1.本发明属于药物领域，具体涉及一种能够减少亚硝胺杂质生成的伐尼克兰药物组合物及其制备与应用。
背景技术：
：：2.伐尼克兰，是一种芳基稠合氮杂多环化合物，它能够调节胆碱能，并以酒石酸盐的形式出售，商品名为或能与神经元烟碱乙酰胆碱特异性受体位点结合，可用于以下疾病：3.治疗炎性肠疾病(包括但不限于：溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩氏病(crohn’sdisease))、过敏性肠综合症、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹泻(celiacsprue)、囊炎(pouchitis)、血管收缩、焦虑、恐慌症(panicdisorder)、抑郁症、双相性精神障碍(bipolardisorder)、孤独症、睡眠障碍、时差反应(jetlag)、肌萎缩性侧索硬化(als)、认知机能障碍、药物/毒素-诱发的认知损伤(例如，起因于酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、消遣性药物(recreationaldrug)、铅、砷、汞)、疾病诱发的认知损伤(例如，起因于阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)、血管性痴呆(vasculardementia)、帕金森氏病、多发性硬化症、aids、(大)脑炎、创伤、肾性脑病和肝性脑病、甲状腺机能减退、皮克氏病、科尔萨科夫氏综合症和前额(frontal)和皮层下痴呆(subcorticaldementia))、高血压、食欲过盛、厌食症、肥胖症、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹(progressivesupramuscularpalsy)、化学品依赖和成瘾(例如，对尼古丁(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮类、巴比妥类、类阿片或可卡因的依赖和成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(tbi)、强迫观念与行为性疾病(ocd)、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发性硬化性痴呆、年龄相关性认知衰退、癫痫症、包括小发作缺乏癫痫症(includingpetitmalabsenceepilepsy)、注意力缺陷机能亢进障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder)(adhd)、图雷特氏综合症(tourette’ssyndrome)；特别是，对尼古丁的依赖、成瘾和脱瘾，包括在戒烟治疗中的应用(参见：cn1509174a)。4.亚硝胺化合物，包含亚硝基(n(r1)(r2)-n＝o)结构，是某些动物的基因毒性物质，有些已被国际癌症研究机构(iarc)列为可能或潜在的人类致癌物。这些亚硝胺化合物，在人用药物注册技术要求国际协调会(internationalconferenceonharmonization，简称ich)指导文件m7(r1)中被称为“关注组群”化合物，评估和控制药品中的dna反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险(2018年3月)。ich指南建议，将包括亚硝胺化合物在内的任何已知致突变/致癌物控制在人类癌症风险可忽略的摄入量水平。5.目前，美国食品和药物管理局(fda)已鉴定出七种亚硝胺杂质，这些杂质理论上可能存在于药品中，因为使用了可能导致亚硝胺形成的制备工艺和材料：n,n-二甲基亚硝胺(ndma)、n-亚硝基二乙胺(ndea)、n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸(nmba)、n-亚硝基异丙基乙胺(nipea)、n-亚硝二异丙胺(ndipa)、n亚硝二丁胺(ndba)和n-亚硝基甲基苯胺(nmpa)。其中，有五种杂质(ndma、ndea、nmba、nipea和nmpa)实际上已在原料药或药品中检测到。6.举例来说，fda试验的一些初步结果表明，某些雷尼替丁产品中的ndma含量已超过可接受的水平。近年来，fda还发现有的二甲双胍产品中含有ndma杂质，且在某些批次中检出ndma含量高于fda建议的可接受摄入量限值。7.目前，已有部分研究想通过技术手段来控制并减少这些亚硝胺杂质的生成，例如：cn109748905a使用过氧化氢替换亚硝酸钠，以减少沙坦类原料药中ndma和ndea的含量；cn111686087a采用混粉直压工艺以及胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，以此避免在生产过程中产生过多的热量，降低ndma的产生风险；cn113081990a通过控制原料药盐酸二甲双胍中杂质二甲胺的含量以及辅料羟丙甲纤维素中杂质亚硝酸盐的含量，以此来实现遗传毒性杂质n-亚硝基二甲胺(ndma)的控制。8.具体到本发明而言，9.对于伐尼克兰或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物、组合物、制剂以及其他药物化合物而言，可能也会存在亚硝胺杂质含量超标的问题。10.因此，也有必要对伐尼克兰或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物、组合物、制剂以及其他药物化合物中的亚硝胺杂质进行检测并加以控制。11.有鉴于此，特提出本发明。技术实现要素：12.针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的之一在于提供一种能够减少亚硝胺杂质生成的仲胺化合物(伐尼克兰或其药学上可接受的盐)药物组合物。该药物组合物，通过在仲胺化合物或其组合物中加入药学上可接受的酸，能够有效抑制和减少亚硝胺杂质的生成，提高仲胺化合物或其组合物的稳定性，将亚硝胺基因毒性杂质含量控制在较低水平，符合安全性要求。13.本发明提供了一种药物组合物，其包括以下组分：仲胺化合物和药学上可接受的酸；其中，所述的仲胺化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐。14.进一步的，15.在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的仲胺化合物为伐尼克兰药学上可接受的盐；优选地，所述的仲胺化合物为盐酸伐尼克兰或酒石酸伐尼克兰。16.进一步的，17.在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述仲胺化合物和所述药学上可接受的酸的摩尔比为1:(0.01～50)(例如，摩尔比为1:0.05、1:0.1、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30或1:40等)；优选地，所述仲胺化合物和所述药学上可接受的酸的摩尔比为1:(1～20)；更优选地，所述仲胺化合物和所述药学上可接受的酸的摩尔比为1:(2～10)。18.进一步的，19.在上述任一技术方案(药物组合物)中，优选地，所述药物组合物的有效成分为伐尼克兰。20.进一步的，21.在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物还包括药学上可接受的辅料；22.优选地，23.所述药学上可接受的辅料包含下述辅料①～⑤中的一种或两种以上；24.①、稀释剂：所述的稀释剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸氢钙(包含：无水物、水合物)、甘露醇、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、麦芽糊精、琼脂和瓜尔胶中的一种或两种以上；优选地，所述的稀释剂包含微晶纤维素和/或无水磷酸氢钙；更优选地，所述的稀释剂为微晶纤维素和无水磷酸氢钙；再进一步优选地，所述有效成分与所述稀释剂的重量比为1:(100～300)；优选为1:(150～250)；更优选为1:(184～195)；25.②、崩解剂：所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联维酮、部分预糊化淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、预胶化羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上；优选地，所述的崩解剂为部分预胶化淀粉；更优选地，所述有效成分与所述崩解剂的重量比为1:(1～10)；优选为1:(2～6)；更优选为1:(3.5～4.5)；例如为1:4；26.③、助流剂：所述的助流剂选自胶态二氧化硅、气相二氧化硅、胶态硅石、玉米淀粉、滑石粉、硅酸钙、硅酸镁、磷酸三钙和硅水凝胶中的一种或两种以上；优选地，所述的助流剂为胶态二氧化硅；更优选地，所述有效成分与所述助流剂的重量比为1:(0.1～8)；优选为1:(0.2～5)；更优选为1:(0.5～2.5)；最优选为1:(0.8～2)，例如1:0.8、1:1或1:2；27.④、润滑剂：所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉、矿物油、麦芽、单硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁和月桂基硫酸钠中的一种或两种以上；优选地，所述的润滑剂为硬脂酸或硬脂酸盐，所述的硬脂酸盐为硬脂酸镁或硬脂酸钠；更优选地，所述有效成分与所述润滑剂的重量比为1:(0.1～8)；优选为1:(0.2～5)；更优选为1:(0.5～2.5)；最优选为1:(1～2)，例如1:1、1:1.4或1:2；28.⑤、包衣剂；优选地，所述的包衣剂为欧巴代包衣剂，例如：白色、蓝色、黄色、红色、绿色或橙色的欧巴代包衣剂；进一步优选为white和/或blue；29.更优选地，30.所述药学上可接受的辅料同时包含①～④或①～⑤。31.进一步的，32.在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述药物组合物为固体制剂或液体制剂；优选地，所述的固体制剂为片剂，例如为素片或包衣片。33.进一步的，34.在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述药物组合物为口服制剂。35.进一步的，36.在上述任一技术方案(药物组合物)中，在以下测试条件下，所述药物组合物的ph值≤4：优选地，ph值为1～4，例如为1、1.5、2、2.5、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4等；37.当所述药物组合物为固体制剂时，所述的测试条件为：将所述药物组合物与ph＝6±0.1的水混合，形成浓度为20％(即0.2g/ml)的分散液，测试得到的ph值；38.当所述药物组合物为液体制剂时，所述的测试条件为：所述液体制剂的溶剂为ph＝6±0.1的水，所述液体制剂的浓度为20％(g/ml)，测试得到的ph值；39.以上ph值的测试条件并非对药物组合物的限定，只要采用上述测试条件进行测定，得到的ph值与上述记载的相同或在误差范围内，则落入本发明的保护范围内。40.进一步的，41.在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述药学上可接受的酸为固体酸或液体酸；42.优选地，所述的固体酸选自酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯磺酸、草酸、三苯乙酸、1-羟基-2-萘甲酸和3-羟基-2-萘甲酸中的一种或两种以上；所述的液体酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或两种以上；43.更优选地，所述药学上可接受的酸为固体酸；进一步优选地，所述药学上可接受的酸为酒石酸(l-(+)-酒石酸或d-(-)-酒石酸)。44.进一步的，45.在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物包括如下重量份数的组分：46.仲胺化合物1.71份；47.稀释剂100～250份；48.崩解剂2～10份；49.助流剂0～5份；50.润滑剂0～5份；51.药学上可接受的酸0.01～15份。52.进一步的，53.在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物由以下重量份数的组分组成：54.仲胺化合物1.71份；55.稀释剂100～250份；56.崩解剂2～10份；57.助流剂0～5份；58.润滑剂0～5份；59.药学上可接受的酸0.01～15份。60.进一步的，61.在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物包括如下重量份数的组分：62.仲胺化合物1.71份；63.稀释剂184.47份；64.崩解剂4份；65.助流剂0.6份；66.润滑剂5份；67.药学上可接受的酸1.71～3.42份。68.进一步的，69.所述的药物组合物还包括包衣剂；70.优选地，所述的包衣剂为欧巴代包衣剂(包括但不限于：白、蓝、黄、红、绿或橙色等欧巴代包衣剂)；进一步优选为white和/或blue。71.进一步的，72.在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物为以下任一配方：73.方案一：74.所述的药物组合物由如下重量份数的组分组成：75.酒石酸伐尼克兰1.71份；76.无水碳酸氢钙64份；77.微晶纤维素120.47份；78.部分预胶化玉米淀粉4份；79.胶态二氧化硅0.6份；80.硬脂酸5份；81.l-(+)-酒石酸3.42份。82.方案二：83.所述的药物组合物由如下重量份数的组分组成：84.酒石酸伐尼克兰1.71份；85.无水碳酸氢钙64份；86.微晶纤维素120.47份；87.部分预胶化玉米淀粉4份；88.胶态二氧化硅0.6份；89.硬脂酸5份；90.l-(+)-酒石酸1.71份；91.方案三：92.所述的药物组合物由如下重量份数的组分组成：93.酒石酸伐尼克兰1.71份；94.无水碳酸氢钙64份；95.微晶纤维素120.47份；96.部分预胶化玉米淀粉4份；97.胶态二氧化硅0.6份；98.硬脂酸5份；99.l-(+)-酒石酸3.42份；100.欧巴代-白色(opadrywhite预混料)或欧巴代-蓝色(opadryblue预混料)6份。101.方案四：102.所述的药物组合物由如下重量份数的组分组成：103.酒石酸伐尼克兰1.71份；104.无水碳酸氢钙64份；105.微晶纤维素120.47份；106.部分预胶化玉米淀粉4份；107.胶态二氧化硅0.6份；108.硬脂酸5份；109.l-(+)-酒石酸1.71份；110.欧巴代-白色(opadrywhite预混料)或欧巴代-蓝色(opadryblue预混料)6份。111.进一步地，112.在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述药物组合物的亚硝胺杂质含量不大于7.5ppm；例如：不大于7.4ppm、不大于7.3ppm、不大于7.2ppm、不大于7.1ppm、不大于7.0ppm；不大于6.9ppm、不大于6.8ppm、不大于6.7ppm、不大于6.6ppm、不大于6.5ppm、不大于6.4ppm、不大于6.3ppm、不大于6.2ppm、不大于6.1ppm、不大于6.0ppm；不大于5.9ppm、不大于5.8ppm、不大于5.7ppm、不大于5.6ppm、不大于5.5ppm、不大于5.4ppm、不大于5.3ppm、不大于5.2ppm、不大于5.1ppm、不大于5.0ppm；不大于4.9ppm、不大于4.8ppm、不大于4.7ppm、不大于4.6ppm、不大于4.5ppm、不大于4.4ppm、不大于4.3ppm、不大于4.2ppm、不大于4.1ppm、不大于4.0ppm、不大于3.9ppm、不大于3.8ppm、不大于3.7ppm、不大于3.6ppm、不大于3.5ppm、不大于3.4ppm、不大于3.3ppm、不大于3.2ppm、不大于3.1ppm、不大于3.0ppm；不大于2.9ppm、不大于2.8ppm、不大于2.7ppm、不大于2.6ppm、不大于2.5ppm、不大于2.4ppm、不大于2.3ppm、不大于2.2ppm、不大于2.1ppm或不大于2.0ppm；113.更进一步地，所述亚硝胺杂质为114.本发明还提供了上述任意一项所述的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：将所有组分混合后制粒，压片，之后可选择地包括包衣步骤，即得；115.优选地，116.所述的制备方法包括以下步骤：胶态二氧化硅、无水磷酸氢钙、酒石酸伐尼克兰和所述的药学上可接受的酸，过40目筛，混匀，再加入微晶纤维素、部分预胶化玉米淀粉和粒内部分的硬脂酸，混匀，制粒，再加入粒外部分的硬脂酸，混匀，压片，之后可选择地包括包衣步骤，即得；117.更优选地，118.所述的制粒为干法制粒或湿法制粒；119.所述的压片为直接压片法。120.本发明还提供了上述任意方案所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物用于治疗和/或预防下列疾病：炎症性肠病、溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病、克罗恩氏病、过敏性肠综合症、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐狂症、抑郁症、双相性精神障碍、自闭症、睡眠障碍、时差反应、肌萎缩性侧索硬化症、认知功能障碍、由酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、娱乐性药物、铅、砷或汞引起的认知障碍、阿尔茨海默病、老年痴呆、血管性痴呆、帕金森病、多发性硬化、艾滋病、脑炎、外伤、肝肾性脑病、甲状腺功能减退、皮克氏病、科尔萨科夫氏综合症、前额痴呆或皮层下痴呆引起的认知障碍、高血压、贪食症、厌食症、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、尼古丁、烟草产品、酒精、苯二氮类、巴比妥类、阿片类或可卡因的化学品依赖和成瘾、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤、强迫症、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动亢进、阅读障碍、精神分裂症、多发性梗塞性痴呆、年龄相关性认知衰退、癫痫(小发作缺乏癫痫症)、注意力缺陷多动障碍或者图雷特氏综合症；121.优选地，所述的药物符合下述条件a～c之一：122.a、所述的药物用于治疗尼古丁的依赖、成瘾或脱瘾；123.b、所述的药物用于治疗烟草产品的依赖、成瘾或脱瘾；124.c、所述的药物为戒烟药物。125.本发明的另一目的在于提供一种新的应用(用途)。126.具体技术方案是，127.药学上可接受的酸在抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化(亚硝胺化是指仲胺结构发生亚硝胺化生成亚硝胺结构)中的应用；其中，所述的仲胺化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐；128.优选地，所述的药学上可接受的酸在抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化中的应用满足下述条件ⅰa～ⅰd中的一种或两种以上(例如：单独满足条件ⅰa，单独满足条件ⅰb，单独满足条件ⅰc，等)：[0129]ⅰa、所述仲胺化合物和所述药学上可接受的酸的摩尔比为1:0.01～50(例如，摩尔比为1:0.05、1:0.1、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30或1:40等)；[0130]ⅰb、所述的仲胺化合物为伐尼克兰药学上可接受的盐；[0131]ⅰc、所述药学上可接受的酸为固体酸或液体酸；优选地，所述的固体酸选自酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯磺酸、草酸、三苯乙酸、1-羟基-2-萘甲酸和3-羟基-2-萘甲酸中的一种或两种以上；所述的液体酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或两种以上；[0132]id、所述药学上可接受的酸的加入量以使混合物x在以下测试条件下的ph值为≤4；所述混合物x包含所述药学上可接受的酸与所述仲胺化合物，优选地，ph值为1～4，例如为1、1.5、2、2.5、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4等；当所述混合物为固体时，所述的测试条件为：将混合物与ph＝6±0.1的水混合，形成浓度为20％(g/ml)的分散液，测试得到的ph值；当所述混合物为液体时，所述的测试条件为：所述液体的溶剂为ph＝6±0.1的水，所述液体的浓度为20％(g/ml)，测试得到的ph值；[0133]以上ph值的测试条件并非对混合物的限定，只要采用上述测试条件进行测定，得到的ph值与上述记载的相同或在误差范围内，则落入本发明的保护范围内。[0134]更优选地，所述的药学上可接受的酸在抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化中的应用满足下述条件ⅱa～ⅱc中的一种或两种以上(例如：单独满足条件ⅱa，单独满足条件ⅱb，单独满足条件ⅱc，等)：[0135]ⅱa、仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:(1～20)；进一步优选地，仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:(2～10)；[0136]ⅱb、所述的仲胺化合物为盐酸伐尼克兰或酒石酸伐尼克兰；[0137]ⅱc、所述药学上可接受的酸为固体酸；进一步优选地，所述药学上可接受的酸为酒石酸(l-(+)-酒石酸或d-(-)-酒石酸)；[0138]进一步优选地，[0139]所述的药学上可接受的酸在抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化中的应用同时满足条件ⅰa～ⅰd或ⅱa～ⅱc。[0140]进一步地，所述的药学上可接受的酸在抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化中的应用是指抑制或减缓所述仲胺化合物亚硝胺化生成[0141]本发明还提供了一种抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化的方法，具体是：将仲胺化合物或其组合物与药学上可接受的酸混匀，即可；其中，所述的仲胺化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐。[0142]进一步地，所述的抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化的方法包括以下步骤：在仲胺化合物或其组合物中加入药学上可接受的酸，混匀。[0143]进一步地，所述仲胺化合物的组合物包含前述任一项所述的药物组合物除药学上可接受的酸之外的所有组分。[0144]进一步地，所述的抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化的方法满足下述条件ⅰa～ⅰc中的一种或两种以上(例如：单独满足条件ⅰa，单独满足条件ⅰb，单独满足条件ⅰc，等)：[0145]ⅰa、仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:0.01～50(例如，摩尔比为1:0.05、1:0.1、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30或1:40等)；[0146]ⅰb、所述的仲胺化合物为伐尼克兰药学上可接受的盐；[0147]ⅰc、所述药学上可接受的酸为固体酸或液体酸；所述的固体酸选自酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯磺酸、草酸、三苯乙酸、1-羟基-2-萘甲酸和3-羟基-2-萘甲酸中的一种或两种以上；所述的液体酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或两种以上；[0148]id、所述药学上可接受的酸的加入量以使混合物x在以下测试条件下的ph值为≤4；所述混合物x包含所述药学上可接受的酸与所述仲胺化合物，优选地，ph值为1～4，例如为1、1.5、2、2.5、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4等；当所述混合物为固体时，所述的测试条件为：将混合物与ph＝6±0.1的水混合，形成浓度为20％的分散液，测试得到的ph值；当所述混合物为液体时，所述的测试条件为：所述液体的溶剂为ph＝6±0.1的水，所述液体的浓度为20％，测试得到的ph值；[0149]优选地，所述的抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化的方法满足下述条件ⅱa～ⅱc中的一种或两种以上(例如：单独满足条件ⅱa，单独满足条件ⅱb，单独满足条件ⅱc，等)：[0150]ⅱa、仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:(1～20)；进一步优选地，仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:(2～10)；[0151]ⅱb、所述的仲胺化合物为盐酸伐尼克兰或酒石酸伐尼克兰；[0152]ⅱc、所述药学上可接受的酸为固体酸；进一步优选地，所述药学上可接受的酸为酒石酸(l-(+)-酒石酸或d-(-)-酒石酸)；[0153]进一步优选地，[0154]所述的抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化的方法同时满足条件ⅰa～ⅰd或ⅱa～ⅱc。[0155]进一步地，所述的抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化的方法是指抑制或减缓所述仲胺化合物亚硝胺化生成[0156]在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。[0157]本发明所用试剂和原料均市售可得。[0158]本发明的有益效果主要在于：本发明的药物组合物，通过在仲胺化合物(伐尼克兰或其药学上可接受的盐)或其组合物中加入药学上可接受的酸，能够有效抑制和减少亚硝胺杂质的生成，提高仲胺化合物或其组合物的稳定性，将亚硝胺基因毒性杂质含量控制在较低水平，从而符合安全性要求和药物产品监管规定，更好地保障患者用药安全。[0159]显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。具体实施方式[0160]下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。[0161]中国专利申请cn2021109612747以全文引用的方式并入本文中。[0162]实施例1[0163]表1、配方a(规格1mg)的各组分及其含量[0164][0165]其中，[0166]酒石酸伐尼克兰1.71mg/片可折算成伐尼克兰1mg/片，即：每片制剂中包含1mg有效成分(伐尼克兰)，也可以表示为：1mg素片(或者1mg包衣片等)。而0.5mg片剂是在1mg片剂的基础上各组分的量都减为一半。在上述配方中，微晶纤维素和无水磷酸氢钙用作稀释剂，部分预胶化玉米淀粉用作崩解剂，胶态二氧化硅用作助流剂，硬脂酸用作润滑剂，l-(+)-酒石酸用作酸度调节剂(或者称为ph调节剂)，纯化水作为包衣溶剂。[0167]制备方法(每批13万片)，包括以下步骤：[0168]⑴、筛选和混合[0169]a、胶态二氧化硅(parti)和无水磷酸氢钙(parti)过40目筛，再通过卸料器(直径1.2mm，速度400±10r/min)筛分后，加入到搅拌机(转速：15r/min)中搅拌2min；[0170]b、酒石酸伐尼克兰过40目筛，再通过卸料器(直径1.2mm，速度800±15r/min)筛分后，然后加入到上述搅拌机中继续搅拌10min；[0171]c、胶态二氧化硅(partⅱ)、无水磷酸氢钙(partⅱ)和l-(+)-酒石酸过40目筛，再通过卸料器(直径1.2mm，速度400±15r/min)筛分后，然后加入到上述搅拌机中继续搅拌10min；[0172]d、将微晶纤维素、部分预胶化玉米淀粉、硬脂酸(粒内部分)通过卸料器(直径1.2mm，速度100±5r/min)筛分后，然后加入到上述搅拌机中继续搅拌10min。[0173]⑵、干法制粒[0174]上述混合料利用干法制粒机lgs120进行造粒，具体参数如下：筛网：1.0mm；进料速度：20～30rpm；滚筒速度：10±2rpm；辊缝：0.5～3.0mm；油压：60～70bar；转速：100～140rpm。[0175]⑶、最终混合[0176]将上述制粒后的颗粒与硬脂酸(粒外部分)，加入到搅拌机(转速：15r/min)中搅拌10min后，得到最终混合料。[0177]⑷、压片(制得1mg素片a)[0178]对上述最终混合料进行压片，具体参数见表2。[0179]表2、压片的主要工艺参数[0180][0181][0182]⑸、包衣(制得1mg白色包衣片a)[0183]按配比将欧巴代-白色(opadrywhite预混料)加入到纯化水中，混匀，得到涂膜分散液。用包衣机对压片(素片)进行包衣，具体参数如下：锅速(panspeed)：3～12r/min；进/出风转速(inlet/outletairrotatingspeed)：1200/1600rpm；进气温度(inletairtemperature)：60℃；启动喷枪压力(startingspraygunpressure)：2.5±0.5bar；雾化压力(atomizationpressure)：2.0±0.5bar；乳胶管直径(latextubediameter)：4.00～5.00mm；蠕动泵转速(peristalticpumprotatingspeed)：20～50r/min。[0184]将包衣剂替换为欧巴代-蓝色(opadryblue预混料)，其他条件不变，则制得1mg蓝色包衣片a。[0185]⑹、铝塑包装。[0186]实施例2[0187]配方b(规格1mg)：将l-(+)-酒石酸的用量变更为1.71mg/片，其他条件不变。按照与实施例1相同的制备方法，可制得1mg素片b、1mg白色包衣片b和1mg蓝色包衣片b。[0188]实施例3[0189]配方y(规格1mg)：片剂中不加l-(+)-酒石酸，其他条件不变。按照与实施例1相同的制备方法，可制得1mg素片y、1mg白色包衣片y和1mg蓝色包衣片y。[0190]实施例4[0191]将制备的酒石酸伐尼克兰片剂分散到纯化水(经检测，纯化水的ph值＝6.01)中，形成浓度20％(g/ml)的分散液(表示100ml溶液或分散液中含有20g酒石酸伐尼克兰片剂)，超声5min后，测定其ph值。利用hplcq-exactive-ms/ms(vanquishhplcq-exactive-ms/ms)检测酒石酸伐尼克兰片剂中的亚硝胺杂质p08含量。[0192][0193]检测结果，见表3～5。[0194]表3、ph值和亚硝胺杂质p08含量的检测结果(素片coretablet)[0195][0196][0197]表4、ph值和亚硝胺杂质p08含量的检测结果(白色包衣片whitecoating)[0198][0199]表5、ph值和亚硝胺杂质p08含量的检测结果(蓝色包衣片bluecoating)[0200][0201]其中，[0202]api(activepharmaceuticalingredient)：是指酒石酸伐尼克兰原料药。[0203]初始：是指酒石酸伐尼克兰片剂制备好之后，立即进行检测。[0204]高温试验：是指酒石酸伐尼克兰片剂制备好之后，60℃温度下放置一段时间，然后再进行检测(参照：《中国药典》)。[0205]符号*：表示调节ph值之后的液体样品，对该液体样品进行检测。[0206]符号#：表示调节ph值之后的液体样品，进行高温试验，然后再对该液体样品进行检测。[0207]实施例5[0208]hplcq-exactive-ms/ms(vanquishhplcq-exactive-ms/ms)方法用于酒石酸伐尼克兰片剂中亚硝胺杂质p08的定性和/或定量检测，进行和通过了方法学验证，检测结果具体见实施例4。[0209]hplcq-exactive-ms/ms的色谱条件以及质谱条件，具体见表6。[0210]表6、hplcq-exactive-ms/ms的色谱条件以及质谱条件[0211][0212]1、溶液配制[0213]对照品储备液：称取7.5mg亚硝胺化合物p08(纯度≥98％)置于100ml量瓶中，加入乙腈溶解，定容(定溶液1a)。取1.0ml定溶液1a置于100ml量瓶中，加入乙腈定容(定溶液1b)。取1.0ml定溶液1b置于20ml量瓶中，加入乙腈定容，得到对照品储备液。[0214]对照品溶液：取1.0ml对照品储备液置于10ml量瓶中，加入乙腈定容，即得对照品溶液。[0215]样品溶液：取10片酒石酸伐尼克兰片剂置于10ml量瓶中，加入3ml纯化水和3ml乙腈，超声30s，用乙腈稀释至刻度，混匀。[0216]样品加标溶液：取10片酒石酸伐尼克兰片剂置于10ml量瓶中，加入3ml纯化水和3ml乙腈，超声30s，再加入1.0ml对照品储备液，加入乙腈定容至刻度，混匀。[0217]安慰剂溶液：称取1g安慰剂(相当于去掉有效成分的片剂)置于10ml量瓶中，加入3ml纯化水和3ml乙腈，超声30s，用乙腈稀释至刻度，混匀。[0218]安慰剂加标溶液：称取1g安慰剂置于10ml量瓶中，加入3ml纯化水和3ml乙腈，超声30s，再加入1.0ml对照品储备液，加入乙腈定容稀释至刻度，混匀。[0219]空白：乙腈。[0220]2、专属性[0221]取空白、对照品溶液、样品溶液、安慰剂溶液、样品加标溶液、安慰剂加标溶液分别进样分析。[0222]结果显示，对照品溶液、样品溶液、加标溶液的目标物保留时间均约为7.80min，目标物的出峰位置处没有明显的干扰，满足分离度的要求，专属性良好。[0223]3、溶液稳定性[0224]取对照品溶液、样品溶液室温条件下放置，每隔一段时间进样分析：0、2、4、6、8、10、12小时，计算每个时间点与零点的峰面积比值(即：峰面积变化率)。[0225]结果显示，12小时内对照品溶液的亚硝胺化合物p08峰面积变化率＜12％，12小时内样品溶液的亚硝胺化合物p08峰面积变化率＜3.5％。[0226]4、系统适用性[0227]取对照品溶液进样分析5次，计算目标物峰面积的rsd，结果为1.41％，系统适用性良好。[0228]5、重复性[0229]平行配制6份样品溶液，分别进样分析。结果显示，6份样品溶液中杂质化合物p08含量的rsd为3.49％，符合接受标准，重复性良好。[0230]6、中间精密度[0231]由两位分析员在不同时间分别称取6份样品溶液，分别进样分析，并计算平均值和rsd。结果显示，rsd＝5.93％。[0232]7、线性[0233]分别配制0.015ng/ml、0.38ng/ml、1.88ng/ml、3.77ng/ml、5.65ng/ml、18.83ng/ml、37.66ng/ml、753.2ng/ml的对照品溶液，进样分析；以目标物的浓度(x)为横坐标，峰面积(y)为纵坐标，进行线性回归，计算得到线性方程和线性相关系数r；[0234]结果显示，线性方程：y＝462785x+1000000，线性相关系数r＝0.9999，线性良好，在0.015ng/ml～753.2ng/ml的浓度范围内呈良好的线性。[0235]8、准确度[0236]结果显示，样品加标溶液的回收率在85％～95％之间，rsd为2.03％，符合接受标准，准确度良好。[0237]9、检测限(lod)[0238]lod＝13.2ppb，目标峰的平均s/n(信噪比)为75.94，满足大于3的要求，方法灵敏。[0239]10、定量限(loq)[0240]loq＝17.6ppb，目标峰的平均s/n为103.35，满足大于10的要求，方法灵敏。[0241]11、耐用性[0242]考察色谱柱温度变化±2℃时，结果表明该方法的耐用性良好。[0243]按照以下公式计算计算样品中的亚硝胺杂质化合物p08含量：[0244]c(ppm)＝样品溶液中的p08浓度(ng/ml)/样品溶液中的酒石酸伐尼克兰浓度(mg/ml)[0245]实施例6[0246]亚硝胺化合物p08的制备[0247][0248]向100ml三口瓶中，加入4.0g化合物m02(伐尼克兰)和45ml四氢呋喃(thf)，搅拌溶清；加入8.2ml的nano2水溶液(浓度为0.4g/ml)，加入2.9g醋酸，升温至52℃，tlc监控反应完毕，有固体析出，过滤，真空干燥，得到亚硝胺化合物p08，其纯度为98.87％(面积归一化法)。[0249][0250]亚硝胺化合物p08的1h-nmr、13c-nmr和ir图谱，分别见表7～9；m+h+＝241.20；uv：在乙腈溶液中最大吸收波长为204.40nm。[0251]表7、亚硝胺化合物p08的1h-nmr图谱[0252][0253][0254]表8、亚硝胺化合物p08的13c-nmr图谱[0255][0256]表9、亚硝胺化合物p08的ir图谱[0257]吸收波数(cm-1)归属3048.8ar-h2961.4,2931.8饱和c-h伸缩振动1925.2苯环c＝c伸缩振动1575.2n＝o伸缩振动885.2苯环c-h弯曲振动[0258]实施例7[0259]超高效液相色谱三重四极杆质谱联用法(uplc-ms/ms)，用于酒石酸伐尼克兰原料药中亚硝胺杂质(化合物p08)的定性和/或定量检测，并进行和通过了方法学验证。[0260]uplc-ms/ms的色谱条件以及质谱条件，具体见表10。[0261]表10、uplc-ms/ms的色谱条件以及质谱条件[0262][0263][0264]1、溶液配制[0265]稀释剂：纯化水[0266]对照品储备液：称取19.970mg亚硝胺化合物p08(纯度≥98％)，置于10ml量瓶中，加入8ml乙腈，后加入稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀。[0267]对照品母液：量取对照品储备液37.5μl于10ml量瓶中，稀释剂稀释至刻度，混匀。[0268]2、系统适用性[0269]系统适用性溶液(100％限度水平对照品溶液)：量取对照品母液约100.0μl于10ml量瓶中，稀释剂稀释至刻度，混匀。[0270]连续进6针系统适用性溶液，计算6针系统适用性溶液中目标物峰面积的rsd，结果是4％，系统适用性良好。[0271]3、线性[0272]标准曲线溶液：分别量取对照品母液50.0μl、100.0μl、150.0μl、200.0μl置于4个10ml量瓶中，稀释剂稀释至刻度，混匀，依次作为线性溶液l-3、l-4、l-5、l-6。量取l-3溶液800μ1至10ml量瓶中，稀释剂稀释至刻度，混匀，作为l-2。量取l-2溶液1000μ1至10ml量瓶中，稀释剂稀释至刻度，混匀，作为l-1。[0273]取标准曲线溶液分别进样分析，以目标物的浓度(x)为横坐标(单位：ng/ml)，峰面积(y)为纵坐标，进行线性回归，计算得到线性方程和线性相关系数r；结果显示，线性方程：y＝7370x-12900，线性相关系数r＝0.999，线性良好，在0.2951ng/ml～147.6ng/ml(即：0.02951ppm～14.76ppm)的浓度范围内呈良好的线性。[0274]4、检测限(lod)[0275]lod溶液：量取l-1溶液5000μ1至10ml量瓶中，稀释剂稀释至刻度，混匀，作为lod溶液。[0276]取lod溶液连续进样2针，目标峰的s/n(信噪比)分别为11、8，满足不小于3的要求，方法灵敏；lod＝0.01476ppm。[0277]5、定量限(loq)[0278]取定量限溶液(l-1溶液)连续进样6针，目标峰的s/n分别为23、24、17、12、24、14，满足不小于10的要求，方法灵敏；loq＝0.02951ppm。[0279]6、准确度[0280]样品溶液：称取样品(例如：购买或合成的酒石酸伐尼克兰原料药)约100mg置于10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，混匀。平行制备2份。[0281]准确度溶液：称取样品约100mg置于10ml量瓶中，分别加入对照品母液50.0μl(50％限度水平)、100.0μl(100％限度水平)、150.0μl(150％限度水平)，再用稀释剂稀释至刻度，混匀，即得。每个准确度水平平行配制3份。[0282]结果显示，在50％限度水平准确度溶液的回收率在95％～102％之间，rsd为4％；在100％限度水平准确度溶液的回收率在90％～103％之间，rsd为7％；在150％限度水平准确度溶液的回收率在98％～100％之间，rsd为1％，符合接受标准，准确度良好。[0283]7、重复性[0284]称取样品约100mg置于10ml量瓶中，加入对照品母液100.0μl，稀释剂稀释至刻度，混匀。平行配制6份。[0285]结果显示，6份重复性溶液中亚硝胺化合物p08含量的rsd为6％，符合接受标准，重复性良好。[0286]8、专属性[0287]取空白溶液(稀释剂)、100％限度水平对照品溶液、样品溶液(与“重复性”的样品溶液相同)、100％限度水平准确度溶液分别进样分析。[0288]结果显示，样品溶液、100％限度水平对照品溶液、100％限度水平准确度溶液的目标物保留时间均为3.47min，目标物的出峰位置处没有明显的干扰，满足分离度的要求，专属性良好。[0289]9、中间精密度[0290]中间精密度溶液：称取样品约100mg置于10ml量瓶中，加入对照品母液100.0μl，稀释剂稀释至刻度，混匀。平行配制6份。再加上“7、重复性”的6份溶液。[0291]计算6份中间精密度溶液和6份重复性溶液共计12份溶液的浓度rsd，为9％，满足不大于15％的要求，符合接受标准，中间精密度良好。[0292]10、溶液稳定性[0293]取100％限度水平准确度溶液15℃放置，每隔一段时间进样分析，计算每个时间点与零点的浓度比值，21h内该比值在96％～113％之间。[0294]11、耐用性[0295]分别考察色谱柱温度变化±2℃、有机相初始比例±1％、流速变化±0.01ml/min时，100％限度水平准确度溶液中目标物的浓度值，每个条件下分别进样2针，计算同一参数波动中，6份溶液中目标物浓度值的rsd在4％～6％之间，方法耐用性良好。[0296]按照以下公式计算样品中的亚硝胺化合物p08含量，检测2次，取平均值：[0297]p08含量：c(ppm)＝样品溶液中的p08浓度(ng/ml)/[m(mg)/v(ml)][0298]m：样品质量，mg；[0299]v：样品稀释体积，ml。[0300]实施例8[0301]检测亚硝胺杂质化合物p08是否具有基因毒性(能够致突变或致癌)。[0302]1材料和方法[0303]1.1实验菌株[0304]鼠伤寒沙门氏菌ta97a、ta98、ta100、ta102、ta1535，来源：美国moltox公司，购自上海宝录生物科技有限公司。采用经鉴定符合要求的鼠伤寒沙门氏菌株进行试验。[0305]1.2代谢活化系统[0306]大鼠肝s9，来源：上海宝录生物科技有限公司。[0307]1.3受试物[0308]名称：亚硝胺杂质化合物p08，性状：白色粉末。[0309]1.4主要仪器与试剂[0310]xsr-204电子天平(瑞士梅特勒公司)；高压蒸汽灭菌器(日本sanyo公司)；隔水式恒温培养箱(上海一恒科技有限公司)；stuart温控摇床培养箱(英国stuart公司)；bhc-1300iia2生物安全柜(苏净集团苏州安泰空气技术有限公司)。[0311]6-磷酸葡萄糖，来源：北京百灵威科技有限公司；辅酶ii，来源：国药集团化学试剂有限公司；营养肉汤，来源：北京陆桥技术股份有限公司；技术琼脂粉，来源：广东环凯微生物科技有限公司；灭菌注射用水，来源：辰欣药业股份有限公司；敌克松，来源：chemservice；甲磺酸甲酯，来源：北京百灵威科技有限公司；2-氨基芴，来源：上海晶纯试剂有限公司；1,8-二羟基蒽醌，来源：美国sigma-aldrich公司；环磷酰胺，来源：美国sigma-aldrich公司；叠氮化钠，来源：riedel-seelie。[0312]1.5试验方法(ames试验平板掺入法)[0313]实验采用平板掺入法。[0314]1.5.l剂量选择与受试物配制[0315]剂量设计：按每皿5mg、2.5mg、1.25mg、0.625mg、0.3125mg、0.15625mg进行试验。[0316]受试物配制：取本品用二甲基亚砜配成50mg/ml的溶液，用二甲基亚砜依次稀释成25mg/ml、12.5mg/ml、6.25mg/ml、3.125mg/ml、1.5625mg/ml。[0317]1.5.2试验方法。[0318]将冷冻保存的菌液ta97a、ta98、ta100、ta102、ta15350.1ml分别接种于10ml营养肉汤培养基，37℃振荡(100次/min)培养10h。将含0.5mmol/l组氨酸-0.5mmol/l生物素的顶层培养基2.0ml分装于试管中，0.103mpa灭菌20min，50℃水浴保温。然后每管依次加入受试物溶液0.1ml、s9混合液0.5ml(需代谢活化时)和菌液0.1ml，充分混匀，迅速倾入底层琼脂平板上，转动平板，使之分布均匀。水平放置待冷凝固化后，倒置于37℃培养箱里孵育48h，计数每皿回变菌落数。每个剂量均做三个平行板，同时设自发回变组、溶剂对照组和阳性对照组。[0319]1.6试验数据统计[0320]数据以均数±标准差表示，采用spss19.0进行数据分析计算。[0321]1.7结果判定[0322]如果受试物的回变菌落数是溶剂对照回变菌落数的两倍或两倍以上，并呈剂量-反应关系，则该受试物判定为致突变阳性；受试物在任何一个剂量条件下，出现阳性反应并有可重复性，则该受试物判定为致突变阳性。如果受试物经上述试验菌株测定后，无论在加s9和未加s9条件下均为阴性，则该受试物为致突变阴性。[0323]2试验结果[0324]结果见表11。[0325]表11、ames试验结果[0326][0327]续表ames试验结果[0328][0329]ames试验结果可见，在不加s9的条件下，亚硝胺杂质化合物p08剂量为625μg/皿时，ta1535菌落数超过溶剂对照组的两倍。在加s9条件下，剂量为2500μg/皿时，ta98菌落数超过溶剂对照组的两倍，剂量为5000、2500、1250、625μg/皿时，ta1535菌落数超过溶剂对照组的两倍，并呈剂量-反应关系。这表明，在加与不加代谢活化系统的情况下，亚硝胺杂质化合物p08对鼠伤寒沙门氏菌为致突变阳性。[0330]当然，本发明还可以有其它多种实施方式，在不违背本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可以根据本发明作出各种相应的改变和/或变形，这些相应的改变和/或变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。当前第1页12当前第1页12