含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的制作方法

1.本发明涉及一种眼用组合物，特别是一种含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物。


背景技术：

2.拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)、比马前列素(bimatoprost)以及他氟前列素(tafluprost)均为常见的前列腺素衍生物(prostaglandin analogues)并且具有相似的特性与作用，主要用于降低眼压以及治疗青光眼(glaucoma)等眼压(intraocular pressure)过高所引起的相关疾病。
3.以拉坦前列素为例，其为一种酯类前体药物(prodrug)，其施用于眼部时进能够渗入至角膜(cornea)并被酯酶水解成为具有活性的游离酸，被活化后的拉坦前列素与前列腺素f
2α
(prostaglandin f
2α
)具有相似结构而同样为f型前列腺素受体(prostaglandin f receptor)的促效剂(agonist)，因此能够提升巩膜(sclera)对于液体的渗透性并增加房水(aqueous humor)的流出，进而达到降低眼压的效果。
4.拉坦前列素的化学名称为z-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-二羟基-2-[(3r)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸异丙酯，分子式为c
26h40
o5，分子量为432.59克/摩尔，化学结构式则如下所示：
[0005][0006]
目前拉坦前列素已作为市售眼药水－的活性成分，其主要适应症为降低眼压以及治疗青光眼等。然而，由于拉坦前列素的水溶解性很低，且化学稳定性不佳而对于光或温度相当敏感，易导致拉坦前列素的含量降低而影响治疗效果，并容易产生高含量的不纯物而可能造成未知的毒性，因此，前述舒而坦眼药水于尚未开封的情况下必须在2℃至8℃的低温且避光的条件下进行冷藏运输及保存。
[0007]
针对前述的问题，us 9,089,480 b2发明专利提出一种阴离子胶体的水包油型(oil-in-water)乳剂，其中包含有如拉坦前列素的前列腺素衍生物作为活性成分，并且提及相较于市售舒而坦眼药水可进一步提升所述前列腺素衍生物的稳定性。然而，虽然us 9,089,480 b2发明专利所提出的技术方案可使前列腺素衍生物的稳定性有所增加，但是仍容易产生较高含量的不纯物而可能造成未知的毒性，且其为不透光的乳剂，故会衍生出施用于患者眼部时造成短暂视力模糊与不适的问题。
[0008]
由此可见，目前仍极需发展新的技术手段，使得以前列腺素衍生物作为活性成分的眼用组合物能够具有良好的安定性，即可于室温下进行保存而不易致使前列腺素衍生物
的含量降低及产生较高含量的不纯物，进而为患者提供一种不论是施用或者保存均相当便利且安全有效的治疗选择。


技术实现要素：

[0009]
鉴于现有技术所面临的缺陷，本发明的目的在于提供一种含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物，其包含拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素或其组合作为活性成分并具有良好的安定性，即能够保存于室温而仍然保有较高含量的活性成分以及不易产生高含量的不纯物，进而具有效果稳定、安全性高且便于施用与保存的功效。
[0010]
为达成前述目的，本发明提供一种含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物，其包含活性成分、助溶剂、油性成分以及水，其中，该活性成分包含拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素或其组合，该助溶剂为聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyethylene castor oil)，且以该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于或等于0.05重量/体积百分比(w/v％)且小于或等于5w/v％，该油性成分的含量为大于或等于0.02w/v％且小于或等于0.2w/v％。
[0011]
通过在含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物中同时包含特定种类与含量范围的助溶剂、特定含量范围的油性成分以及水的技术手段，可使该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物得以通过形成水包油的型式，进而同时增加前列腺素衍生物的溶解性与稳定性，据此，本发明所提供的含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有良好的安定性，即能于室温条件下储存而保有较高含量的活性成分而避免疗效受到影响，也不易产生较高含量的不纯物而对人体造成毒性，同时，本发明提供的含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物更具有便于患者施用与保存的优点。
[0012]
依据本发明，所述前列腺素衍生物是指与前列腺素具有相似作用的化合物，即同样能够与前列腺素受体结合并产生作用，举例而言，所述前列腺素衍生物包含拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素或他氟前列素，但不限于此。
[0013]
依据本发明，所述聚氧乙烯蓖麻油是指通过使不同量的环氧乙烷(ethylene oxide)与蓖麻油(castor oil)或氢化蓖麻油(hydrogenated castor oil)进行反应后所得到的一系列化合物。
[0014]
优选地，该助溶剂包含聚氧乙烯35蓖麻油(polyoxyl 35castor oil)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(polyoxyl 40hydrogenated castor oil)、聚氧乙烯60氢化蓖麻油(polyoxyl 60hydrogenated castor oil)或其组合。
[0015]
优选地，以该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于或等于0.1w/v％且小于或等于5w/v％。更优选地，以该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于或等于0.5w/v％且小于或等于5w/v％。再更优选地，以该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于或等于0.5w/v％且小于或等于3w/v％。通过进一步控制该助溶剂的含量在特定范围中，可进一步提升该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的安定性。
[0016]
在本发明的一些实施例中，以该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于1w/v％且小于或等于5w/v％。在本发明的另一些实施
例中，以该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于1w/v％且小于或等于3w/v％。
[0017]
优选地，该油性成分包含蓖麻油、中链三酸甘油酯(medium chain triglyceride，mct)、矿物油(mineral oil)、绵羊油(lanolin oil)、大豆油(soybean oil)或其组合。更优选地，该油性成分包含蓖麻油、绵羊油、大豆油或其组合。通过进一步控制该油性成分为特定的种类选择，可进一步提升该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的安定性。
[0018]
依据本发明，所述中链三酸甘油酯是指其具有包含碳数为6至12的饱和脂肪酸。
[0019]
在本发明的一些实施例中，该助溶剂为聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油或其组合，该油性成分为蓖麻油、中链三酸甘油酯、矿物油、绵羊油、大豆油或其组合，且以该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于或等于0.1w/v％且小于或等于3w/v％，该油性成分的含量为大于或等于0.02w/v％且小于或等于0.2w/v％。
[0020]
在本发明的另一些实施例中，该助溶剂为聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油或其组合，该油性成分为蓖麻油、中链三酸甘油酯、矿物油、绵羊油、大豆油或其组合，且以该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于或等于1w/v％且小于或等于3w/v％，该油性成分的含量为大于或等于0.02w/v％且小于或等于0.2w/v％。
[0021]
在本发明的另一些实施例中，该助溶剂为聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油或其组合，该油性成分为蓖麻油、中链三酸甘油酯、矿物油、绵羊油、大豆油或其组合，且以该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于或等于0.5w/v％且小于或等于1.25w/v％，该油性成分的含量为大于或等于0.02w/v％且小于或等于0.2w/v％。
[0022]
在本发明的另一些实施例中，该助溶剂为聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油或其组合，该油性成分为蓖麻油、中链三酸甘油酯、矿物油、绵羊油、大豆油或其组合，且以该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于或等于1w/v％且小于或等于1.25w/v％，该油性成分的含量为大于或等于0.02w/v％且小于或等于0.2w/v％。
[0023]
在本发明的另一些实施例中，该助溶剂为聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油或其组合，该油性成分为蓖麻油、中链三酸甘油酯、大豆油或其组合，且以该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于或等于0.05w/v％且小于或等于5w/v％，该油性成分的含量为大于或等于0.02w/v％且小于或等于0.2w/v％。
[0024]
在本发明的另一些实施例中，该助溶剂为聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油或其组合，该油性成分为蓖麻油、中链三酸甘油酯、大豆油或其组合，且以该含有前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于或等于0.5w/v％且小于或等于5w/v％，该油性成分的含量为大于或等于0.02w/v％且小于或等于0.2w/v％。
[0025]
依据本发明，该活性成分可为治疗有效量的拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素或其组合，即其含量为能够有效治疗眼压升高、高眼压、青光眼或与其相关
的任何症状。优选地，以该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该活性成分的含量为大于或等于0.001w/v％且小于或等于0.1w/v％。更优选地，以该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该活性成分的含量为大于或等于0.001w/v％且小于或等于0.01w/v％。
[0026]
优选地，该活性成分为拉坦前列素。
[0027]
依据本发明，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物还可包含任何适用于眼用药物但不影响该活性成分的治疗效果的成分。举例而言，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物还可包含螯合剂、等渗剂、缓冲剂、酸碱值调整剂、保存剂或其组合，但不限于此。所述螯合剂可为乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，edta)、柠檬酸(citric acid)或其组合，但不限于此；所述等渗剂可为氯化钠(sodium chloride)、氯化钾(potassium chloride)、甘油(glycerol)、丙二醇(propylene glycol)、山梨糖醇(sorbitol)或其组合，但不限于此；所述缓冲剂可为硼酸(boric acid)或其盐类(如硼酸钠(sodium borate))、醋酸(acetic acid)或其盐类(如醋酸钠(sodium acetate))、磷酸(phosphoric acid)或其盐类(如磷酸氢二钠(sodium hydrogen phosphate))、酒石酸(tartaric acid)或其盐类(如酒石酸钠(sodium tartrate))或其组合，但不限于此；所述酸碱值调整剂可为氢氧化纳(sodium hydroxide)、氢氧化钾(potassium hydroxide)、碳酸钠(sodium carbonate)、盐酸(hydrochloric acid)或其组合，但不限于此；所述保存剂可为苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、氯化苄乙氧胺(benzethonium chloride)、对羟基苯甲酸酯类或其组合，但不限于此。
[0028]
依据本发明，该螯合剂、该等渗剂、该缓冲剂、该酸碱值调整剂或该保存剂的用量为本领域技术人员根据实际实施情况而可进行调整。举例而言，以该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该螯合剂的用量为大于或等于0.05w/v％且小于或等于0.15w/v％，但不限于此；该等渗剂的用量为大于或等于0.1w/v％且小于或等于1w/v％，但不限于此。
[0029]
在本发明的一些实施例中，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物还包含螯合剂、等渗剂以及缓冲剂，且该螯合剂为乙二胺四乙酸、该等渗剂为氯化钠以及该缓冲剂为硼酸与硼酸钠。
[0030]
依据本发明，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的酸碱值(ph值)为适合施用于眼部的酸碱值范围。举例而言，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的酸碱值可为6.0至7.5或者6.5至6.9，但不限于此。
[0031]
优选地，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有的光穿透率为大于或等于90％。更优选地，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有的光穿透率为大于或等于93％。本发明的含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物可进一步具有较高的光穿透率，进而避免施用于眼部时造成视线短暂模糊而不适的问题。
[0032]
在本发明的一些实施例中，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有的光穿透率为大于或等于90％且小于或等于99％。在本发明的另一些实施例中，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有的光穿透率为大于或等于93％且小于或等于99％。
[0033]
优选地，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有的平均水合直径为小于或等于280纳米(nm)。更优选地，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有的平均水
合直径为小于或等于150nm。再更优选地，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有的平均水合直径为小于或等于40nm。再更优选地，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有的平均水合直径为小于或等于25nm。本发明的含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物可进一步具有较低的水合直径，即能够形成纳米乳剂的水包油的形式，有利于穿透眼角膜进入眼睛内部，因而可进一步提高疗效。
[0034]
在本发明的一些实施例中，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有的平均水合直径为大于或等于5nm且小于或等于280nm。在本发明的另一些实施例中，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有的平均水合直径为大于或等于5nm且小于或等于150nm。在本发明的另一些实施例中，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有的平均水合直径为大于或等于5nm且小于或等于40nm。在本发明的另一些实施例中，该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物具有的平均水合直径为大于或等于5nm且小于或等于25nm。
[0035]
此外，本发明另提供一种前述含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物用于制备治疗高眼压所引发疾病的药物的用途。
[0036]
依据本发明，所述高眼压所引发疾病是指由于眼压过高(眼压高于20毫米汞柱)而引起的相关疾病，举例而言，所述高眼压所引发疾病可为青光眼或高眼压症等，但不限于此。
[0037]
在本说明书中，“重量/体积百分比”是指某成分的重量(克)占总溶液体积(毫升)的百分比。举例而言，“以该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物的总体积为基准，该助溶剂的含量为大于或等于0.05重量/体积百分比”表示相对于100毫升的该含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物，该助溶剂的含量大于或等于0.05克。
[0038]
在本说明书中，由“小数值至大数值”表示的范围，如果没有特别指明，则表示其范围为大于或等于该小数值且小于或等于该大数值。例如：酸碱值可为6.0至7.5，即表示酸碱值范围为“大于或等于6.0且小于或等于7.5”。
具体实施方式
[0039]
以下列举数种实施例作为例示说明本发明的实施方式，本领域技术人员可经由本明书的内容轻易地了解本发明所能达成的优点与功效，并且在不悖离本发明的精神下进行各种修饰与变更，以施行或应用本发明的内容。
[0040]
实施例1至21
[0041]
实施例1至21的制备流程类似，具体而言，选择拉坦前列素作为活性成分并且先与油性成分以及助溶剂混合形成油相；另外再将水、乙二胺四乙酸以及氯化钠均匀混合，接着再加入硼酸和硼酸钠使溶液的ph值范围维持在6.5至6.9，随后再将所述油相加入其中并均匀混合，最后加入水使得溶液总体积为100毫升，即得到实施例1至21的含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物(以下简称眼用纳米乳剂组合物)。实施例1至21所选用拉坦前列素、乙二胺四乙酸以及氯化钠的含量分别为0.005w/v％、0.1w/v％以及0.61w/v％，而实施例1至21各自的差异主要在于选择不同种类或含量的助溶剂以及不同种类或含量的油性成分，并列于下表1中。
[0042]
比较例1
[0043]
比较例1为依照us 9,089,480 b2发明专利所公开的实施例进行制备。主要制备流程为先将拉坦前列素与中链三酸甘油酯于50℃混合形成油相，再将丙三醇、聚山梨醇酯80(polysorbate 80)以及水于50℃混合形成水相，接着将油相与水相混合后，加热至75℃并以高速剪切机混合5分钟，随后冷却至20℃再以均质机均质20分钟，接着以氢氧化钠调整溶液的ph值至7.0，随后加入水使得溶液的总重量为100克，即得到比较例1的眼用组合物。以比较例1的眼用组合物的总重为基准，其所选用的拉坦前列素、中链三酸甘油酯、丙三醇以及聚山梨醇酯80的含量分别为0.005重量百分比(wt％)、1wt％、2.4wt％以及0.1wt％。比较例1与实施例1至21的主要差异在于比较例1的眼用组合物并未选用如本发明的特定种类与含量范围的助溶剂，且油性成分的含量也明显较高，为便于比较，比较例1的组成也列于下表1中。
[0044]
表1：实施例1至21的眼用纳米乳剂组合物所选用的助溶剂与油性成分和这些成分的含量以及比较例1的眼用组合物的组成成分。
[0045][0046]
试验例1：安定性试验
[0047]
本试验例选择实施例1至21以及比较例1进行试验。具体而言，在进行试验前先通
过高效液相层析仪(high performance liquid chromatography，hplc-uv；其采用l1规格，硅胶粒径为5微米(μm)，管柱直径为4.6公分、长为15公分，流动相为浓度为50％的磷酸盐类溶液和浓度为50％的乙腈溶液的组合，流动相的流速为0.7毫升/分钟至1.2毫升/分钟)检测各组别初始的拉坦前列素含量以及不纯物含量，随后，将实施例1至21的眼用纳米乳剂组合物以及比较例1的眼用组合物依照药品安定性试验基准中所记载的加速试验规范，置于40℃的环境中进行加速试验且试验的时间总共为2个月，之后同样通过高效液相层析仪检测各组别于试验完后的拉坦前列素含量以及不纯物含量；另外，实施例1至21的眼用纳米乳剂组合物以及比较例1的眼用组合物也置于65℃的环境中进行苛酷试验(stress test)且试验的时间总共为14天，在试验完成后同样通过高效液相层析仪检测各组别的拉坦前列素含量以及不纯物含量。实施例1至21的眼用纳米乳剂组合物以及比较例1眼用组合物在加速试验以及苛酷试验下的安定性结果均列于下表2中。
[0048]
表2：实施例1至21的眼用纳米乳剂组合物以及比较例1的眼用组合物的安定性试验结果。
[0049][0050]
由上表2的结果可见，针对拉坦前列素含量的结果，比较例1在试验前的初始含量为63.1％，但经过加速试验后仅剩下21.2％，经过苛酷试验后更仅仅只剩下8.2％，而实施例1至21在试验前均具有与比较例1相当或更高的拉坦前列素含量(介于56.6％至98.8％)，
经过加速试验后，实施例1至21的拉坦前列素含量均可维持高于40％(介于41.3％至99.4％)，其中，实施例1至8以及10至21的拉坦前列素含量均高于70％，实施例1至7以及10至21的拉坦前列素含量则均高于85％；而经过苛酷试验后，实施例1至21的拉坦前列素含量则可维持高于18％(介于18.6％至99.1％)，其中，实施例1至7以及10至21的拉坦前列素含量均高于68％。由此可知，相较于比较例1，实施例1至21的眼用纳米乳剂组合物不论在经过加速试验或者经过苛酷试验后确实能保有较高含量的拉坦前列素。
[0051]
再由不纯物含量的结果可见，实施例1至21不论经过加速试验或者苛酷试验后不纯物含量增加的幅度均低于比较例1，具体而言，虽然比较例1在初始时的不纯物含量仅有1％，然而经过加速试验后增加至43.1％(增加幅度为42.1％)、经过苛酷试验后更增加至80.0％(增加幅度为79％)；而在实施例1至21的组别中，经过加速试验后的不纯物含量增加幅度均低于22％(介于-2.6％至21.3％之间)，经过苛酷试验后的不纯物含量增加幅度则均低于67％(介于-0.2％至66.5％)。其中，不纯物含量增加幅度小于0的情况可视为检测上可接受的实验误差，其代表不纯物含量无明显增加。
[0052]
由上述在加速试验与苛酷试验后所测得拉坦前列素含量以及不纯物含量的结果可知，实施例1至21的眼用纳米乳剂组合物确实除了能保有较高含量的拉坦前列素外，还具有产生较低含量的不纯物的优点，即本发明提供的含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物确实具有更好的安定性。
[0053]
试验例2：光穿透率试验
[0054]
本试验例同样选择实施例1至21以及比较例1进行试验，并且在完成前述苛酷试验后，进行光穿透率试验。具体而言，已完成苛酷试验的实施例1至21的眼用纳米乳剂组合物以及比较例1的眼用组合物均通过uv分光光度计(制造商：hitachi；型号：u-2900)并依照美国药典(united states pharmacopeia，usp)所记载关于透光率(transmittance)的规范测得各组别的光穿透率，其结果列于下表3中。
[0055]
表3：实施例1至21的眼用纳米乳剂组合物以及比较例1的眼用组合物的光穿透率试验结果。
[0056]
组别光穿透率(％)实施例193.7实施例294.9实施例395.1实施例495.5实施例595.2实施例695.1实施例727.3实施例82.0实施例95.1实施例1094.7实施例1194.4实施例1297.2实施例1397.5
实施例1496.9实施例1596.7实施例1693.4实施例1795.2实施例1895.8实施例1996.1实施例2096.4实施例2196.6比较例10.3
[0057]
由上表3关于光穿透性试验的结果可见，比较例1的光穿透率仅有0.3％，显示比较例1的眼用组合物确实为不透光的乳剂形式，而实施例1至21均具有相较于比较例1更好的光穿透率(介于2.0％至97.5％)，也就是说，实施例1至21的眼用纳米乳剂组合物相较于比较例1的眼用组成物还具有较好光穿透性的优点。再进一步看实施例1至6以及10至21的结果可知，若进一步控制该助溶剂的含量于1w/v％至5w/v％的特定范围中，可进一步显著提升光穿透率，即代表该眼用纳米乳剂组合物中各成分的互溶程度显著提升，进而可避免施用于眼部后暂时对视线清晰度造成影响，并提升施用时舒适度的优点。
[0058]
试验例3：平均水合直径测量
[0059]
本试验例选择实施例1至12与15至21以及比较例1进行试验。具体而言，通过激光纳米粒径电位分析仪(nano zs-90zetasizer)检测实施例1至12与15至21的眼用纳米乳剂组合物以及比较例1的眼用组合物所具有的平均水合直径，其结果列于下表4中。
[0060]
表4：实施例1至12与15至21的眼用纳米乳剂组合物以及比较例1的眼用组合物的平均水合直径。
[0061]
组别平均水合直径(纳米)实施例113.02实施例213.74实施例314.86实施例415.12实施例516.45实施例617.29实施例722.41实施例8141.1实施例9277.7实施例1019.97实施例1119.26实施例1216.16实施例1539.61实施例1618.47实施例1716.17实施例1817.84
实施例1914.78实施例2014.41实施例2113.27比较例1397.5
[0062]
由上表4的结果可见，相较于比较例1的眼用组合物的平均水合直径为397.5nm，实施例1至12与15至21的眼用纳米乳剂组合物明显具有较小的平均水合直径(介于13.02nm至277.7nm之间)，并且属于纳米乳剂而有利于穿过眼角膜到达眼睛内部，使得疗效能够更有效的发挥，其中，实施例1至7以及10至21更具有平均水合直径小于40nm的特性。由此可知，实施例1至12与15至21的眼用纳米乳剂组合物具有纳米乳剂的特性，进而有利于提供更好的治疗效果。
[0063]
综上所述，本发明所提供的含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物通过控制其所含有的成分种类以及含量范围，能在包含拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素或其组合作为活性成分的情况下，能够保存于室温而仍然保有较高含量的活性成分以及产生较低含量的不纯物，即确实具有更好的安定性，同时，更于保存和施用上具有便利性，进而能为患者提供另一种便利且安全有效的治疗选择。