能性物质的释放量得到控制，进而功能性物质的利用率提高，复合材料的有效应用时间得到大大延长。

有益效果

(1)本发明的一种驱动响应复合材料的制备方法，工艺简单，适用范围广；

(2)本发明的一种驱动响应复合材料，可以根据需要，通过含醇水溶液喷雾，让功能性物质先渗入到凝胶涂层再达到生物组织，促进伤口愈合同时也起到抗菌、消炎作用，并且敷料不需要经常更换、甚至可以不更换(凝胶层有很好的保湿作用，更换时不会撕扯伤口，起到防止黏连作用)。

附图说明

图1为驱动响应复合材料的制备及使用过程示意图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

一种驱动响应复合材料的制备方法，如图1所示，具体步骤如下：

(1)以隐丹参酮、分子量为大于14000的丝素蛋白和分子量为10万的plga为原料加入到六氟异丙醇中配置成质量浓度(mv)为10％的纺丝液，采用静电纺丝工艺制备纳米纤维层；其中纺丝液中隐丹参酮的含量为plga与丝素蛋白的总质量的0.4％；plga与丝素蛋白的质量比为1:1；

静电纺丝的条件为：纺丝电压为18kv，纺丝推进速度为1.5ml/h，接收距离为15cm，接收器为导电锡箔纸；其中，每10ml纺丝液经静电纺丝得到纤维膜的尺寸为18cmx30cm；

(2)将分子量为40万的透明质酸溶解在含有乙醇的水溶液中(乙醇的体积占总体积的10％)，调至得到预凝胶；其中，预凝胶中透明质酸的质量含量为3％；

(3)将预凝胶涂覆至纳米纤维层的单侧表面，涂层的厚度为28um，制得驱动响应复合材料。

以驱动响应复合材料作为伤口敷料，其包括纳米纤维层、分散于纳米纤维层中的隐丹参酮(负载量为6.6ug/cm²)、与纳米纤维层贴合的凝胶层；其中凝胶层直接接触生物组织，且隐丹参酮在乙醇水溶液的作用下能被驱动并渗入凝胶层中作用于生物组织；本发明中对伤口敷料进行隐丹参酮的驱动测试，具体测试过程为：以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第一次驱动的隐丹参酮的释放量；间隔30min后，再次以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至同一伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第二次驱动的隐丹参酮的释放量；间隔30min后，再次以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至同一伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第三次驱动的隐丹参酮的释放量；三次测试的结果如下：

实施例2

一种驱动响应复合材料的制备方法，具体步骤如下：

(1)以隐丹参酮、分子量为大于14,000的丝素蛋白和分子量为10万的plga为原料加入到六氟异丙醇中配置成质量浓度(mv)为10％的纺丝液，采用静电纺丝工艺制备纳米纤维层，即为驱动响应复合材料；

其中，纺丝液中隐丹参酮的含量为plga与丝素蛋白的总质量的0.4％；plga与丝素蛋白的质量比为1:1；静电纺丝的条件为：纺丝电压为18kv，纺丝推进速度为1.5ml/h，接收距离为15cm，接收器为导电锡箔纸；其中，每10ml纺丝液经静电纺丝得到纤维膜的尺寸为18cmx30cm；

以该驱动响应复合材料作为伤口敷料，其包括纳米纤维层和分散于纳米纤维中的隐丹参酮(负载量为6.9ug/cm²)；且该隐丹参酮能被驱动作用于生物组织；本发明中对该伤口敷料进行隐丹参酮的驱动测试，具体测试过程为：以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第一次驱动的释放量；间隔30min后，再次以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至同一伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第二次驱动的释放量；间隔30min后，再次以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至同一伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第三次驱动的释放量；三次测试的结果如下表：

实施例3

一种驱动响应复合材料的制备方法，具体步骤如下：

(1)以隐丹参酮、数均分子量mn为大于14,000的丝素蛋白和数均分子量为10万的plga为原料加入到六氟异丙醇中配置成质量浓度为(mv)为10％纺丝液，采用静电纺丝工艺制备纳米纤维层；

其中，纺丝液中隐丹参酮的含量为plga与丝素蛋白的总质量的0.4％；plga与丝素蛋白的质量比为1:1；静电纺丝的条件为：纺丝电压为18kv，纺丝推进速度为1.5ml/h，接收距离为15cm，接收器为导电锡箔纸。其中，每10ml纺丝液经静电纺丝得到纤维膜的尺寸为18cmx30cm。

(2)将分子量为40万的透明质酸溶解在含有乙醇的水溶液中(乙醇的体积占总体积的10％)，调至得到预凝胶；其中，预凝胶中透明质酸的质量含量为3％；

(3)加入交联剂，进行快速搅拌1～2分钟后立即将预凝胶涂覆至纳米纤维层的单侧表面，涂层厚度为26um；交联剂为质量浓度为20％的edc/nhs的水溶液，edc和nhs的质量之比为3:2，交联剂与透明质酸的质量比为1:1；

(4)在20℃下静置，交联反应2小时后，通风干燥，将干燥后的复合膜的凝胶面浸入去离子水中去除交联剂残留物后干燥，制得驱动响应复合材料。

以驱动响应复合材料作为伤口敷料，其包括纳米纤维层、主要分散于纳米纤维中的隐丹参酮(负载量为6.7ug/cm²)、与纳米纤维层贴合的凝胶层；其中凝胶层直接接触生物组织，且隐丹参酮在乙醇水溶液作用下能被驱动并渗入凝胶层中作用于生物组织；本发明中对伤口敷料进行隐丹参酮的驱动测试，具体测试过程为：以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第一次驱动的隐丹参酮的释放量；间隔30min后，再次以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至同一伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第二次驱动的隐丹参酮的释放量；间隔30min后，再次以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至同一伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第三次驱动的隐丹参酮的释放量；三次测试的结果如下：

实施例4

一种驱动响应复合材料的制备方法，具体步骤如下：

(1)以隐丹参酮、数均分子量mn为大于14,000的丝素蛋白和数均分子量为10万的plga为原料加入到六氟异丙醇中配置成质量浓度为(mv)为12％纺丝液，采用静电纺丝工艺制备纳米纤维层；

其中，其中纺丝液中隐丹参酮的含量为plga与丝素蛋白的总质量的1.5％；plga与丝素蛋白的质量比为0.8:1；

静电纺丝的条件为：纺丝电压为12kv，纺丝推进速度为0.5ml/h，接收距离为10cm，接收器为导电锡箔纸。其中，每10ml纺丝液经静电纺丝得到纤维膜的尺寸为18cmx30cm。

(2)将分子量为60万的透明质酸溶解在含有乙醇的水溶液中(乙醇的体积占总体积的5％)，调至得到预凝胶；其中，预凝胶中透明质酸的质量含量为1％；

(3)在预凝胶中加入质量浓度为10％的edc/nhs的水溶液(交联剂，且edc和nhs的质量之比为3:2)，进行快速搅拌1分钟后立即将预凝胶涂覆至纳米纤维层的单侧表面，涂层厚度为14μm；交联剂与透明质酸的质量比为0.4:1；

(4)在4℃下静置，交联反应4小时后，通风干燥，将干燥后的复合膜的凝胶面浸入去离子水中去除交联剂残留物后干燥，制得驱动响应复合材料。

以驱动响应复合材料作为伤口敷料，其包括纳米纤维层、主要分散于纳米纤维中的隐丹参酮(负载量为29.7ug/cm²)、纳米纤维层贴合的凝胶层；其中凝胶层直接接触生物组织，且隐丹参酮在乙醇的作用下能被驱动并渗入凝胶层中作用于生物组织；本发明中对伤口敷料进行隐丹参酮的驱动测试，具体测试过程为：以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第一次驱动的隐丹参酮的释放量；间隔30min后，再次以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至同一伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第二次驱动的隐丹参酮的释放量；间隔30min后，再次以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至同一伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第三次驱动的隐丹参酮的释放量；三次测试的结果如下：

实施例5

一种驱动响应复合材料的制备方法，具体步骤如下：

(1)以丹参酮iib、数均分子量mn为80,000的明胶和数均分子量为10.5万的pla为原料加入到六氟异丙醇中配置成质量浓度为(mv)为15％纺丝液，采用静电纺丝工艺制备纳米纤维层；

其中，纺丝液中丹参酮iib的含量为pla与明胶的总质量的1％；pla与明胶的质量比为1.2:1；

静电纺丝的条件为：纺丝电压为30kv，纺丝推进速度为2.0ml/h，接收距离为25cm，接收器为导电锡箔纸。其中，每10ml纺丝液经静电纺丝得到纤维膜的尺寸为18cmx30cm。

(2)将分子量为100万的海藻酸多糖溶解在含有乙醇的水溶液中(乙醇的体积占总体积的8％)，调至得到预凝胶；其中，预凝胶中海藻酸多糖的质量含量为4％；

(3)加入交联剂，进行快速搅拌2分钟后立即将预凝胶涂覆至纳米纤维层的单侧表面，涂层厚度为36um；交联剂为质量浓度为15％的cacl2的水溶液，交联剂与海藻酸多糖的质量比为0.8:1；

(4)在20℃下静置，交联反应2小时后，通风干燥，将干燥后的复合膜的凝胶面浸入去离子水中去除交联剂残留物后干燥，制得驱动响应复合材料。

以驱动响应复合材料作为伤口敷料，其包括纳米纤维层、以颗粒形态分散于纳米纤维中的丹参酮iib(负载量为24.2ug/cm²)、纳米纤维层贴合的凝胶层；其中凝胶层直接接触生物组织，且丹参酮iib在乙醇的作用下能被驱动并渗入凝胶层中作用于生物组织；本发明中对伤口敷料进行丹参酮iib的驱动测试，具体测试过程为：以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第一次驱动的丹参酮iib的释放量；间隔30min后，再次以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至同一伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第二次驱动的丹参酮iib的释放量；间隔30min后，再次以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至同一伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第三次驱动的丹参酮iib的释放量；三次测试的结果如下：

实施例6

一种驱动响应复合材料的制备方法，具体步骤如下：

(1)以生长因子(vegf)、数均分子量mn为100,000的胶原蛋白和数均分子量为11万的plla-cl(摩尔比为1：1)为原料加入到六氟异丙醇中配置成质量浓度为(mv)为10％纺丝液，采用静电纺丝工艺制备纳米纤维层；

其中，纺丝液中生长因子(vegf)的含量为plla-cl与胶原蛋白的总质量的0.02％；plla-cl与胶原蛋白的质量比为0.9:1；静电纺丝的条件为：纺丝电压为20kv，纺丝推进速度为2ml/h，接收距离为15cm，接收器为导电锡箔纸。其中，每10ml纺丝液经静电纺丝得到纤维膜的尺寸为18cmx30cm。

(2)将分子量为80万的海藻酸多糖溶解在含有甲醇的水溶液中(甲醇的体积占总体积的8％)，调至得到预凝胶；其中，预凝胶中海藻酸多糖的质量含量为2％；

(3)加入交联剂，进行快速搅拌1分钟后立即将预凝胶涂覆至纳米纤维层的单侧表面，涂层厚度为23um；交联剂为质量浓度为10％的cacl2的水溶液，交联剂与海藻酸多糖的质量比为0.4:1；

(4)在10℃下静置，交联反应3小时后，通风干燥，将干燥后的复合膜的凝胶面浸入去离子水中去除交联剂残留物后干燥，制得驱动响应复合材料。

以驱动响应复合材料作为伤口敷料，其包括纳米纤维层、主要分散于纳米纤维中的生长因子(vegf)(负载量为0.3ug/cm²)、纳米纤维层贴合的凝胶层；其中凝胶层直接接触生物组织，且生长因子(vegf)在乙醇的作用下能被驱动并渗入凝胶层中作用于生物组织；本发明中对伤口敷料进行生长因子(vegf)的驱动测试，具体测试过程为：以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第一次驱动的生长因子(vegf)的释放量；间隔30min后，再次以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至同一伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第二次驱动的生长因子(vegf)的释放量；间隔30min后，再次以喷雾的形式喷出500ul的75％乙醇至同一伤口敷料中纳米纤维的一侧，停留10min后，测试第三次驱动的生长因子(vegf)的释放量；三次测试的结果如下：