本发明属于生物技术领域，具体涉及一种用于混合细胞型肝癌的预后评分模型(该预后评分模型命名为psm-chcc，psm为prognosticscoremodel首字母缩写，预后评分模型；chcc为combinedhcc，混合细胞型肝癌)及其构建方法。
背景技术：
混合细胞型肝癌(chcc-cca)起源于肝细胞和胆管细胞的分化，是一种罕见的疾病，约占原发性肝癌的2-5％。allen和lisa在70年前首次描述了chcc-cca的特点，由于chcc-cca具有独特的生物学、病理学和临床行为，近年来，它也引起越来越多的关注。
研究表明，chcc-cca的临床病理特征介于肝细胞癌(hcc)和胆管癌(cc)之间。虽然如此，由于chcc-cca具有混合病理特征以及不同亚型，导致其在临床行为和预后方面具有异质性。对于chcc-cca的预后影响因素，目前仍然不明确，在不同研究中差异很大。而这种差异可能是由不同研究中患者具有不同的病因背景，不同的组织病理学特征和患者样本有限所致。
由于chcc-cca的罕见性以及其与hcc具有相似性，chcc-cca的预后评估系统主要是从hcc沿用的。目前被广泛接受用于chcc-cca预后评估的分期系统包括美国癌症联合会第八版tnm分期(ajcctnm-8)；巴塞罗那肝癌临床分期系统(bclc)，奥田邦雄分期系统(okuda)，意大利肝癌肿瘤分期和综合预后分期系统(ita.li.ca)，以及意大利肝癌协作组评分(clip)。然而，这些分期系统大多数建立于肝细胞肝癌人群，因此在用于混合细胞型肝癌患者临床决策和预后预测方面存在局限性。由于chcc-cca的罕见性，目前几乎没有专门针对chcc-cca的预后预测模型被开发出来。
技术实现要素：
针对现有技术中的不足，本发明的目的之一是提供一种混合细胞型肝癌的预后评分模型的构建方法，从而填补临床空白，希望能够准确地预测个体情况并指导临床决策。
本发明的目的之二是提供一种混合细胞型肝癌的预后评分模型psm-chcc。
为达到上述目的之一，本发明的解决方案是：
一种混合细胞型肝癌的预后评分模型的构建方法，其包括如下步骤：
(1)、根据临床病例，收集混合细胞型肝癌患者的临床病理指标；
(2)、采用单因素分析并筛选与混合细胞型肝癌患者预后相关的指标；
(3)、在筛选的指标中采用多因素分析，得到独立预后因素；
(4)、根据多因素分析的风险比，对各指标赋值并建立打分表。
进一步地，步骤(1)中，临床病理指标包括白蛋白、γ-谷氨酰转肽酶、癌胚抗原、糖类抗原19-9、肿瘤大小、肿瘤数量、微血管以及淋巴结。
进一步地，步骤(2)中，单因素分析基于log-rank方法的非参数检验，分析单因素对生存时间的影响，筛选与患者预后相关的p<0.1的指标。
进一步地，步骤(3)中，独立预后因素包括35g/l的白蛋白、50u/l的γ-谷氨酰转肽酶、5ug/l的癌胚抗原、37ku/l的糖类抗原19-9、5cm的肿瘤、单发或多发的肿瘤、有无微血管侵犯以及有无淋巴结侵犯。
进一步地，步骤(3)中，多因素分析采用cox比例风险回归模型对2个或2个以上因素对生存时间的影响，得到p<0.05的独立预后因素。
进一步地，步骤(4)中，指标赋值的过程为：风险最低的指标赋值1分，风险2倍的指标则赋值2分，并建立打分表。
为达到上述目的之二，本发明的解决方案是：
一种混合细胞型肝癌的预后评分模型由上述的构建方法得到。
由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
本发明建立的预后评分模型psm-chcc的auc与c-index(c-index指标被广泛用于比较不同预后模型的预测效能)均达到0.72，优于目前临床上使用的其他预后模型(包括tnm分期(ajcctnm-8)(c-index：0.62)、巴塞罗那肝癌临床分期系统(bclc)(c-index：0.59)、奥田邦雄分期系统(okuda)(c-index：0.57)、意大利肝癌肿瘤分期、综合预后分期系统(ita.li.ca)(c-index：0.61)，以及意大利肝癌协作组评分(clip)(c-index：0.58))。因此，在混合细胞型肝癌患者人群中，本发明的psm-chcc对患者预后的预测能力更好，相对来说能更好地指导临床决策，改善患者的预后。
具体实施方式
本发明提供了一种混合细胞型肝癌的预后评分模型及其构建方法。
由于目前临床上暂无专门应用于混合细胞型肝癌患者的预后模型，故本发明分析了本医院的296名病理确诊的混合细胞型肝癌患者临床信息，发掘有效的预后因素(包括白蛋白、γ-谷氨酰转肽酶、癌胚抗原、糖类抗原19-9、肿瘤大小、肿瘤数量、微血管侵犯以及淋巴结侵犯)，并建立针对chcc-cca患者的预后评分模型。本预后模型建立过程中的统计分析采用stataversion15.1(statacorp,collegestation,tx)，所有涉及的统计均为目前该研究领域普遍运用并接受的生存分析方法，包括单因素分析、多因素分析、km函数、log-rank检验。具体地：
<混合细胞型肝癌的预后评分模型的构建方法>
本发明的混合细胞型肝癌的预后评分模型的构建方法包括如下步骤：
(1)、根据临床病例，收集混合细胞型肝癌患者的临床病理指标，即将混合细胞型肝癌患者潜在预后因素(包括性别、年龄、实验室检查结果及肿瘤特征等)根据临床常用界值分为二分类变量。其中，临床病理指标具体包括白蛋白、γ-谷氨酰转肽酶、癌胚抗原、糖类抗原19-9、肿瘤大小、肿瘤数量、微血管侵犯以及淋巴结侵犯，并对患者进行随访并记录其生存时间及复发时间。
(2)、采用单因素分析(基于log-rank方法的非参数检验，分析单因素对生存时间的影响)，并筛选与混合细胞型肝癌患者预后相关的指标，即p<0.1。
(3)、在筛选的指标中采用多因素分析(即cox比例风险回归模型，应用广泛的生存回归模型，针对2个或2个以上因素对生存时间的影响)，得到独立预后因素。
其中，在步骤(3)中，独立预后因素包括35g/l的白蛋白、50u/l的γ-谷氨酰转肽酶、5ug/l的癌胚抗原、37ku/l的糖类抗原19-9、5cm的肿瘤、单发或多发的肿瘤、有无微血管侵犯以及有无淋巴结侵犯。
在步骤(3)中，该分析方法能够考虑不同指标间的混杂偏倚，其结果中对应p值<0.05的指标即为混合细胞型肝癌患者的独立预后因素，并得到各指标的风险比(hr)。如表1所示，预后评分模型包括相应指标以及指标对应的风险比、p值以及分值。
表1各指标的风险比、p值以及分值
(4)、根据多因素分析的风险比(hr)的大小，对各指标赋值(如风险最低的指标赋值1分，风险2倍的指标则赋值2分)，建立打分表。并根据分值分为预后显著不同的3期，如表2所示。
表2不同分期的生存时间
<混合细胞型肝癌的预后评分模型>
本发明的混合细胞型肝癌的预后评分模型由上述的构建方法得到。
以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例：
本实施例的混合细胞型肝癌的预后评分模型的构建方法包括如下步骤：
(1)、在临床上，通过病例确定混合细胞型肝癌患者后，收集其实验室检查结果包括白蛋白、γ-谷氨酰转肽酶、癌胚抗原、糖类抗原19-9、以及肿瘤大小、数量，有无微血管侵犯及淋巴结侵犯。
(2)、采用单因素分析并筛选与混合细胞型肝癌患者预后相关的指标，即p<0.1。
(3)、在筛选的指标中采用多因素分析，得到独立预后因素，即p<0.05。
(4)、根据打分表确定分值，归入相应分期，如a期则预后最好，预测生存时间为59个月；b期预后中等，预测生存时间为17个月；c期预后最差，预测生存时间为6个月。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。