用于治疗便秘的中药组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种用于治疗便秘的中药组合物及其制备方法。


背景技术：

2.随着经济的发展及生活质量的提高，便秘的患病率逐年上升，其中一些患者久治不愈发展为顽固性便秘。顽固性便秘多发生于老年人，是指一种长期的、慢性功能性便秘。顽固性便秘的实质是慢性的不全性肠梗阻，临床便秘可分为结肠慢传输型便秘、出口梗阻型便秘和两者并存的混合型便秘。便秘给患者带来很大的痛苦并且严重影响病人的生活质量，尤其对于老年患者的危害更加严重，常因为排便费力诱发冠心病、心绞痛甚至心肌梗死等。
3.目前便秘的治疗药物主要为泻药、促动力药、微生态制剂、钙通道阻滞剂、灌肠和栓剂等。现代医学以对症为主，药物繁多，易产生耐药性，病情易复发，若长期大量应用含蒽醌类及其衍生物的接触性泻剂，可形成“泻剂结肠”，从而加重便秘的症状，并且长期服用泻剂易导致结肠黑变病，甚至诱发结肠癌变等。
4.针对现有技术的不足，开发有效的、副作用小的用于治疗便秘，尤其针对老年及体虚患者的顽固性便秘、功能性便秘及肠道功能衰退的药物迫在眉睫。


技术实现要素：

5.本发明要解决的技术问题是：提供一种治疗便秘的中药组合物，具有很好的通便作用，可有效治疗便秘，副作用小，尤其适合顽固性便秘、功能性便秘及肠道功能衰退的病人；本发明还提供其制备方法。
6.本发明所述的治疗便秘的中药组合物，由以下重量份数的原料制成：
[0007][0008]
所述中药组合物的药材基原如下：
[0009]
七里香寄生为马钱科植物白背枫(buddleja asiatica lour.)之寄生。
[0010]
地板藤寄生为桑科植物地石榴(ficus tikoua bur.)之寄生。
[0011]
肉苁蓉为列当科植物肉苁蓉cistanche deserticola y.c.ma的干燥带鳞叶的肉质茎。
[0012]
当归为伞形科植物当归angelica sinensis(oliv.)diels的干燥根。
[0013]
枳壳为芸香科植物酸橙citrus aurantium l.的干燥未成熟果实。
[0014]
其中，七里香寄生性凉味苦，具有清热凉血、祛瘀消肿的功效，彝医用于治疗外伤止血，消炎、消肿，其化学成分及药理作用研究较少。地板藤寄生性凉味苦，具有清热解毒、除湿利尿、利湿的作用，彝医用于治疗感染。肉苁蓉性温味甘咸，具有补肾阳，益精血，润肠通便的功效，临床上用于治疗肾阳不足，精血亏虚，阳痿不孕，肠燥便秘等症，现代药理学研究表明，肉苁蓉通便的有效成分为总寡糖。当归性温味甘辛，具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功效，临床用于治疗血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，风湿痹痛，跌扑操作，痈疽疮疡，肠燥便秘，现代药理学研究表明，当归通便的有效成分为当归多糖和当归油。枳壳性微寒味苦辛酸，具有理气宽中，行滞消胀的功效，用于治疗胸胁气滞，胀满疼痛，食积不化，痰饮内停，脏器下垂等症，现代药理学研究表明其所含的柚皮苷具有促进胃肠蠕动的作用。方中以七里香寄生及地板藤寄生性凉味苦、清热利水为君，主治腹胀两便不利；肉苁蓉、当归性温可缓和君药苦凉之力，兼有暖腰、润肠、养血之功，共为臣药；枳壳下气宽肠而助通便，为佐使。方中诸药合用，通便下气润肠，具有下不伤正、润而不腻、攻润相合的特点。
[0015]
本发明所述的治疗便秘的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0016]
(1)将七里香寄生、地板藤寄生渗漉提取，渗漉液减压浓缩后冷冻干燥；
[0017]
(2)将肉苁蓉、当归、枳壳煎煮提取，提取液减压浓缩后低温真空干燥；
[0018]
(3)将步骤(1)、(2)得到的提取物制备成所需的剂型。
[0019]
所述剂型为口服液、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
[0020]
与现有技术相比，本发明有以下有益效果：
[0021]
(1)本发明的治疗便秘的中药组合物不含蒽醌类及其衍生物，临床应用更安全；
[0022]
(2)本发明的中药组合物通便作用明确，药效学试验结果显示本品颗粒能够促进正常小鼠的排便功能，提高正常小鼠或大鼠的肠推进功能，在体外能促进豚鼠离体回肠的收缩活动；
[0023]
(3)本发明的中药组合物非容积性泻药，可适用于容积性泻药不适合的结肠无力、肠道运动功能差的患者；
[0024]
(4)非临床安全性评价结果显示本发明的中药组合物未见毒副作用，可以避免泻剂依赖、泻剂结肠等不良反应，老年人、儿童服用较安全。
附图说明
[0025]
图1为本发明所述中药组合物颗粒对正常小鼠排便时间的影响；
[0026]
图2为本发明所述中药组合物颗粒对正常小鼠排便数量的影响；
[0027]
图3为本发明所述中药组合物颗粒对正常小鼠肠推进百分率的影响；
[0028]
图4为本发明所述中药组合物颗粒对正常小鼠肠管重量的影响；
[0029]
图5为本发明所述中药组合物颗粒对大鼠大肠推进运动功能推进百分率的影响；
[0030]
图6为本发明所述中药组合物颗粒对豚鼠离体回肠收缩活动最大张力的影响；
[0031]
图7为本发明所述中药组合物颗粒对豚鼠离体回肠收缩活动收缩幅度的影响；
[0032]
图8为本发明所述中药组合物颗粒对豚鼠离体回肠收缩活动的典型收缩曲线(终浓度0.25mg/ml)；
[0033]
图9为本发明所述中药组合物颗粒对豚鼠离体回肠收缩活动的典型收缩曲线(终浓度0.5mg/ml)；
[0034]
图10为本发明所述中药组合物颗粒对豚鼠离体回肠收缩活动的典型收缩曲线(终浓度1mg/ml)；
[0035]
图11为本发明所述中药组合物颗粒对豚鼠离体回肠收缩活动的典型收缩曲线(终浓度2mg/ml)；
[0036]
图12为本发明所述中药组合物颗粒对豚鼠离体回肠收缩活动的典型收缩曲线(终浓度4mg/ml)；
[0037]
图13为本发明所述中药组合物颗粒对豚鼠离体回肠收缩活动的典型收缩曲线(终浓度10mg/ml)。
具体实施方式
[0038]
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。
[0039]
实施例1
[0040]
本发明所述中药组合物颗粒剂的制备方法是按照以下步骤进行的：按照重量组分称取七里香寄生25份重量、地板藤寄生20份重量、肉苁蓉1份重量、当归1份重量、枳壳1份重量，将七里香寄生、地板藤寄生用70％乙醇渗漉提取，收集相当于七里香寄生和地板藤寄生重量总和10倍的渗漉液，渗漉液减压浓缩后冷冻干燥，粉碎，备用；取肉苁蓉、当归、枳壳加水煎煮提取2次，每次1小时，第一次加肉苁蓉、当归、枳壳重量总和8倍的水，第二次加肉苁蓉、当归、枳壳重量总和6倍的水，过滤，滤液减压浓缩后低温真空干燥，粉碎后与冻干粉混匀，加入适量辅料干法制粒，即得。
[0041]
实施例2
[0042]
本发明所述中药组合物片剂的制备方法是按照以下步骤进行的：按照重量组分称取七里香寄生40份重量、地板藤寄生15份重量、肉苁蓉5份重量、当归5份重量、枳壳3份重量，将七里香寄生、地板藤寄生用70％乙醇渗漉提取，收集相当于七里香寄生和地板藤寄生重量总和10倍的渗漉液，渗漉液减压浓缩后冷冻干燥，粉碎，备用；取肉苁蓉、当归、枳壳加水煎煮提取2次，每次1小时，第一次加肉苁蓉、当归、枳壳重量总和8倍的水，第二次加肉苁蓉、当归、枳壳重量总和6倍的水，过滤，滤液减压浓缩后低温真空干燥，粉碎后与冻干粉混匀，加入淀粉、硬脂酸镁适量，混匀，制粒，压片，包薄膜衣，即得。
[0043]
实施例3
[0044]
本发明所述中药组合物胶囊剂的制备方法是按照以下步骤进行的：按照重量组分称取七里香寄生30份重量、地板藤寄生18份重量、肉苁蓉2.5份重量、当归2.5份重量、枳壳1.5份重量，将七里香寄生、地板藤寄生用70％乙醇渗漉提取，收集相当于七里香寄生和地板藤寄生重量总和10倍的渗漉液，渗漉液减压浓缩后冷冻干燥，粉碎，备用；取肉苁蓉、当归、枳壳加水煎煮提取2次，每次1小时，第一次加肉苁蓉、当归、枳壳重量总和8倍的水，第二次加肉苁蓉、当归、枳壳重量总和6倍的水，过滤，滤液减压浓缩后低温真空干燥，粉碎后与冻干粉混匀，加入适量辅料，混匀，装入胶囊，即得。
[0045]
实施例4：对本发明的中药组合物进行药效学试验。
[0046]
1、实验材料
[0047]
1.1药物与试剂
[0048]
本发明所述中药组合物制备而成的颗粒，棕褐色颗粒，由瑞阳制药股份有限公司提供(实施例1)。
[0049]
便通胶囊(阳性对照药)，0.35g/粒，武汉健民药业集团股份有限公司产品。
[0050]
曹素功高级油烟书画墨汁，上海周虎臣曹素功笔墨有限公司，规格：500ml/瓶。
[0051]
活性炭，杭州木材厂产品。
[0052]
1.2动物及饲养环境
[0053]
icr小鼠，sd大鼠，雌雄兼用，均由浙江省实验动物中心提供，许可证号：scxk(浙)2014
‑
0001号，饲养于本院动物房(清洁级)，温度18～24℃，相对湿度60～80％，实验动物环境使用许可证号：syxk(浙)2011－0166，全价颗粒饲料来源于浙江省实验动物中心；dha系豚鼠，雌雄兼用，购自无锡市惠山江南实验动物场，实验动物质量许可证号:scxk(苏)2015
‑
0004。实验动物环境使用许可证号：syxk(浙)2011－0166。
[0054]
1.3仪器
[0055]
medlab
‑
u/8c生物信号采集处理系统，南京美易科技有限公司产品；
[0056]
bs 124 s电子天平，赛多利斯科学仪器(北京)有限公司。
[0057]
1.4统计方法
[0058]
所有计量数据均表示为mean
±
sd，检验方法为t检验，计数数据采用x2检验。
[0059]
2、方法与结果
[0060]
2.1对正常小鼠排便时间和数量的影响
[0061]
icr小鼠53只，体重20
±
2g，雌性，随机分为空白对照组、便通胶囊0.7g/kg阳性对照组以及本发明所述中药组合物颗粒3.3、6.6、13.2g/kg三个剂量组，每组10～11个，分别灌胃给予以蒸馏水配制并稀释的相应药物，每天1次，给药体积均为0.2ml/10g体重，空白对照组给予等体积蒸馏水，第6天末次给药前禁食约20h，末次给药时将所用药物用2％墨汁混悬液配制，空白对照组灌胃给予2％墨汁混悬液，给药容积均为0.2ml/10g体重。给药后将小鼠放入小鼠盒中，每盒1只，下垫白色干净滤纸，观察记录每只小鼠首次排出黑粪的时间(min)和4h内小鼠排出黑粪的总数(超过4h仍未排便的按240min计)，结果见表1及图1～2。
[0062]
表1本发明中药组合物颗粒对正常小鼠排便时间和数量的影响(x
±
sd)
[0063]
[0064]
注：*p<0.05(与空白对照组比较)
[0065]
由表1、图1～2结果可见，本发明的中药组合物颗粒3.3、6.6、13.2g/kg剂量给予小鼠灌胃给药连续6天，可明显缩短首次黑粪时间，增加4h内黑粪粒数，与空白对照组相比均有统计学差异(p<0.05)，并呈现明显的剂量效应关系，提示本发明所述中药组合物颗粒该剂量下能够促进正常小鼠的排便功能。
[0066]
2.2对正常小鼠肠推进功能的影响
[0067]
icr小鼠54只，体重22
±
2g，雄性，随机分为空白对照组、便通胶囊0.7g/kg阳性对照组以及本发明所述中药组合物颗粒3.3、6.6、13.2g/kg三个剂量组，每组10～11个，分别灌胃给予以蒸馏水配制并稀释的相应药物，连续4天，给药体积均为0.2ml/10g体重，对照组给予等容积蒸馏水；第5天末次给药前禁食约12小时，末次给药后45分钟，灌胃给予0.1g/ml的活性炭末混悬液0.2ml/10g体重，20分钟后脱颈臼处死，测量小肠全长及炭末在小肠内推进距离，计算肠推进百分率(幽门至炭末推进前沿距离/小肠全长
×
100％)，结果见表2、图3。
[0068]
表2本发明所述中药组合物颗粒对正常小鼠肠推进功能的影响(x
±
sd)
[0069][0070]
注：*p<0.05(与空白对照组比较)
[0071]
由表2、图3结果可见，本发明所述中药组合物颗粒3.3、6.6、13.2g/kg剂量给予小鼠灌胃给药连续5天，可明显增加炭末在小鼠小肠的推进距离，提高推进百分率，与空白对照组相比均有统计学差异(p<0.05)，提示本发明所述中药组合物颗粒该剂量下能够提高正常小鼠的肠推进功能。
[0072]
2.3对正常小鼠肠容积的影响
[0073]
icr小鼠50只，体重20
±
2g，雄性，随机分为正常对照组、便通胶囊1.4g/kg阳性对照组以及本发明所述中药组合物颗粒3.3、6.6、13.2g/kg三个剂量组，每组10个，分别灌胃给予以蒸馏水配制并稀释的相应药物，连续5天，给药体积均为0.2ml/10g体重，正常对照组给予等容积蒸馏水；末次给药前禁食约12小时，末次给药后2.5h将动物脱臼处死，剪开腹腔，暴露肠管，在幽门下端和回盲部结扎，自幽门处剪下肠管，小心用小剪刀沿肠管向下剪下肠系膜，在回盲部剪断肠管，于电子天平上准确称量肠管重量，结果见表3、图4。
[0074]
表3本发明所述中药组合物颗粒对正常小鼠肠容积的影响(x
±
sd)
[0075][0076][0077]
由表3、图4结果可见，本发明所述中药组合物颗粒3.3、6.6、13.2g/kg剂量给予小鼠灌胃给药连续5天，中、高剂量组肠管重量与正常对照组相比虽有增加的趋势，但无统计学差异(p>0.05)，提示本发明所述中药组合物颗粒在该剂量下对正常小鼠肠容积无明显影响。由此可知，本发明所述中药组合物非容积性泻药，可适用于容积性泻药不适合的结肠无力、肠道运动功能差的患者。
[0078]
2.4对大鼠大肠推进运动功能的影响
[0079]
取体重300
±
50g健康成年sd大鼠，雄性，按体重随机分成分为空白对照组、便通胶囊0.5g/kg阳性对照组以及本发明所述中药组合物颗粒0.31、0.62、1.25g/kg三个剂量组，每组8～9个；实验时麻醉大鼠，然后腹部剪毛，沿正中线切口，打开腹腔找到盲肠与结肠连接处。空白对照组大鼠在该部向结肠腔内注入0.1g/ml活性炭末混悬液，给药组则注入含0.1g/ml活性炭末的药液，给药容积2.5ml/kg体重。给药后5min，立即打开腹腔，分离并剪下大肠，取出，自然摆直，用米尺测量大肠长度及炭末推进的距离，计算推进百分率，结果见表4、图5。
[0080]
表4本发明所述中药组合物颗粒对大鼠大肠推进运动功能的影响(x
±
sd)
[0081][0082]
注：*p<0.05(与对照组比较)
[0083]
由表4、图5结果可见，本发明所述中药组合物颗粒0.31、0.62、1.25g/kg剂量大鼠结肠给药1次，能不同程度地增加炭末在大鼠大肠的推进距离，提高推进百分率，其中
1.25g/kg剂量组推进距离以及推进百分率与对照组相比有统计学差异(p<0.05)，提示本发明所述中药组合物颗粒对正常大鼠的肠推进功能有一定的促进作用。
[0084]
2.5对豚鼠离体回肠的影响
[0085]
取dha品系豚鼠，体重350
±
50g，雌雄兼用，禁食24小时，击头处死，取回肠1.5cm左右，置于盛有营养液的浴槽中，下端固定，上端与张力换能器相连，给予负荷张力0.5g，浴槽内并通氧气30个气泡/分钟，用medlab生物信号采集分析系统记录正常肠管收缩曲线，然后按表5所示依次加入不同浓度的本发明所述中药组合物颗粒生理盐水混悬液；记录加药后肠管的收缩曲线，每次加药前均充分冲洗，并恢复至正常收缩曲线后试验，分别计算给药前后的最大张力及收缩幅度，结果见表5，图6～7，典型收缩曲线见附图8
‑
13。
[0086]
表5本发明所述中药组合物颗粒对豚鼠离体回肠收缩活动的影响(x
±
sd)
[0087][0088]
注：n＝10，*p<0.05(与给药前比较)
[0089]
从表5、图6～8结果可见，本发明所述中药组合物颗粒可促进离体豚鼠回肠的收缩幅度和张力，0.25～4mg/ml终浓度之间量效关系明确；与给药前比较，2、4、8mg/ml终浓度最大张力以及收缩幅度均显著增加(p<0.05)，提示本发明所述中药组合物颗粒能促进豚鼠离体回肠的收缩活动。
[0090]
3、结论
[0091]
综上所述，本发明所述中药组合物颗粒能够促进正常小鼠的排便功能，提高正常小鼠或大鼠的肠推进功能，并能促进豚鼠离体回肠的收缩活动。由药效学结果可知，本发明所述中药组合物具有很好的通便作用。
[0092]
实施例5：对本发明的中药组合物的安全性分析及评价
[0093]
为了充分暴露受试物毒性，非临床安全性评价中均采用啮齿类动物大鼠作为试验对象，研究本发明所述中药组合物颗粒的单次给药毒性和重复给药毒性，以期获得较为充分的安全性信息。给药途径选择经口给药，与临床用药途径相一致。
[0094]
本试验设计急性毒性试验的剂量为25g/kg/d，约为大鼠等效临床剂量的9.3倍；重复给药毒性试验中低、中、高剂量分别为4.68、9.36、18.75g/kg/d，分别约为大鼠等效临床剂量的1.7倍、3.5倍和6.9倍，分别为临床拟用剂量的9.4倍、18.7倍和37.5倍。
[0095]
经口给予sd大鼠本发明所述中药组合物颗粒12.5g/kg，一日2次给药，给药间隔约5小时。每天观察动物的外观体征、行为活动、呼吸、大小便等情况。药后所有动物未见明显异常，继续观察至14天，大鼠一般状态良好，体重增长正常，剖检所有动物，肉眼形态学观察结果均未见明显异常改变。可见，本发明所述中药组合物颗粒急性给药不能引起大鼠毒副作用，本品最大耐受剂量大于25g/kg/d。
[0096]
经口重复给予sd大鼠4.68、9.36、18.75g/kg/d的本发明所述中药组合物颗粒，每天给药2次，连续给药13周，并停药恢复观察4周。观察和检测相关指标。给药结束和恢复期结束剖检动物，进行肉眼病理学检查和组织病理学检查。结果可知，给药期间和恢复期内动物一般状况良好，自主活动正常，未见异常反应，与空白对照相比，给药组动物进食量有一过性降低，给药结束后即恢复，推测与给药体积较大，给药时间较长有关。试验中有4只动物死亡，解剖结果显示可能与灌胃操作失误有关，与药物毒性无关。与空白对照相比，给药动物血液学指标、血清生化指标、脏器重量和脏器系数等出现一些明显的改变，但是无剂量依赖性，或在正常范围内波动，故无毒理学意义。给药后动物凝血指标无改变。动物肉眼病理学结果和组织病理学结果均未出现与给药相关的改变。总之，在高达临床拟用剂量的37.5倍时，本发明所述中药组合物颗粒重复给药13周不能引起大鼠毒副作用。
[0097]
从一般药理学研究文献可知，本发明所述中药组合物颗粒中各药材对动物中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统都不产生明显的影响，结合大鼠急性毒性试验和重复给药毒性试验结果，可见本发明所述中药组合物颗粒在较高的给药剂量下几乎没有毒副作用，这为该药的临床开发应用提供了安全依据。