植入式探针及植入式传感器的制作方法

1.本技术涉及物质检测领域，尤其涉及一种植入式探针及植入式传感器。


背景技术：

2.目前市面上有很多可以对物质进行定性、定量检测的传感器，可利用上述传感器分析固体、液体或气体中是否存在分析物或分析物的浓度。在生物检测领域，分析活体内体液中是否存在某种分析物的传统方式通常为将体液抽出体外进行分析的方式。
3.随着科技的进步，相关技术中披露了一种植入式或半植入式传感器，植入式或半植入式传感器可以植入活体表皮以下，以检测活体体液中是否存在某种分析物或某种分析物的浓度，从而便于实时监测活体的健康状况。
4.但是，相关技术中的植入式或半植入式传感器一般采用酶电极进行传感，受酶生物活性的影响，探针在活体内的使用寿命短(一般为7-14天)，探针的更换频率较快，用户的使用成本较高。


技术实现要素：

5.为了克服现有技术下的上述缺陷，本技术的目的在于提供一种植入式探针及植入式传感器，本技术的植入式传感器在活体内的使用寿命较长，从而降低了传感器的更换频率和用户的使用成本。
6.本技术一实施例提供一种植入式探针，包括：
7.光导单元，所述光导单元用于传导激发光或指示分子信号光；
8.聚合物单元层，所述聚合物单元层为亲水材料层或两性材料层，所述聚合物单元层设置在所述光导单元的外侧；
9.指示分子，所述指示分子用于与分析物相结合，在所述激发光的作用下产生所述指示分子信号光，所述指示分子设置在所述聚合物单元层内；
10.多孔层，所述多孔层内部呈多孔结构，用于提供所述分析物进入所述聚合物单元层的通道，所述多孔层用于提供生物相容性，所述多孔层还用于提供机械强度保护其内部的所述聚合物单元层，所述多孔层设置在所述聚合物单元层的外侧。
11.如上所述的植入式探针，可选的，所述光导单元的材料包括石英或聚合物材料。
12.如上所述的植入式探针，可选的，在垂直于所述光导单元轴向的方向上，所述光导单元的截面呈圆形、矩形或三角形；所述光导单元的截面的直径或所述光导单元的截面的最大对角线长度为20-150
μ
m。
13.如上所述的植入式探针，可选的，所述聚合物单元层为水凝胶层，所述水凝胶层包括多糖类水凝胶层、丙烯酸类水凝胶层或氨基甲酸乙酯类水凝胶层中的任意一种。
14.如上所述的植入式探针，可选的，所述指示分子包括冠醚衍生物、刀豆蛋白、硼酸类衍生物或邻苯二甲醛衍生物中的任意一种。
15.如上所述的植入式探针，可选的，所述多孔层的颜色呈黑色，用于降低环境光感染
及屏蔽内部检测光外泄，所述多孔层的材料包括改性壳聚糖或改性聚氨酯，所述改性壳聚糖包括炭黑改性壳聚糖或碳纳米管改性壳聚糖。
16.如上所述的植入式探针，可选的，所述多孔层的厚度为30-150
μ
m。
17.如上所述的植入式探针，可选的，还包括抗氧化层、改性涂层和反射层中的任意一层或多层；
18.所述抗氧化层设置在所述聚合物单元层和所述多孔层之间；
19.所述改性涂层设置在所述多孔层的外侧；
20.所述反射层位于所述光导单元末端端面位置。
21.如上所述的植入式探针，可选的，所述抗氧化层为贵金属层，所述贵金属层的材料包括铂或钯。
22.如上所述的植入式探针，可选的，所述抗氧化层为聚合物包裹的贵金属颗粒层。
23.如上所述的植入式探针，可选的，所述抗氧化层的厚度为10
μ
m。
24.如上所述的植入式探针，可选的，所述改性涂层为改性肝素涂层。
25.如上所述的植入式探针，可选的，所述反射层为金属膜，所述金属膜的材料包括银、铝或铂。
26.如上所述的植入式探针，可选的，沿所述光导单元的轴向，所述反射层的厚度为5-15
μ
m。
27.如上所述的植入式探针，可选的，任意相邻两层之间通过化学方式或物理方式相连接。
28.本技术另一实施例提供一种植入式传感器，包括光源、探测器及如上任一所述的植入式探针，所述光源用于向所述植入式探针发出激发光，所述探测器用于接收所述植入式探针的信号光。
29.如上所述的植入式传感器，可选的，所述光源包括阵列式光源或发光二极管光源，所述光源发出的光的波长为200-1000nm。
30.如上所述的植入式传感器，可选的，所述探测器包括光电二极管或光谱仪。
31.本技术提供一种植入式探针及植入式传感器，植入式探针包括光导单元、聚合物单元层、指示分子和多孔层，光导单元用于传导激发光或指示分子信号光；聚合物单元层为亲水材料层或两性材料层，聚合物单元层设置在光导单元的外侧；指示分子用于与分析物相结合，在激发光的作用下产生指示分子信号光，指示分子设置在聚合物单元层内；多孔层内部呈多孔结构，用于提供分析物进入聚合物单元层的通道，多孔层还用于提供生物相容性和机械强度，多孔层设置在聚合物单元层的外侧。本技术通过设置光导单元以将激发光传递至聚合物单元层内的指示分子；聚合物单元层具有亲水性，可以使活体体液内的分析物进入，从而与指示分子发生特异结合；本技术的指示分子相对于相关技术中的酶电极其具有稳定的化学性质，且无生物活性，因此可以在活体内存在更长的时间，从而延长了植入式传感器的使用寿命，降低了传感器的更换频率和用户的使用成本。
附图说明
32.为了更清楚地说明本技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申
请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
33.图1中示出的是本技术一实施例提供的植入式探针的剖面示意图；
34.图2中示出的是本技术一实施例提供的植入式传感器的结构简图。
35.附图标记：
36.100-植入式探针；110-光导单元；120-聚合物单元层；130-指示分子；140-改性涂层；150-抗氧化层；160-多孔层；170-反射层；
37.200-光源；
38.300-探测器。
具体实施方式
39.为使本技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本技术实施例中的附图，对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本技术一部分实施例，而不是全部的实施例。
40.基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。在不冲突的情况下，下述的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
41.在本技术的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本技术和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本技术的限制。
42.在本技术中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本技术中的具体含义。
43.需要说明的是，在本技术的描述中，术语“第一”、“第二”仅用于方便描述不同的部件，而不能理解为指示或暗示顺序关系、相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。
44.相关技术中披露了一种植入式或半植入式传感器，植入式或半植入式传感器可以植入活体表皮以下，以检测活体体液中是否存在某种分析物或某种分析物的浓度，从而便于实时监测活体的健康状况。但是，相关技术中的植入式或半植入式传感器一般采用酶电极进行传感，受酶生物活性的影响，探针在活体内的使用寿命短(一般为7-14天)，探针的更换频率较快，用户的使用成本较高。
45.主客体化学是指研究两个或更多分子通过非共价键形成的有一定结构特征的络合物的化学。目前，一种以主客体化学特异性识别引起光学性能变化(如：光学吸收、荧光效应、磷光效应、拉曼效应等)为原理的植入式传感器可解决酶电极寿命问题。将探头伸入分析物所在的介质后，指示分子与分析物将发生特异性结合，产生物理或化学变化，并在入射
光的作用下产生指示分子信号光，使用探测器探测该变化后的信号光，从而能够确定分析物是否存在或分析物的浓度。有鉴于此，本技术旨在提供一种能够在活体内使用寿命较长的植入式传感器。
46.下面将结合附图详细的对本技术的内容进行描述，以使本领域技术人员能够更加详细的了解本技术的内容。
47.实施例一
48.图1中示出的是本技术一实施例提供的植入式探针的剖面示意图；请参照图1。本实施例提供一种植入式探针100，包括：
49.光导单元110，光导单元110用于传导激发光或指示分子信号光，即，光导单元110是用于使光线在其内部传播的，实现光信号的传递。光导单元110的材料可选为石英或聚合物材料。
50.聚合物单元层120，聚合物单元层120为亲水材料层或两性材料层(即同时兼具亲水性和疏水性的膜层)，采用亲水性的聚合物单元层120可以使活体内的水溶性分析物能够顺利的进入聚合物单元层120内部。实际应用中，还可以采用引入另一单体调节聚合物单元层120的亲水性，以改善水溶性分析物在聚合物单元层中均匀分散的能力，控制分析物进入聚合物单元层120的量，避免分析物浓度过高，指示分子“饱和现象”的发生。具体的，可以采用引入甲基丙烯酸2-羟乙酯(hema)、n-乙烯基吡咯烷酮(nvp)等单体来调节聚合物单元层120的亲水性。
51.聚合物单元层120设置在光导单元110的外侧，使得光导单元110内的激发光可以从任意位置进入聚合物单元层120内，或者，可以使指示分子信号光从聚合物单元层120的任意位置进入光导单元110内。可选的，聚合物单元层120与光导单元110之间可以通过化学方式或物理方式相连接。例如，可以采用共价键结合的方式使聚合物单元层120内的分子与光导单元110内的分子相连接，或者，可以采用粘接连接的方式使聚合物单元层120包覆在光导单元110的外侧。通过化学方式或物理方式相连接，保证了在使用过程中不会发生脱落，特别是在高速植入和拔出活体的过程中，承受的摩擦力较大，通过上述连接方式能保证聚合物单元层120和光导单元110的形状相对稳定，不会发生脱附、掉落等现象。
52.指示分子130，指示分子130用于与分析物相结合并产生指示分子信号光，当分析物与其特异性的指示分子130结合后，会导致指示分子130在物理性质或化学性质上发生变化，从而使其在激发光的作用下产生指示分子信号光，通过指示分子与分析物结合前后信号光的变化可以确定分析物是否存在或分析物的浓度。指示分子130需与分析物结合产生可逆的光学信号变化，指示分子130设置在聚合物单元层120内，可根据分析物的种类或浓度来选择指示分子130的种类。相对于相关技术中酶电极较差的生物稳定性，本实施例中的指示分子130为具有稳定化学性质的非生物活性物质，因此指示分子130能够在活体内存在较长的时间，使得植入式传感器的使用寿命较长。本实施例中指示分子130包括冠醚衍生物、刀豆蛋白、硼酸类衍生物或邻苯二甲醛衍生物中的任意一种，当然指示分子130还可以选用其他适宜的物质，本技术在此不再赘述。具体的，当测量体液中的钾离子时可采用冠醚衍生物；当测量体液中的葡萄糖时可采用刀豆蛋白或硼酸类衍生物；当测量体液内的胆固醇时可采用邻苯二甲醛衍生物。本实施例中采用特异性的指示分子130，稳定性比酶电极高的多，如：采用酶电极的植入式传感器的使用寿命一般为7-14天，而采用本实施例的指示分
子130的植入式传感器的寿命一般为90-180天，可以实现对体液内分析物的连续、高精度测量。
53.本实施例中指示分子130可以采用化学方式或物理方式设置在聚合物单元层120之内，例如可以采用共价键结合的方式使聚合物单元层120内的分子与指示分子130相连接，或者，可以通过包裹、包覆、填埋等方式将指示分子130放入聚合物单元层120内。
54.多孔层160，多孔层160内部呈多孔结构，用于提供分析物进入聚合物单元层120的通道。多孔层160用于提高生物相容性，多孔层160还用于提供机械强度保护其内部的聚合物单元层120；多孔层160设置在聚合物单元层120的外侧。可选的，多孔层160与聚合物单元层120之间可以通过化学方式或物理方式相连接。例如可以采用共价键结合的方式使多孔层160内的分子与聚合物单元层120内的分子相连接，或者，可以采用粘接连接的方式使多孔层160包覆在聚合物单元层120的外侧。通过化学方式或物理方式相连接，保证了在使用过程中不会发生脱落，特别是在高速植入和拔出活体的过程中，承受的摩擦力较大，通过上述连接方式能保证多孔层160与聚合物单元层120的形状相对稳定，不会发生脱附、掉落等现象。
55.具体的，本实施例的聚合物单元层120具有亲水性，可以使活体体液内的分析物进入，从而与指示分子130发生特异结合。将本实施例的植入式探针100设置到活体内后，活体体液内的分析物可以融入到亲水性的聚合物单元层120内，使分析物与指示分子130产生主客体化学特异结合，导致指示分子130在物理或化学上产生变化。激发光经光导单元110传播至指示分子，在激发光的作用下，指示分子产生信号光，通过分析物与指示分子结合前后信号光的变化确定分析物的存在或浓度。
56.本实施例的指示分子130相对于相关技术中的酶电极具有稳定的化学性质，且无生物活性，因此可以在活体内存在更长的时间，从而延长了植入式传感器的使用寿命，降低了探针的更换频率和用户的使用成本。
57.在一个优选的实施方式中，本实施例的光导单元110的材料包括石英、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯或聚二甲基硅氧烷中的任意一种。根据使用场景差异，光导单元110截面直径范围可选为2-50mm。
58.在一个优选的实施方式中，在垂直于光导单元110轴向的方向上，本实施例的光导单元110的截面可以呈圆形、矩形或三角形等规则图形，当然，本领域技术人员清楚的是，光导单元110的截面还可以呈不规则图形，只要能满足光线传递的要求即可。
59.在一个优选的实施方式中，在垂直于光导单元110轴向的方向上，本实施例的光导单元110的截面的直径或光导单元110的截面的最大对角线长度为20-150
μ
m。更为优选的，光导单元110的截面的直径或光导单元110的截面的最大对角线长度为30-100
μ
m。
60.在一个优选的实施方式中，聚合物单元层120包括水凝胶层，水凝胶层可以是聚合物网状结构的水凝胶层，但本实施例不限于此。本实施例中水凝胶层的材料包括多糖类水凝胶材料、丙烯酸类水凝胶材料或氨基甲酸乙酯类水凝胶材料中的任意一种。
61.具体的，上述多糖类水凝胶材料包括甲基纤维素或葡聚糖；上述丙烯酸类水凝胶材料包括丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、羟甲基丙烯酰胺或羟基丙烯酸羟乙酯；上述氨基甲酸乙酯类水凝胶材料包括聚乙二醇或二异氰酸酯。
62.在一个优选的实施方式中，本实施例的多孔层160可以呈黑色，用于降低环境光感
染及屏蔽内部检测光外泄，多孔层160的材料包括添加了黑色材料的改性壳聚糖，改性壳聚糖包括炭黑改性壳聚糖或碳纳米管改性壳聚糖。
63.在一个优选的实施方式中，本实施例的多孔层160的厚度为30-150
μ
m。
64.进一步地，本实施例的植入式探针还包括抗氧化层150，抗氧化层150用于催化降解免疫反应产生的氧化物，以降低氧化物对指示分子130的氧化作用，避免指示分子130变质失效。抗氧化层150设置在聚合物单元层120和多孔层160之间。可选的，抗氧化层150与聚合物单元层120及多孔层160之间可以通过化学方式或物理方式相连接。例如可以采用共价键结合的方式使抗氧化层150内的分子与聚合物单元层120内的分子或多孔层160内的分子相连接，或者，可以采用粘接连接的方式使抗氧化层150包覆在聚合物单元层120的外侧。通过化学方式或物理方式相连接，保证了在使用过程中不会脱落，特别是在高速植入和拔出活体的过程中，承受的摩擦力较大，通过上述连接方式能保证抗氧化层150与聚合物单元层120及多孔层160的形状相对稳定，不会发生脱附、掉落等现象。
65.在一个优选的实施方式中，本实施例的抗氧化层150可以为贵金属层，具体的，所述贵金属材料可以为铂或钯。
66.在一个优选的实施方式中，本实施例的抗氧化层150还可以为聚合物包裹的贵金属颗粒层。
67.优选的，本实施例的抗氧化层150的厚度可以为10
μ
m。
68.在其他可选的实施方式中，抗氧化层150与多孔层160可以整合成一层，例如可以在多孔层160内添加抗氧化分子，以同时实现抗氧化层150和多孔层160的作用。抗氧化分子可以采用化学方式或物理方式设置在多孔层160之内，例如可以采用共价键结合的方式使多孔层160内的分子与抗氧化分子相连接，或者，可以通过包裹、包覆、填埋等方式将抗氧化分子放入多孔层160内。
69.进一步地，本实施例的植入式探针100还包括改性涂层140，改性涂层140用于提高抗免疫干扰能力，如可以阻抗植入后产生的免疫反应、凝血反应等，从而提高植入式传感器的检测精准度。本实施例的改性涂层140设置在多孔层160的外侧，即植入式探针100的最外侧，以对植入式探针100提供抗免疫功能。可选的，多孔层160与改性涂层140之间可以通过化学方式或物理方式相连接。例如可以采用共价键结合的方式使多孔层160内的分子与改性涂层140内的分子相连接，或者，可以采用粘接连接的方式使改性涂层140包覆在多孔层160的外侧。通过化学方式或物理方式相连接，保证了在使用过程中不会脱落，特别是在高速植入和拔出活体的过程中，承受的摩擦力较大，通过上述连接方式能保证多孔层160和改性涂层140的形状相对稳定，不会发生脱附、掉落等现象。
70.在一个优选的实施方式中，本实施例的改性涂层140包括改性肝素涂层，并以共价键连接多孔层160，改性肝素涂层可减少血小板和血细胞的沉积。
71.进一步地，本实施例还可以包括反射层170，反射层170用于反射激发光或指示分子信号光，以增加光源利用率，同时提高指示分子信号光的收集效率。反射层170位于光导单元110末端端面位置。
72.在一个优选的实施方式中，本实施例的反射层170为设置在光导单元110末端端面的金属膜，金属膜的材料包括银、铝或铂。
73.在一个优选的实施方式中，沿光导单元110的轴向，反射层170的厚度为5-15
μm
。
74.在一个优选的实施方式中，本实施例的植入式探针100的直径最小为400
μ
m，整个植入式探针结构小巧紧凑，基本为植入“无感”。
75.实施例二
76.图2中示出的是本技术一实施例提供的植入式传感器的结构简图；请参照图2。本实施例提供一种植入式传感器，包括光源200、探测器300及如上实施例一的植入式探针100，光源200用于向植入式探针100发出激发光，探测器300用于接收植入式探针100的信号光。
77.具体的，本实施例的植入式传感器可以通过光源200向植入式探针100发出激发光，激发光经由光导单元110传递到植入式探针100内，由于植入式探针100位于活体内，活体体液内的分析物可以融入到亲水性的聚合物单元层120内，分析物和指示分子130结合后，会导致指示分子130在物理性质或化学性质上发生变化。经过上述变化后的指示分子，在激发光的作用下产生指示分子信号光，经由光导单元110传递到探测器300内，探测器300可以将光信号转变为电信号传递到外部的处理器上，处理器内可预存有活体内分析物的基准数据，经处理器分析、计算、比对后可以得到活体内分析物的实时数据。
78.在一个优选的实施方式中，本实施例的光源200包括阵列式光源200或发光二极管光源200，为使整个植入式传感器小型化，方便携带，光源200优选采用发光二极管光源，发光二极管光源可以设置有滤光片，以将不需要的光线过滤掉，可选波段为紫外波段、可见光波段、近红外波段、中红外波段。通常光源200被调谐成具有照射峰值波长的光源，光源200发出的光的波长为200-1000nm，例如可选为254nm、365nm、800nm等。
79.在一个优选的实施方式中，本实施例的探测器300包括光电二极管或光谱仪，为使整个植入式传感器小型化，方便携带，探测器300优选采用光电二极管。
80.本实施例的植入式传感器由于采用了上述实施例一的植入式探针100，因此可以在人体内存在较长的时间，从而延长了植入式传感器的使用寿命，降低了探针的更换频率和患者的使用成本。
81.最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本技术的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本技术进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本技术各实施例技术方案的范围。