一种可吸入的盐酸氨溴索组合物及其应用的制作方法

本发明涉及吸入溶液领域，具体涉及一种可吸入的盐酸氨溴索组合物及其应用。

背景技术：

盐酸氨溴索，是一种粘痰溶解剂，能作用于肺泡分泌细胞，调节浆液与黏液的分泌，使浆液分泌增加，黏液溶解稀释，并能加强纤毛的摆动，改善气道粘膜纤毛区及无纤毛区痰液的输送，增加黏液运输系统的清除能力，使痰液易于排出。盐酸氨溴索亦是一种呼吸系统保护剂，抑制白细胞和肥大细胞释放组胺、白三烯防止肺损伤，具有抗氧化、抑制炎症介质释放，松弛气道平滑肌，促进肺泡表面活性物质的合成和分泌等作用，降低支气管敏感性。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。

盐酸丙卡特罗为选择性β2受体激动剂，对支气管的β2受体具有高度选择性，其支气管扩张作用强而持久。尚具有较强抗过敏作用，不仅可抑制速发型的气道阻力增加，而且可抑制迟发型的气道反应增高。本品尚可促进呼吸道纤毛作用。

吸入用盐酸氨溴索溶液由勃林格殷格翰公司（boehringeringelheimpharmaitalia）开发，于1981年6月意大利上市，规格2ml∶15mg，商品名：mucosolvan^®；吸入用盐酸丙卡特罗溶液由大塚制药株式会社开发，于2002年9月在日本上市，规格为0.3ml∶30μg和0.5ml∶50μg，商品名：meptin^®。

鉴于盐酸氨溴索和盐酸丙卡特罗药理作用以及吸入制剂给药优势，给药直达肺部，起效速度快，与静脉注射相当，可避免首过消除等。盐酸氨溴索和盐酸丙卡特罗分别的吸入溶液制剂中，患者如需将两种药物组合使用，则需将两者混合并配伍使用，而吸入制剂通常在社区或家中进行给药，由患者自行混合和配伍操作不利于给药剂量的准确控制，一定程度上带来了用药安全性的风险。为了更好的满足我国临床患者用药的需要，提高患者临床使用的便利性和安全性，开发一种可吸入的盐酸氨溴索和盐酸丙卡特罗的药物组合物，该组合物为吸入制剂，主要用于治疗急、慢性呼吸道疾病（如急、慢性支气管炎、肺气肿等）引起的咳嗽、痰液黏稠、排痰困难、喘息等。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种可吸入的盐酸氨溴索组合及其应用，主要用于治疗急、慢性呼吸道疾病（如急、慢性支气管炎、肺气肿等）引起的咳嗽、痰液黏稠、排痰困难、喘息等。

本发明提出的一种可吸入的盐酸氨溴索组合，其包括：盐酸氨溴索、盐酸丙卡特罗、渗透压调节剂、金属螯合剂、ph调节剂及注射用水。

其中，所述盐酸氨溴索的组分为0.3%~0.9%（w/v）。

其中，所述盐酸丙卡特罗的组分为0.001%~0.05%（w/v）。

其中，所述组合物中渗透压调节剂为其中所述组合物中渗透压调节剂为氯化钾、氯化钠、葡萄糖、甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘露醇中的一种或多种任意组合；所述渗透压调节剂的组分为0.2%~5.0%（w/v）。

其中，其中所述组合物中金属螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙钠中的一种或两种任意组合；所述金属螯合剂的组分为0.001%~0.1%（w/v）。

其中，其中所述组合物中ph调节剂为硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、醋酸、醋酸钠、氢氧化钠、盐酸中的一种或多种调节；所述ph调节剂的组分为0.001%~4.4%（w/v）。且调节所述组合物的ph值为3.0~5.5。

一种可吸入的盐酸氨溴索组合的制备方法，包括以下步骤：

步骤1）取注射用水适量溶解ph调节剂、盐酸氨溴索、盐酸丙卡特罗、渗透压调节剂、防腐剂后，用ph调节剂调节ph值为3.0~5.5；

步骤2）加注射用水定容，分装，即得，所得吸入制剂ph值为3.0~5.5，渗透压摩尔浓度为260~330mosm/kg。

其中，所述的一种可吸入的盐酸氨溴索组合及应用，主要用于治疗急、慢性呼吸道疾病（如急、慢性支气管炎、肺气肿等）引起的咳嗽、痰液黏稠、排痰困难、喘息等。

本发明为盐酸氨溴索和盐酸丙卡特罗组合物，药物联合使用可发挥协同效果；剂型为吸入制剂，给药直达肺部，起效速度快，与静脉注射相当，可避免首过消除等，副作用小；本组合物主要用于治疗急、慢性呼吸道疾病（如急、慢性支气管炎、肺气肿等）引起的咳嗽、痰液黏稠、排痰困难、喘息等。

本发明方法制备的可吸入的盐酸氨溴索组合物，制备工艺简单可行，产率高，成本低，可以实现工业化规模生产，具有显著的经济效益。

附图说明

图1盐酸氨溴索和盐酸丙卡特罗组合物和吸入用盐酸氨溴索溶液、吸入用盐酸丙卡特罗溶液单方制剂的apsd曲线图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1~5

表1：实施例1~5吸入制剂配方表

实施例1制备工艺

取注射用水适量溶解枸橼酸和枸橼酸钠、盐酸氨溴索、盐酸丙卡特罗、氯化钠、苯扎氯铵后，用ph调节剂调节ph值为3.0~5.5；加注射用水定容。在制备过程中采用2道0.22μm滤芯除菌过滤后进行无菌灌装于低密度聚乙烯瓶中，采用铝箔袋封口。

实施例2制备工艺

取注射用水适量溶解枸橼酸和枸橼酸钠、盐酸氨溴索、盐酸丙卡特罗、氯化钠、苯扎氯铵后，用ph调节剂调节ph值为3.0~5.5；加注射用水定容。在制备过程中采用2道0.22μm滤芯除菌过滤后进行无菌灌装于低密度聚乙烯瓶中，采用铝箔袋封口。

实施例3制备工艺

取注射用水适量溶解枸橼酸和枸橼酸钠、盐酸氨溴索、盐酸丙卡特罗、氯化钠、苯扎氯铵后，用ph调节剂调节ph值为3.0~5.5；加注射用水定容。在制备过程中采用2道0.22μm滤芯除菌过滤后进行无菌灌装于低密度聚乙烯瓶中，采用铝箔袋封口。

实施例4制备工艺

取注射用水适量溶解枸橼酸和枸橼酸钠、盐酸氨溴索、盐酸丙卡特罗、氯化钠、苯扎氯铵后，用ph调节剂调节ph值为3.0~5.5；加注射用水定容。在制备过程中采用2道0.22μm滤芯除菌过滤后进行无菌灌装于低密度聚乙烯瓶中，采用铝箔袋封口。

实施例5制备工艺

取注射用水适量溶解枸橼酸和枸橼酸钠、盐酸氨溴索、盐酸丙卡特罗、氯化钠、苯扎氯铵后，用ph调节剂调节ph值为3.0~5.5；加注射用水定容。在制备过程中采用2道0.22μm滤芯除菌过滤后进行无菌灌装于低密度聚乙烯瓶中，采用铝箔袋封口。

为了模拟制得的产品在存储过程中稳定性变化情况。按实施例1、2、3、4中处方工艺制得的药物组合物制剂，进行稳定性试验，结果如表1所示：

表1

表1数据显示，实施例1、2、3、4制得的产品在两年的长期稳定性试验中含量、有关物质等主要质量特性指标均无明显变化，本品稳定性较强，质量可控。

按实施例5中处方工艺制得的药物组合物制剂，用pariboyn^®雾化吸入机进行apsd和递送总量测定，并与相同剂量的单方上市产品比较，结果如表2所示：

表2

注：mmad（massmedianaerodynamicdiameter，质量中位直径）

fpf（finedropletfraction＜5μm，小于5μm的粒子数）

结果显示，盐酸氨溴索和盐酸丙卡特罗组成的复方吸入制剂，apsd和递送总量与吸入用盐酸氨溴索溶液、吸入用盐酸丙卡特罗溶液各自相同剂量的单方制剂基本一致，表明复方制剂不影响单个药物的吸入特性。