一种盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法。


背景技术：

2.罗哌卡因是一种长效酰胺类局部麻醉药，具有麻醉和镇痛双重作用，适用于外科手术麻醉、硬膜外麻醉、术后镇痛和分娩过程的72小时局部浸润麻醉和区域阻滞麻醉，其能够有效阻滞因感觉神经传递而产生的镇痛，对运动神经影响较小。因此，罗哌卡因是目前临床应用中一种安全、有效的局麻药，具有较高的应用价值。
3.罗哌卡因是手性化合物，其功效成分为左旋罗哌卡因。左旋罗哌卡因作为局麻药应用时，通常以其盐形式的注射剂提供。传统的用于封装盐酸罗哌卡因水针(小容量注射液)的安瓿瓶是以玻璃材质为主，但是由于折断玻璃曲颈时会产生大量玻璃微粒，导致药液被不溶性微粒污染，会对患者用药安全带来隐患，同时手折玻璃安瓿易造成医护人员手部意外伤害。
4.针对上述玻璃安瓿存在的问题，塑料安瓿应运而生，现有的盐酸罗哌卡因注射液的安瓿瓶大多是采用聚丙烯(pp)塑料。pp塑料的安瓿瓶在开启时不会产生玻屑和粉尘，可有效降低药物中不溶性微粒和细菌污染率，保证临床用药安全，且不易割伤手指，有利于医护人员的职业防护和降低医源性感染的发生率。但是，与玻璃相比，pp塑料的透氧性要高出许多，虽然可以选择透氧性满足相关要求的pp塑料，但是因成型工艺的要求，pp塑料安瓿开启断裂处的厚度要比其他部位薄，使现有的吹
‑
灌
‑
封成型工艺制得的封装盐酸罗哌卡因注射液的pp塑料安瓿瓶在断裂处的实际透氧率较高，在此条件下，盐酸罗哌卡因在储存过程中，随着氧气透过量的增加，易产生右旋异构体及其它相关杂质，以致疗效降低。


技术实现要素：

5.针对目前现有盐酸罗哌卡因注射液的制备工艺制得的用于封装盐酸罗哌卡因注射液的pp安瓿瓶在断裂处的实际透氧率较高，易导致盐酸罗哌卡因产生右旋异构体及其他相关杂质的缺陷，本发明提供一种盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法，该盐酸罗哌卡因注射液的制备方法制得的盐酸罗哌卡因注射液稳定性好。
6.为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
7.一种盐酸罗哌卡因注射液的制备方法，包括如下步骤：
8.将氯化钠和盐酸罗哌卡因溶于注射用水中，加入ph调节剂，得药液；
9.在a级层流保护下，采用吹
‑
灌
‑
封三合一方式依次吹塑形成空的聚丙烯安瓿、灌装、封口，即得所述盐酸罗哌卡因注射液；
10.其中，所述吹塑形成空的聚丙烯安瓿的步骤中，聚丙烯颗粒的加热熔融挤出温度为190
‑
230℃，支撑空气流量为1600
‑
2700l/min，成型时间3
‑
4s。
11.a级层流是制药环境空气洁净级别。
12.本发明提供的盐酸罗哌卡因注射液的制备方法，通过限定制备聚丙烯安瓿瓶的挤出温度、支撑空气流量及成型时间，各参数、步骤之间相互配合，最终制得的聚丙烯安瓿瓶整体的透氧率低，封装的盐酸罗哌卡因注射液稳定性好。通过采用吹
‑
灌
‑
封三合一方式制备盐酸罗哌卡因注射液，可大幅缩短生产时间，减少药液被污染几率，极大程度上提高产品的安全性。用于封装盐酸罗哌卡因注射液的聚丙烯安瓿还具有化学稳定性强、耐腐蚀、耐药液浸泡等特点，而且聚丙烯中的添加剂无毒，与药液间无理化反应，不吸收药物，对人体也无不良的影响。
13.可选地，所述盐酸罗哌卡因注射液的制备方法还包括封口后的灭菌步骤，所述灭菌温度为121℃；灭菌时间为10
‑
20min。
14.可选地，所述ph调节剂为0.01
‑
0.03mol/l氢氧化钠溶液或0.01
‑
0.03mol/l盐酸溶液，所述药液的ph值为4.2
‑
5.6。
15.通过限定药液的ph值，可进一步地保证产品质量的稳定性，使所得盐酸罗哌卡因注射液产品质量稳定，有关物质含量低，保证了用药的有效性和安全性。
16.可选地，该盐酸罗哌卡因注射液的制备方法还包括将所述药液采用两级或三级聚醚砜折叠滤芯进行过滤的步骤。通过采用两级或三级聚醚砜折叠滤芯过滤药液，可省略配置过程中活性炭的使用，避免了活性炭对盐酸罗哌卡因吸附，保证产品批次间含量稳定，同时也降低对生产洁净区污染，减轻环保压力。
17.可选地，所述两级聚醚砜折叠滤芯的孔径依次为0.2μm、0.1μm。
18.可选地，所述三级聚醚砜折叠滤芯的孔径依次为0.45μm、0.2μm、0.2μm。通过限定滤芯的孔径，可进一步提高滤除内毒素和微生物的效果。
19.可选地，采用两级或三级聚醚砜折叠滤芯过滤时，所述药液的温度为20
‑
35℃。
20.可选地，该盐酸罗哌卡因注射液的制备方法还包括灭菌后采用高压放电进行检漏的步骤。通过采用高压放电进行检漏，使得捡漏更灵敏，进一步提高产品质量。
21.本发明还提供了上述的盐酸罗哌卡因注射液的制备方法制得的盐酸罗哌卡因注射液。
22.可选地，每10ml盐酸罗哌卡因注射液中包含盐酸罗哌卡因100mg、氯化钠71mg。
具体实施方式
23.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
24.实施例1
25.本实施例提供一种盐酸罗哌卡因注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
26.将100kg盐酸罗哌卡因、71kg氯化钠溶于10l注射用水中，然后用0.01mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至5.6，得药液；
27.将药液在20℃下依次通过孔径为0.2μm、0.1μm的聚醚砜折叠滤芯，得滤液，备用；
28.在a级层流保护下，采用吹
‑
灌
‑
封三合一方式依次进行吹塑形成空的聚丙烯安瓿、充n2灌装上述滤液、封口，121℃灭菌10min，降至室温后采用高压放电进行检漏，即得所述盐酸罗哌卡因注射液；
29.其中，吹塑形成空的聚丙烯安瓿的步骤中，聚丙烯颗粒的加热熔融挤出温度为215
‑
225℃，支撑空气流量为1600l/min，成型时间3
‑
4s；
30.封口的温度为180
‑
190℃，时间为3
‑
4s。
31.实施例2
32.本实施例提供一种盐酸罗哌卡因注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
33.将100kg盐酸罗哌卡因、71kg氯化钠溶于10l注射用水中，然后用0.03mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至5.0，得药液；
34.将药液在35℃下依次通过孔径为0.2μm、0.1μm的聚醚砜折叠滤芯，得滤液，备用；
35.在a级层流保护下，采用吹
‑
灌
‑
封三合一方式依次进行吹塑形成空的聚丙烯安瓿、充n2灌装上述滤液、封口，121℃灭菌15min，降至室温后采用高压放电进行检漏，即得所述盐酸罗哌卡因注射液；
36.其中，吹塑形成空的聚丙烯安瓿的步骤中，聚丙烯颗粒的加热熔融挤出温度为220
‑
230℃，支撑空气流量为2700l/min，成型时间3
‑
4s；
37.封口的温度为200
‑
210℃，时间为3
‑
4s。
38.实施例3
39.本实施例提供一种盐酸罗哌卡因注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
40.将100kg盐酸罗哌卡因、71kg氯化钠溶于10l注射用水中，然后用0.02mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至4.2，得药液；
41.将药液在28℃下依次通过孔径为0.2μm、0.1μm的聚醚砜折叠滤芯，得滤液，备用；
42.在a级层流保护下，采用吹
‑
灌
‑
封三合一方式依次进行吹塑形成空的聚丙烯安瓿、充n2灌装上述滤液、封口，121℃灭菌20min，降至室温后采用高压放电进行检漏，即得所述盐酸罗哌卡因注射液；
43.其中，吹塑形成空的聚丙烯安瓿的步骤中，聚丙烯颗粒的加热熔融挤出温度为190
‑
200℃，支撑空气流量为2100l/min，成型时间3
‑
4s；
44.封口的温度为220
‑
230℃，时间为3
‑
4s。
45.实施例4
46.本实施例与实施例1相似，区别仅在于药液过滤的步骤不同，本实施例中药液过滤步骤如下：
47.将药液在20
‑
35℃下依次通过孔径为0.45μm、0.2μm、0.2μm的聚醚砜折叠滤芯，得滤液。
48.实施例5
49.本实施例与实施例1相似，区别仅在于本实施例中省略了121℃灭菌10min灭菌步骤。
50.对比例1
51.本对比例与实施例1相似，区别仅在于吹塑形成空的聚丙烯安瓿的步骤中支撑空气流量及成型时间不同，本对比例中支撑空气流量为2800l/min，成型时间1
‑
2s。
52.对比例2
53.本对比例与实施例1相似，区别仅在于吹塑形成空的聚丙烯安瓿的步骤中聚丙烯颗粒的加热熔融挤出温度及支撑空气流量不同，本对比例中聚丙烯颗粒的加热熔融挤出温
度为230
‑
240℃，支撑空气流量为2900l/min。
54.对比例3
55.本对比例提供一种盐酸罗哌卡因注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
56.将100kg盐酸罗哌卡因、71kg氯化钠溶于10l注射用水中，然后用0.01mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至5.6，得药液；
57.将药液在20℃下依次通过孔径为0.2μm、0.1μm的聚醚砜折叠滤芯，得滤液，备用；
58.在a级层流保护下，将上述滤液转移至空的玻璃安剖中(玻璃安剖的容量与聚丙烯安瓿相同)，熔封，121℃灭菌10min，降至室温后采用高压放电进行检漏，即得所述盐酸罗哌卡因注射液。
59.实验例
60.将各实施例及对比例制得的盐酸罗哌卡因注射液分别在40
±
2℃、相对湿度为75％
±
5％的条件下进行加速实验，然后按照2020版中国药典中盐酸罗哌卡因注射液项下的有关物质、含量、右旋异构体和细菌内毒素的检测方法分别进行检查，结果见下表。
61.表1测试结果
[0062][0063][0064]
由上表中的实验数据可知，本发明提供的盐酸罗哌卡因注射液的制备方法，通过限定制备聚丙烯安瓿瓶的挤出温度、支撑空气流量及成型时间，各参数之间相互配合，最终制得的聚丙烯安瓿瓶整体的透氧率低，封装的盐酸罗哌卡因注射液稳定性好。
[0065]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。