一种吗啉硝唑口服固体制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种硝基咪唑类抗生素吗啉硝唑的口服固体制剂及其制备方法。


背景技术：

2.硝基咪唑类抗菌药物，市场销售的传统药物主要有甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等均具有良好的抗菌活性。吗啉硝唑是第三代硝基咪唑类衍生物，是江苏豪森公司开发的1.1类新药。该药活性好，毒性小，抗滴虫、抗阿米巴原虫、抗厌氧菌，尤其适用于敏感细菌引起的成人(≥18岁)下列感染：
3.1、妇科盆腔炎(包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎等)：由消化链球菌、脆弱拟杆菌、韦荣球菌、吉氏拟杆菌等引起。
4.2、联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎：由拟杆菌属(脆弱拟杆菌、卵形/多型拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、拟杆菌属)，梭菌属(产气荚膜梭菌、双酶梭菌、丁酸梭菌及其他梭菌)，梭杆菌属(具核梭杆菌、可变梭杆菌)，厌氧球菌(消化链球菌、韦荣球菌)等引起。
5.目前临床上使用的吗啉硝唑为大输液，单次滴注时间不少于45分钟，每日2次，tmax为0.728小时。相比于无菌注射剂，口服固体制剂均有安全性高，服用、携带、运输等方便，机械化生产，产量大，成本低等优点，但目前现有技术中没有公开任何的吗啉硝唑口服固体制剂及其制备方法。


技术实现要素：

6.本发明提供了一种吗啉硝唑口服固体制剂及其制备方法，以改善患者服用顺应性、安全性，同时降低生产成本和运输成本。
7.本发明采用如下技术方案：
8.本发明提供了一种吗啉硝唑口服固体制剂，其组成包括吗啉硝唑或其盐或它们的水合物、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
9.优选地，所述片剂的每片包含100～500mg吗啉硝唑；优选200～300mg吗啉硝唑；更优选250mg吗啉硝唑。
10.优选地，其组成包括60～80重量％的吗啉硝唑或其盐或它们的水合物、20％～30重量％填充剂、0.3重量％～1重量％粘合剂、1重量％～5重量％崩解剂和0.6重量％～1.0重量％润滑剂。
11.所述口服固体制剂为片剂，其包括：60～80重量％的吗啉硝唑，20％～30重量％预胶化淀粉/淀粉(2:1)，1重量％～5重量％的羧甲淀粉，0.3重量％～1重量％羟丙甲纤维素，0.6重量％～1.0重量％硬脂酸镁。
12.在本发明的一些实施方案中，所述填充剂选自淀粉、糊精、麦芽糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉和微晶纤维素中的一种或多种；优选地，为预胶化淀粉
和淀粉，优选地，预胶化淀粉和淀粉的比为2:1。
13.在本发明的一些实施方案中，崩解剂选自微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙纤维素、波拉克林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲纤维素钙中的一种或多种；优选地，为羧甲淀粉钠。
14.在本发明的一些实施方案中，所述粘合剂选自明胶、淀粉、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲纤维素钠中的一种或多种；优选地，为羟丙甲纤维素。
15.在本发明的一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石粉、多库酯钠、山嵛酸甘油酯或者脂肪硬脂酸酯；优选地，为硬脂酸镁。
16.根据本发明的另一方面，还提供了一种上述吗啉硝唑片的制备方法，包括：按处方量称取原辅料，分别过80目筛，混合均匀，加入纯化水适量，制软材。用20目不锈钢筛制粒，在恒温的条件下，控制温度为60℃进行干燥，试颗粒水分约为2.0～3.0％，用20目不锈钢筛整粒，计算中间体含量，合格后压片，铝塑包装和外包装，即得。
17.本发明所制得的片剂质量良好，片剂表面光滑，脆碎度良好，崩解溶出良好，30min溶出量可达85％以上。
附图说明
18.图1表示的是本发明的一种吗啉硝唑片及制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
19.下面通过实施例来进一步描述本发明。对于本领域技术人员而言，根据本发明的教导，采用现有技术对下列实施例进行等同替换式改进仍属于本发明的保护范围。
20.实施例1-5：
21.以如下单位剂量配比的原料制成1000片吗啉硝唑片：
[0022][0023]
制备工艺：
[0024]
1、将吗啉硝唑原料药与辅料分别过80目筛粉碎，备用；
[0025]
2、将吗啉硝唑与预胶化淀粉、淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素充分混合均匀，加入适量纯化水制软材，过20目钢丝筛制粒，60℃条件下干燥后用20目整粒。
[0026]
3、加入硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。
[0027][0028]
填充剂预胶化淀粉与淀粉比例为2:1，单位剂量处方中分别为60mg/片与30mg/片，所得片剂外观、脆碎度、溶出度等均为最优。故优选填充剂预胶化淀粉/淀粉(2:1)占处方重量的20％～30％。
[0029]
实施例6-9：
[0030]
以如下单位剂量配比的原料制成1000片吗啉硝唑片：
[0031][0032]
制备工艺：
[0033]
1、将吗啉硝唑原料药与辅料分别过80目筛粉碎，备用；
[0034]
2、将吗啉硝唑与预胶化淀粉、淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素充分混合均匀，加入适量纯化水制软材，过20目钢丝筛制粒，60℃条件下干燥后用20目整粒。
[0035]
3、加入硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。
[0036][0037]
崩解剂羧甲淀粉钠的单位剂量处方用量在5～15mg/片时，所得片剂外观、脆碎度、溶出度等均良好。崩解剂过低或过高时，片剂崩解溶出过慢或过快，最优选崩解剂羧甲淀粉钠占处方重量的1％～5％。
[0038]
实施例10-12：
[0039]
以如下单位剂量配比的原料制成1000片吗啉硝唑片：
[0040][0041]
制备工艺：
[0042]
1、将吗啉硝唑原料药与辅料分别过80目筛粉碎，备用；
[0043]
2、将吗啉硝唑与预胶化淀粉、淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素充分混合均匀，加入适量纯化水制软材，过20目钢丝筛制粒，60℃条件下干燥后用20目整粒。
[0044]
3、加入硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。
[0045][0046][0047]
粘合剂羟丙甲纤维素的单位剂量处方用量为0.5mg时，片剂脆碎度较大；在1mg～4mg范围内，所得片剂外观、脆碎度、溶出度等均良好。故优选粘合剂羟丙甲纤维素占处方重量的0.3％～1％
[0048]
实施例11-13：
[0049]
以如下单位剂量配比的原料制成1000片吗啉硝唑片：
[0050][0051]
制备工艺：
[0052]
1、将吗啉硝唑原料药与辅料分别过80目筛粉碎，备用；
[0053]
2、将吗啉硝唑与预胶化淀粉、淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素充分混合均匀，加入适量纯化水制软材，过20目钢丝筛制粒，60℃条件下干燥后用20目整粒。
[0054]
3、加入硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。
[0055][0056][0057]
润滑剂硬脂酸镁的单位剂量处方用量在2.0mg～4.0mg范围内，所得片剂外观、脆碎度、溶出度等均良好。故优选润滑剂硬脂酸镁用量占处方重量的0.6％～1.0％。
[0058]
对实施例1所得片剂进行影响因素考察，分别于光照4500lux
±
500lux、高温60℃、高湿92.5％rh条件下放置5天、10天后取样检测。结果如下表：
[0059][0060]
实施例1的吗啉硝唑片在光照条件下有关物质不稳定；在高湿92.5％rh条件下片剂吸湿增重逐渐增大，溶出度有下降趋势。故可考虑对吗啉硝唑片进行包衣达到遮光和防潮的效果，或采用避光防潮的包装工艺改善吗啉硝唑片的稳定性。
[0061]
以上所述的实施例，只是本发明较优选的具体实施方式的一种，本领域的技术人员在本发明技术方案范围内进行的通常变化和替换都应包含在本发明的保护范围内。