一种二茂铁基金属有机框架纳米粒及其制备方法

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种二茂铁基金属有机框架纳米粒及其制备方法。


背景技术：

2.癌症是目前威胁人类生命健康的主要疾病之一，且其发病率和死亡率近年来逐年增加。近年来，基于近红外光(nir)的光热疗法(ptt)用于肿瘤治疗引起了人们的广泛关注。光热治疗是一种利用具有光热转换效率的光热材料在近红外光照射下产生高温从而杀死癌细胞的一种新型肿瘤治疗方式。目前的光热材料主要分为四类，第一类是金属类纳米光热转换材料；第二类是碳基光热转换材料；第三类是有机高分子光热转换材料；第四类是半导体光热转换材料，而基于二茂铁基金属有机框架的光热纳米材料的报道比较少。化学动力学疗法(chemodynamic therapy，cdt)是以肿瘤病灶区微环境的弱酸性为反应条件，以过表达的过氧化氢(h2o2)为原料，过渡金属离子如fe
2+
、cu
2+
、mn
2+
等为催化剂，引发肿瘤细胞内芬顿或类芬顿反应，催化h2o2产生羟基自由基等强氧化性的活性物种，诱导肿瘤细胞凋亡，是一类新型的肿瘤治疗技术。
3.金属有机框架(mofs)材料是近些年来新发展的结晶多孔有机
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无机复合物，主要通过各种有机分子配体和无机金属离子/团簇配位形成，具有高孔隙率、大比表面积、孔径可调等独特性能。二茂铁及其衍生物自被发现以来得到广泛应用，其中二茂铁二甲酸是两个羧基分别取代二茂铁两个环戊烯上的氢原子形成的化合物，羧基的存在，不仅增加了二茂铁二甲酸在水中的分散性，更利于与金属离子的络合。二茂铁中的铁离子还可以与过氧化氢发生芬顿反应生成羟基自由基，因此二茂铁二甲酸与金属离子配位形成的金属有机框架纳米材料在癌症治疗方面具有广阔的应用前景。
4.目前报道的二茂铁基金属有机框架光热纳米材料，如zr
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fc mof纳米片，虽然具有优异的光热转化效率，但是粒径较大，不利于静脉注射给药，因此我们用氯化铜二水合物与1,1
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二茂铁二甲酸制备了一种二茂铁基金属有机框架纳米粒，其平均粒径为100～260nm。相比于传统单一的光热治疗或化学动力学疗法，本次构建的二茂铁基金属有机框架纳米粒有望通过光热治疗联合化学动力学疗法，提高对肿瘤的治疗效果。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种二茂铁基金属有机框架纳米粒及其制备方法，制备的二茂铁基金属有机框架纳米粒同时具有光热和化学动力学性能，并且制备工艺简单、生物相容性好、粒径分布均匀以及光热转换效率高，从而在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。
6.为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
7.将聚乙烯吡咯烷酮、氯化铜二水合物和1,1
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二茂铁二甲酸溶解在n,n
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二甲基甲酰胺中，再将反应液转移至反应容器中反应，离心，用n,n
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二甲基甲酰胺、水洗涤2
‑
3次，得二茂铁基金属有机框架纳米粒，具体步骤为：
8.将0.58～1.8g的聚乙烯吡咯烷酮溶解在4～12ml n,n
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二甲基甲酰胺中，再分别加入0.034～0.104g氯化铜二水合物、0.55～0.165g 1,1
’‑
二茂铁二甲酸，溶解后将反应液转移至反应容器中，在120℃～125℃条件下反应5～10h，离心，用n,n
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二甲基甲酰胺、水洗涤2～3次，得二茂铁基金属有机框架纳米粒。
9.本发明的创新之处如下，本发明首次用氯化铜二水合物、1,1
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二茂铁二甲酸与聚乙烯吡咯烷酮制备出一种平均粒径为100～260nm且具有优异光热转化效应和芬顿效应的二茂铁基金属有机框架纳米粒。相比于其他金属有机框架纳米粒，二茂铁基金属有机框架纳米粒具有制备工艺简单、生物相容性好、粒径小、分散性好、稳定性好以及光热转换效率高的优点。在激光照射下，二茂铁基金属有机框架纳米粒能通过光热转化效应杀伤肿瘤细胞，同时响应于肿瘤微环境的弱酸性条件释放出fe
2+
、cu
2+
与h2o2反应生成羟基自由基杀伤肿瘤细胞，具有联合光热治疗和化学动力学治疗的作用，可提高抗肿瘤效应。
附图说明
10.图1为二茂铁基金属有机框架纳米粒的粒径分布图；
11.图2为二茂铁基金属有机框架纳米粒混悬液的外观；
12.图3为二茂铁基金属有机框架纳米粒的光热浓度依赖性；
13.图4为二茂铁基金属有机框架纳米粒的羟基自由基检测；
14.图5为二茂铁基金属有机框架纳米粒的生物相容性考察。
具体实施方式
15.以下通过实施例对本发明进一步详细说明：
16.实施例1
17.本实施例为二茂铁基金属有机框架纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
18.将0.58g聚乙烯吡咯烷酮溶解在4ml n,n
‑
二甲基甲酰胺中，再分别加入0.034g氯化铜二水合物、0.055g 1,1
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二茂铁二甲酸，溶解后将反应液转移至反应容器中，120℃反应10h，离心，用n,n
‑
二甲基甲酰胺、水洗涤3次，得二茂铁基金属有机框架纳米粒。
19.实施例2
20.本实施例为二茂铁基金属有机框架纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
21.将0.58g聚乙烯吡咯烷酮溶解在4ml n,n
‑
二甲基甲酰胺中，再分别加入0.034g氯化铜二水合物、0.055g 1,1
’‑
二茂铁二甲酸，溶解后将反应液转移至反应容器中，125℃反应5h，离心，用n,n
‑
二甲基甲酰胺、水洗涤3次，得二茂铁基金属有机框架纳米粒。
22.实施例3
23.本实施例为二茂铁基金属有机框架纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
24.将1.16g聚乙烯吡咯烷酮溶解在9ml n,n
‑
二甲基甲酰胺中，再分别加入0.070g氯化铜二水合物、0.110g 1,1
’‑
二茂铁二甲酸，溶解后将反应液转移至反应容器中，120℃反应5h，离心，用n,n
‑
二甲基甲酰胺、水洗涤3次，得二茂铁基金属有机框架纳米粒。
25.实施例4
26.本实施例为二茂铁基金属有机框架纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
27.将1.16g聚乙烯吡咯烷酮溶解在9ml n,n
‑
二甲基甲酰胺中，再分别加入0.070g氯
化铜二水合物、0.110g 1,1
’‑
二茂铁二甲酸，溶解后将反应液转移至反应容器中，120℃反应10h，离心，用n,n
‑
二甲基甲酰胺、水洗涤3次，得二茂铁基金属有机框架纳米粒。
28.实施例5
29.本实施例为二茂铁基金属有机框架纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
30.将1.8g聚乙烯吡咯烷酮溶解在12ml n,n
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二甲基甲酰胺中，再分别加入0.104g氯化铜二水合物、0.165g 1,1
’‑
二茂铁二甲酸，溶解后将反应液转移至反应容器中，120℃反应5h，离心，用n,n
‑
二甲基甲酰胺、水洗涤3次，得二茂铁基金属有机框架纳米粒。
31.实施例6
32.采用粒度仪对二茂铁基金属有机框架纳米粒的粒径分布进行考察，将二茂铁基金属有机框架纳米粒分散在水中，测定其粒径分布，如图1所示，二茂铁基金属有机框架纳米粒的平均粒径为230nm。
33.实施例7
34.拍照记录二茂铁基金属有机框架纳米粒混悬液的外观，如图2所示，其混悬液呈棕褐色，分散性较好。
35.实施例8
36.用功率密度为1.0w/cm2的808nm激光照射不同浓度的二茂铁基金属有机框架纳米粒混悬液，记录温度变化，如图3所示，二茂铁基金属有机框架纳米粒混悬液随着浓度的增加，温度上升趋势逐渐增加，表明该纳米粒的光热转换具有浓度依赖性。
37.实施例9
38.采用3,3',5,5'
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四甲基联苯胺法检测二茂铁基金属有机框架纳米粒在ph7.4、ph5.0条件下羟基自由基的产生，如图4所示，在弱酸性条件下二茂铁基金属有机框架纳米粒可以生成羟基自由基，而在中性条件下不能生成羟基自由基，表明该纳米粒可以在弱酸性条件下发生芬顿反应。
39.实施例10
40.采用人脐静脉内皮细胞考察二茂铁基金属有机框架纳米粒的安全性，如图5所示，二茂铁基金属有机框架纳米粒浓度达到100μg/ml时，细胞活力仍高于90％，表明该纳米粒具有良好的安全性。