一种紫堇达明注射液的制备的制作方法

1.本发明属于药物制剂领域，涉及一种紫堇达明注射液的制备方法。


背景技术：

2.麻醉性镇痛药是以吗啡、杜冷丁、芬太尼为代表的阿片类镇痛药，此类药物镇痛作用强，主要用于手术、外伤、晚期癌症剧烈疼痛者。耐受性指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效。阿片类镇痛药反复使用后，使用者会产生耐受和依赖，可分为身体依赖性和精神依赖性。
3.四氢原小檗碱同类化合物(tetrahychroprotoberberines，thpbs)是从中药延胡索中分离出的异喹啉类生物碱。左旋四氢帕马丁(l
‑
tetrahydropalmatine，l
‑
thp)，又称罗通定，是中药延胡索中的有效生物碱成分之一，主要有镇痛、镇静、安定作用。罗通定是一种新型脑内多巴胺受体阻滞剂，且无成瘾性，已列入药典，但是罗通定具有明显的镇静作用，临床应用受到限制。根据中国专利cn201610515782.1公开了一种四氢原小檗碱同类化合物，其生物活性比罗通定更强而镇静作用更弱的先导化合物紫堇达明(l
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corydalmine，l
‑
cdl)，其结构式如附图1所示，研究发现罗定通在体内主要代谢成紫堇达明而发挥作用。紫堇达明可用于替代阿片类药物，降低成瘾性。
4.由于紫堇达明api溶解性差，在水中几乎不溶，对于其剂型的开发增加了难度，尤其在于注射剂。目前临床尚无紫堇达明注射剂，国家也无紫堇达明注射剂上市。综上，研发一种紫堇达明注射剂是临床所需，解决其溶解性的问题也是该领域面临的一个棘手问题。


技术实现要素：

5.本发明的主要目的在于克服紫堇达明api溶解性差的问题，提供一种镇痛效果更好更安全，无成瘾性，且制备工艺简易的紫堇达明注射剂。本发明还提供该注射液的处方和具体工艺制备方法，该工艺简单高效，易于规模化生产。
6.本发明的目的是通过以下方式实现的：
7.一种紫堇达明注射液，其特征是每20000ml注射液的组方为：紫堇达明20g，氯化钠36g，增溶剂60
‑
140g，注射用水加至20000ml。
8.优选每20000ml注射液的组方为：紫堇达明20g，氯化钠36g，增溶剂80
‑
120g，注射用水加至20000ml。
9.最优选每20000ml注射液的组方为：紫堇达明20g，氯化钠36g，增溶剂100g，注射用水加至20000ml。
10.上述增溶剂为磺丁基倍他环糊精钠。
11.本发明紫堇达明注射液的制备方法包括如下步骤：将磺丁基倍他环糊精钠溶解于注射用水中，搅拌至完全溶解，加入紫堇达明原料药于60℃条件下包合3h，至药液澄清，加入氯化钠作为渗透压调节剂，过0.22μm聚醚砜滤芯，121℃灭菌15min，灌装1ml/支，熔封，得到最终的紫堇达明注射液。
12.值得一提的是，本发明涉及的制备工艺所需设备均为业内注射液生产常用设备，实用性高。并且所用紫堇达明、氯化钠和磺丁基倍他环糊精钠均市售可得。
13.下面就本发明的思路和增溶剂种类和用量的摸索过程，简要进行描述。
14.1、增溶剂种类的筛选
15.鉴于紫堇达明api难溶于水的问题，发明人考虑吐温80、甘油、丙二醇、羟丙基伽马环糊精和磺丁基倍他环糊精钠五种增溶剂，比较所制得注射液的质量指标。试验简述结果见表1。
16.表1五种增溶剂制得注射液的质量考察结果
[0017][0018]
试验结果表明，增溶剂的加入能起到增加紫堇达明溶解的作用。但是其中，羟丙基伽马环糊精在灭菌后杂质含量高，降解杂质安全性未知；吐温80、甘油、丙二醇加入后溶解性差，溶液未溶，不适用于作为紫堇达明注射液的组分。故优选出磺丁基倍他环糊精钠作为本方案的增溶剂，对紫堇达明注射液的杂质水平和安全性有较好的提升。
[0019]
药用辅料磺丁基倍他环糊精钠，是一种高水溶性的倍他环糊精(β
‑
cd)衍生物。由于结构的改变，与倍他环糊精相比，其水溶性大幅度提高，进而导致其在溶血性、肾毒性等人体安全性方面，比倍他环糊精都要好，同时，它与倍他环糊精一样具有内疏水外亲水的桶状结构，衍生化后的磺丁基基团也带有一定的负电荷，两方面的综合作用，使磺丁基倍他环糊精钠更能与药物形成非共价键包合物，从而能够提高药物的溶解性、稳定性、安全性和生物利用度，并能掩盖药物的不良气味。由于其良好的安全性，近年来更是被用作注射剂药物新型辅料而大量使用。其结构式如附图2所示。
[0020]
2、用量的筛选
[0021]
为了得到磺丁基倍他环糊精钠最适合的用量，进一步试制多个方案进行筛选，结果如表2所示。
[0022]
表2不同用量磺丁基倍他环糊精钠制备样品的质量考察结果
[0023][0024]
注：本发明“可见异物”、“不溶性微粒”、“溶液颜色”、“ph”、“内毒素”和“无菌”测定方法采用《中国药典》2020年版四部附录中方法测定，“含量”和“杂质”采用自拟紫堇达明注射液质量标准相关项下测定。
[0025]
试验结果表明，磺丁基倍他环糊精钠采用60
‑
140g用于紫堇达明注射液中，溶解性和活性成分含量均良好，总杂含量低。优选每20000ml注射液的组方为：紫堇达明20g，氯化钠36g，增溶剂80
‑
120g，注射用水加至20000ml。最优选每20000ml注射液的组方为：紫堇达明20g，氯化钠36g，增溶剂100g，注射用水加至20000ml。
附图说明
[0026]
附图1紫堇达明结构式
[0027]
附图2磺丁基倍他环糊精钠结构式
具体实施方式
[0028]
通过下面给出的本发明的实施例，进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施实例的限定。
[0029]
实施例1
[0030]
每20000ml紫堇达明注射液：
[0031]
紫堇达明20g氯化钠36g磺丁基倍他环糊精钠80g注射用水加至20000ml
[0032]
将磺丁基倍他环糊精钠溶解于注射用水中，搅拌至完全溶解，加入紫堇达明原料药于60℃条件下包合3h，至药液澄清，加入氯化钠作为渗透压调节剂，过0.22μm聚醚砜滤芯，121℃灭菌15分钟，灌装1ml/支，熔封，得到最终的紫堇达明注射液。
[0033]
实施例2
[0034]
每20000ml紫堇达明注射液：
[0035]
紫堇达明20g氯化钠36g磺丁基倍他环糊精钠90g注射用水加至20000ml
[0036]
将磺丁基倍他环糊精钠溶解于注射用水中，搅拌至完全溶解，加入紫堇达明原料药于60℃条件下包合3h，至药液澄清，加入氯化钠作为渗透压调节剂，过0.22μm聚醚砜滤芯，121℃灭菌15分钟，灌装1ml/支，熔封，得到最终的紫堇达明注射液。
[0037]
实施例3
[0038]
每20000ml紫堇达明注射液：
[0039]
紫堇达明20g氯化钠36g磺丁基倍他环糊精钠100g注射用水加至20000ml
[0040]
将磺丁基倍他环糊精钠溶解于注射用水中，搅拌至完全溶解，加入紫堇达明原料药于60℃条件下包合3h，至药液澄清，加入氯化钠作为渗透压调节剂，过0.22μm聚醚砜滤芯，121℃灭菌15分钟，灌装1ml/支，熔封，得到最终的紫堇达明注射液。
[0041]
实施例4
[0042]
每20000ml紫堇达明注射液：
[0043]
紫堇达明20g氯化钠36g磺丁基倍他环糊精钠110g注射用水加至20000ml
[0044]
将磺丁基倍他环糊精钠溶解于注射用水中，搅拌至完全溶解，加入紫堇达明原料药于60℃条件下包合3h，至药液澄清，加入氯化钠作为渗透压调节剂，过0.22μm聚醚砜滤芯，121℃灭菌15分钟，灌装1ml/支，熔封，得到最终的紫堇达明注射液。
[0045]
实施例5
[0046]
每20000ml紫堇达明注射液：
[0047]
紫堇达明20g氯化钠36g
磺丁基倍他环糊精钠120g注射用水加至20000ml
[0048]
将磺丁基倍他环糊精钠溶解于注射用水中，搅拌至完全溶解，加入紫堇达明原料药于60℃条件下包合3h，至药液澄清，加入氯化钠作为渗透压调节剂，过0.22μm聚醚砜滤芯，121℃灭菌15分钟，灌装1ml/支，熔封，得到最终的紫堇达明注射液。
[0049]
采用本发明的技术方案实施例1
‑
5的处方工艺，制备的产品，各项质量指标均符合规定，详细测定结果见表3。
[0050]
表3各实施例制备样品的质量考察结果
[0051][0052]
注：本发明“可见异物”、“不溶性微粒”、“溶液颜色”、“ph”、“内毒素”和“无菌”测定方法采用《中国药典》2020年版四部附录中方法测定，“含量”和“杂质”采用自拟紫堇达明注射液质量标准相关项下测定。
[0053]
采用本发明的技术方案实施例1
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5的处方工艺，制备的产品，各项质量指标均符合规定。
[0054]
实施例6
[0055]
根据《中国药典》2020年版四部附录9001“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”，对最优组合的实施例3制得的3批样品进行稳定性试验考察：
[0056]
加速试验：将样品，置于温度40℃、相对湿度75％的恒温恒湿箱中放置6个月，分别于第1、2、3、6个月时取样，按照稳定性考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。
[0057]
长期试验：将样品，置于温度25℃、相对湿度60％的恒温恒湿箱中放置12个月，分别于第6、12个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。稳定性试验结果见表4。
[0058]
稳定性试验结果表明，加入磺丁基倍他环糊精钠的实施例的3个批号，长期试验12个月，各项质量均符合规定，本发明技术方案制备的紫堇达明注射液质量稳定可控。
[0059]
表4紫堇达明注射液稳定性考察试验结果
[0060]