一种阿莫西林双氯西林钠胶囊的制备方法与流程

本申请涉及医药技术领域，尤其涉及一种阿莫西林双氯西林钠胶囊的制备方法。

背景技术：

阿莫西林，是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂，双氯西林钠属于光谱青霉素类的抗生素，对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌和草绿色链球菌都具有一定的抗菌作用，两者合用具抗菌作用更强，可用于治疗呼吸道感染、消化道感染、泌尿生殖系统感染、耳鼻喉口腔感染、骨关节感染以及皮肤组织感染。而现有的阿莫西林双氯西林钠组合物存在溶出度低的问题。因此，需要研发一种阿莫西林双氯西林钠胶囊解决以上问题。

技术实现要素：

本申请实施例提供了一种阿莫西林双氯西林钠胶囊的制备方法，用以解决现有的阿莫西林双氯西林钠组合物存在溶出度低的技术问题。

有鉴于此，本申请提供了一种阿莫西林双氯西林钠胶囊的制备方法，包括以下步骤：

s1：准备原料和辅料，原料包括：阿莫西林和双氯西林钠，辅料包括：低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、海藻酸和硬脂酸镁；

s2：粉碎，将阿莫西林和双氯西林钠分别加入粉碎机进行粉碎，并过80目筛，制得阿莫西林颗粒和双氯西林钠颗粒；

s3：粘合剂的制备，将部分低取代羟丙纤维素溶于乙醇溶液中，制得低取代羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂，将部分交联羧甲基纤维素钠溶于乙醇溶液中，制得交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液粘合剂；

s4：混合，称取处方量的阿莫西林颗粒与低取代羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到阿莫西林混合物，称取处方量的双氯西林钠与交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到双氯西林钠混合物；

s5：制粒，将阿莫西林混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到阿莫西林混合物颗粒，将双氯西林钠混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到双氯西林钠混合物颗粒，将阿莫西林混合物颗粒和双氯西林钠混合物颗粒分别进行干燥，整粒；

s6：总混，将按照阿莫西林混合物颗粒、剩余的低取代羟丙纤维素、滑石粉、海藻酸、硬脂酸镁、双氯西林钠混合物颗粒、剩余的交联羧甲基纤维素钠的顺序加入混合机中，设定混合时间为30～40min，以恒速进行混合，得到中间产品；

s7：中间产品检验，取中间产品检测性状、鉴别、水分、溶出度和含量，合格后根据含量计算出填充装量；

s8：充填，根据填充装量生成生产指令控制全自动胶囊填充机制得阿莫西林双氯西林钠胶囊。

可选地，还包括以下步骤：

s9：包装，装上pvc和铝箔，调试正常后，进行铝塑板确认，有效期印刷在铝箔上，批号打印位置为铝塑板下端中间无网纹处，进行铝塑板密封性检查，合格后加料铝塑。

可选地，粉碎、粘合剂的配置、混合、总混、填充和包装的温度为20～25℃。

可选地，粉碎、粘合剂的配置、混合、总混、填充和包装的湿度为55～65％。

可选地，在步骤s3中，乙醇溶液的质量浓度为90～95％。

可选地，在步骤s5中，干燥方法采用真空干燥，干燥温度为45～60℃，干燥时间为15～30min。

可选地，在步骤s6中，设定混合时间为30～35min。

可选地，在步骤s8中，全自动胶囊填充机的填充速度为2000～2500粒/分。

可选地，阿莫西林双氯西林钠胶囊的单粒重量为0.375g。

可选地，在步骤s5中，阿莫西林混合物颗粒和双氯西林钠混合物颗粒干燥后的含水量低于3.0％。

从以上技术方案可以看出，本申请实施例具有以下优点：

本申请中提供了一种阿莫西林双氯西林钠胶囊的制备方法，包括以下步骤：s1：准备原料和辅料，原料包括：阿莫西林和双氯西林钠，辅料包括：低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、海藻酸和硬脂酸镁；s2：粉碎，将阿莫西林和双氯西林钠分别加入粉碎机进行粉碎，并过80目筛，制得阿莫西林颗粒和双氯西林钠颗粒；s3：粘合剂的制备，将部分低取代羟丙纤维素溶于乙醇溶液中，制得低取代羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂，将部分交联羧甲基纤维素钠溶于乙醇溶液中，制得交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液粘合剂；s4：混合，称取处方量的阿莫西林颗粒与低取代羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到阿莫西林混合物，称取处方量的双氯西林钠与交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到双氯西林钠混合物；s5：制粒，将阿莫西林混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到阿莫西林混合物颗粒，将双氯西林钠混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到双氯西林钠混合物颗粒，将阿莫西林混合物颗粒和双氯西林钠混合物颗粒分别进行干燥，整粒；s6：总混，将按照阿莫西林混合物颗粒、剩余的低取代羟丙纤维素、滑石粉、海藻酸、硬脂酸镁、双氯西林钠混合物颗粒、剩余的交联羧甲基纤维素钠的顺序加入混合机中，设定混合时间为30～40min，以恒速进行混合，得到中间产品；s7：中间产品检验，取中间产品检测性状、鉴别、水分、溶出度和含量，合格后根据含量计算出填充装量；s8：充填，根据填充装量生成生产指令控制全自动胶囊填充机制得阿莫西林双氯西林钠胶囊。

本申请提供的一种阿莫西林双氯西林钠胶囊的制备方法，通过调整药物的制备工序，阿莫西林制粒采用低取代羟丙纤维素乙醇溶液为粘合剂，双氯西林钠制粒采用交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液为粘合剂，制得的颗粒均为松散的颗粒，能最大程度的保证了流动性，将按照阿莫西林混合物颗粒、剩余的低取代羟丙纤维素、滑石粉、海藻酸、硬脂酸镁、双氯西林钠混合物颗粒、剩余的交联羧甲基纤维素钠的顺序加入混合机中，混合时间为30～40min，两种粘合剂和药物按照特定的顺序进行混合，能最大程度提高药物的溶出，解决了现有的阿莫西林双氯西林钠组合物存在溶出度低的技术问题。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本申请实施例中提供的一种阿莫西林双氯西林钠胶囊的制备方法的流程示意图。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。除非另有特别说明，本申请中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。

实施例1

为了便于理解，请参阅图1，本申请提供的一种阿莫西林双氯西林钠胶囊的制备方法的一个实施例，包括以下步骤：

s1：准备原料和辅料，原料包括：阿莫西林和双氯西林钠，辅料包括：低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、海藻酸和硬脂酸镁；

s2：粉碎，将阿莫西林和双氯西林钠分别加入粉碎机进行粉碎，并过80目筛，制得阿莫西林颗粒和双氯西林钠颗粒，温度为20～25℃，湿度为55～65％；

s3：粘合剂的制备，将部分低取代羟丙纤维素溶于乙醇溶液中，制得低取代羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂，将部分交联羧甲基纤维素钠溶于乙醇溶液中，制得交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液粘合剂，温度为20～25℃，湿度为55～65％，乙醇溶液的质量浓度为90～95％；

s4：混合，称取处方量的阿莫西林颗粒与低取代羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到阿莫西林混合物，称取处方量的双氯西林钠与交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到双氯西林钠混合物，温度为20～25℃，湿度为55～65％；

s5：制粒，将阿莫西林混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到阿莫西林混合物颗粒，将双氯西林钠混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到双氯西林钠混合物颗粒，将阿莫西林混合物颗粒和双氯西林钠混合物颗粒分别进行真空干燥，干燥温度为45～60℃，干燥时间为15～30min，阿莫西林混合物颗粒和双氯西林钠混合物颗粒干燥后的含水量低于3.0％，整粒；

s6：总混，将按照阿莫西林混合物颗粒、剩余的低取代羟丙纤维素、滑石粉、海藻酸、硬脂酸镁、双氯西林钠混合物颗粒、剩余的交联羧甲基纤维素钠的顺序加入混合机中，设定混合时间为40min，以恒速进行混合，得到中间产品，温度为20～25℃，湿度为55～65％；

s7：中间产品检验，取中间产品检测性状、鉴别、水分、溶出度和含量，合格后根据含量计算出填充装量；

s8：充填，根据填充装量生成生产指令控制全自动胶囊填充机制得阿莫西林双氯西林钠胶囊，全自动胶囊填充机的填充速度为2000～2500粒/分，温度为20～25℃，湿度为55～65％，阿莫西林双氯西林钠胶囊的单粒重量为0.375g；

s9：包装，装上pvc和铝箔，调试正常后，进行铝塑板确认，有效期印刷在铝箔上，批号打印位置为铝塑板下端中间无网纹处，进行铝塑板密封性检查，合格后加料铝塑，温度为20～25℃，湿度为55～65％。

实施例2

一种阿莫西林双氯西林钠胶囊的制备方法，包括以下步骤：

s1：准备原料和辅料，原料包括：阿莫西林和双氯西林钠，辅料包括：低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、海藻酸和硬脂酸镁；

s2：粉碎，将阿莫西林和双氯西林钠分别加入粉碎机进行粉碎，并过80目筛，制得阿莫西林颗粒和双氯西林钠颗粒，温度为20～25℃，湿度为55～65％；

s3：粘合剂的制备，将部分低取代羟丙纤维素溶于乙醇溶液中，制得低取代羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂，将部分交联羧甲基纤维素钠溶于乙醇溶液中，制得交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液粘合剂，温度为20～25℃，湿度为55～65％，乙醇溶液的质量浓度为90～95％；

s4：混合，称取处方量的阿莫西林颗粒与低取代羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到阿莫西林混合物，称取处方量的双氯西林钠与交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到双氯西林钠混合物，温度为20～25℃，湿度为55～65％；

s5：制粒，将阿莫西林混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到阿莫西林混合物颗粒，将双氯西林钠混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到双氯西林钠混合物颗粒，将阿莫西林混合物颗粒和双氯西林钠混合物颗粒分别进行真空干燥，干燥温度为45～60℃，干燥时间为15～30min，阿莫西林混合物颗粒和双氯西林钠混合物颗粒干燥后的含水量低于3.0％，整粒；

s6：总混，将按照阿莫西林混合物颗粒、剩余的低取代羟丙纤维素、滑石粉、海藻酸、硬脂酸镁、双氯西林钠混合物颗粒、剩余的交联羧甲基纤维素钠的顺序加入混合机中，设定混合时间为35min，以恒速进行混合，得到中间产品，温度为20～25℃，湿度为55～65％；

s7：中间产品检验，取中间产品检测性状、鉴别、水分、溶出度和含量，合格后根据含量计算出填充装量；

s8：充填，根据填充装量生成生产指令控制全自动胶囊填充机制得阿莫西林双氯西林钠胶囊，全自动胶囊填充机的填充速度为2000～2500粒/分，温度为20～25℃，湿度为55～65％，阿莫西林双氯西林钠胶囊的单粒重量为0.375g；

s9：包装，装上pvc和铝箔，调试正常后，进行铝塑板确认，有效期印刷在铝箔上，批号打印位置为铝塑板下端中间无网纹处，进行铝塑板密封性检查，合格后加料铝塑，温度为20～25℃，湿度为55～65％。

实施例3

一种阿莫西林双氯西林钠胶囊的制备方法，包括以下步骤：

s1：准备原料和辅料，原料包括：阿莫西林和双氯西林钠，辅料包括：低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、海藻酸和硬脂酸镁；

s2：粉碎，将阿莫西林和双氯西林钠分别加入粉碎机进行粉碎，并过80目筛，制得阿莫西林颗粒和双氯西林钠颗粒，温度为20～25℃，湿度为55～65％；

s3：粘合剂的制备，将部分低取代羟丙纤维素溶于乙醇溶液中，制得低取代羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂，将部分交联羧甲基纤维素钠溶于乙醇溶液中，制得交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液粘合剂，温度为20～25℃，湿度为55～65％，乙醇溶液的质量浓度为90～95％；

s4：混合，称取处方量的阿莫西林颗粒与低取代羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到阿莫西林混合物，称取处方量的双氯西林钠与交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到双氯西林钠混合物，温度为20～25℃，湿度为55～65％；

s5：制粒，将阿莫西林混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到阿莫西林混合物颗粒，将双氯西林钠混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到双氯西林钠混合物颗粒，将阿莫西林混合物颗粒和双氯西林钠混合物颗粒分别进行真空干燥，干燥温度为45～60℃，干燥时间为15～30min，阿莫西林混合物颗粒和双氯西林钠混合物颗粒干燥后的含水量低于3.0％，整粒；

s6：总混，将按照阿莫西林混合物颗粒、剩余的低取代羟丙纤维素、滑石粉、海藻酸、硬脂酸镁、双氯西林钠混合物颗粒、剩余的交联羧甲基纤维素钠的顺序加入混合机中，设定混合时间为30min，以恒速进行混合，得到中间产品，温度为20～25℃，湿度为55～65％；

s7：中间产品检验，取中间产品检测性状、鉴别、水分、溶出度和含量，合格后根据含量计算出填充装量；

s8：充填，根据填充装量生成生产指令控制全自动胶囊填充机制得阿莫西林双氯西林钠胶囊，全自动胶囊填充机的填充速度为2000～2500粒/分，温度为20～25℃，湿度为55～65％，阿莫西林双氯西林钠胶囊的单粒重量为0.375g；

s9：包装，装上pvc和铝箔，调试正常后，进行铝塑板确认，有效期印刷在铝箔上，批号打印位置为铝塑板下端中间无网纹处，进行铝塑板密封性检查，合格后加料铝塑，温度为20～25℃，湿度为55～65％。

实施例4

一种阿莫西林双氯西林钠胶囊的制备方法，包括以下步骤：

s1：准备原料和辅料，原料包括：阿莫西林和双氯西林钠，辅料包括：低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、海藻酸和硬脂酸镁；

s2：粉碎，将阿莫西林和双氯西林钠分别加入粉碎机进行粉碎，并过80目筛，制得阿莫西林颗粒和双氯西林钠颗粒，温度为20～25℃，湿度为55～65％；

s3：粘合剂的制备，将部分低取代羟丙纤维素溶于乙醇溶液中，制得低取代羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂，将部分交联羧甲基纤维素钠溶于乙醇溶液中，制得交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液粘合剂，温度为20～25℃，湿度为55～65％，乙醇溶液的质量浓度为90～95％；

s4：混合，称取处方量的阿莫西林颗粒与低取代羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到阿莫西林混合物，称取处方量的双氯西林钠与交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到双氯西林钠混合物，温度为20～25℃，湿度为55～65％；

s5：制粒，将阿莫西林混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到阿莫西林混合物颗粒，将双氯西林钠混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到双氯西林钠混合物颗粒，将阿莫西林混合物颗粒和双氯西林钠混合物颗粒分别进行真空干燥，干燥温度为45～60℃，干燥时间为15～30min，阿莫西林混合物颗粒和双氯西林钠混合物颗粒干燥后的含水量低于3.0％，整粒；

s6：总混，将阿莫西林混合物颗粒、剩余的低取代羟丙纤维素、双氯西林钠混合物颗粒、剩余的交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、海藻酸、硬脂酸镁一起加入混合机中，设定混合时间为35min，以恒速进行混合，得到中间产品，温度为20～25℃，湿度为55～65％；

s7：中间产品检验，取中间产品检测性状、鉴别、水分、溶出度和含量，合格后根据含量计算出填充装量；

s8：充填，根据填充装量生成生产指令控制全自动胶囊填充机制得阿莫西林双氯西林钠胶囊，全自动胶囊填充机的填充速度为2000～2500粒/分，温度为20～25℃，湿度为55～65％，阿莫西林双氯西林钠胶囊的单粒重量为0.375g；

s9：包装，装上pvc和铝箔，调试正常后，进行铝塑板确认，有效期印刷在铝箔上，批号打印位置为铝塑板下端中间无网纹处，进行铝塑板密封性检查，合格后加料铝塑，温度为20～25℃，湿度为55～65％。

对比例1

s1：准备原料和辅料，原料包括：阿莫西林和双氯西林钠，辅料包括：低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、海藻酸和硬脂酸镁；

s2：粉碎，将阿莫西林和双氯西林钠分别加入粉碎机进行粉碎，并过80目筛，制得阿莫西林颗粒和双氯西林钠颗粒；

s3：混合，称取处方量的阿莫西林颗粒与乙醇溶液粘合剂置于混合机中混合，得到阿莫西林混合物；

s5：制粒，将阿莫西林混合物加入湿法制粒机中进行制粒，得到阿莫西林混合物颗粒，将阿莫西林混合物颗粒进行干燥，整粒；

s6：总混，将阿莫西林混合物颗粒、低取代羟丙纤维素、滑石粉、海藻酸、硬脂酸镁、双氯西林钠颗粒、交联羧甲基纤维素钠加入混合机中，设定混合时间为35min，以恒速进行混合，得到中间产品；

s7：中间产品检验，取中间产品检测性状、鉴别、水分、溶出度和含量，合格后根据含量计算出填充装量；

s8：充填，根据填充装量生成生产指令控制全自动胶囊填充机制得阿莫西林双氯西林钠胶囊。

对比例2

称取处方量的阿莫西林，加入磷酸氢二钠、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀，加入水，制粒，干燥；另称取处方量的双氯西林钠，加入peg6000，熔融包合制备成双氯西林钠的包合物，向双氯西林钠的包合物中加入蔗糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、三氯蔗糖混合均匀，加入水，制粒，干燥。将阿莫西林和双氯西林钠的颗粒混合均匀，加入硬脂酸镁，压片，即得。

对比例3

精密称取阿莫西林(以有效成分计)500g、双氯西林钠(以有效成分计)250g，与适量药用辅料淀粉或糖粉经过筛，混合，加入用水或有机溶剂溶解的粘合剂溶液制成软材，烘箱加热干燥，整粒后按每袋有效成分750mg精密计量分装，即得1000袋阿莫西林/双氯西林钠颗粒。

溶出度检验方法：取实施例1～4和对比例1～3制备的阿莫西林双氯西林钠样品，按照溶出度测定法(附录ⅹc第一法)，以水900ml为溶剂，溶剂温度为(37±0.5)℃，转速：100r/min，依法操作45min，取溶液适量，经0.45μm滤膜滤过，精密量取续滤液适量，用溶剂稀释成每1ml中约含130μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(附录iva)，在272nm的波长处测定吸光度；另取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于平均装量)，按标示量加溶出介质溶解并稀释成每1ml中约含130μg的溶液，滤过，取续滤液作为对照溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。限度为87％，应符合规定。

表1.阿莫西林双氯西林钠样品(％)

总结：由表1溶出度数据说明可看出，本发明实施例1-4制备得到的阿莫西林双氯西林钠胶囊的溶出度均高于90％，更有高达98.5％的溶出度，明显具有较高的溶出度，而本发明对比例1-3制备得到的阿莫西林双氯西林钠组合物溶出度分别为89.9％、88.4％和88.5％。

由此可见，通过采用阿莫西林制粒采用低取代羟丙纤维素乙醇溶液为粘合剂，双氯西林钠制粒采用交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液为粘合剂，将按照阿莫西林混合物颗粒、剩余的低取代羟丙纤维素、滑石粉、海藻酸、硬脂酸镁、双氯西林钠混合物颗粒、剩余的交联羧甲基纤维素钠的顺序加入混合机中，混合时间为30～40min，得到的药物溶出度最高；未采用两种粘合剂和药物按照特定的顺序进行混合，得到的药物溶出度较低。

本申请提供的一种阿莫西林双氯西林钠胶囊的制备方法，通过调整药物的制备工序，阿莫西林制粒采用低取代羟丙纤维素乙醇溶液为粘合剂，双氯西林钠制粒采用交联羧甲基纤维素钠乙醇溶液为粘合剂，制得的颗粒均为松散的颗粒，能最大程度的保证了流动性，将按照阿莫西林混合物颗粒、剩余的低取代羟丙纤维素、滑石粉、海藻酸、硬脂酸镁、双氯西林钠混合物颗粒、剩余的交联羧甲基纤维素钠的顺序加入混合机中，混合时间为30～40min，两种粘合剂和药物按照特定的顺序进行混合，能最大程度提高药物的溶出，解决了现有的阿莫西林双氯西林钠组合物存在溶出度低的技术问题。

以上所述，以上实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围。