一种释氧敷料及其制备方法和应用

1.本发明涉及医疗用品技术领域，尤其涉及一种释氧敷料及其制备方法和应用。


背景技术：

2.氧气是伤口愈合和组织再生的一个关键因素，包括炎症、增殖、胶原蛋白合成和血管生成。特别是，充分的氧气供应或高于正常的氧分压已被证明可以促进伤口愈合和组织再生过程。富氧条件可提高细胞内的氧水平，并增加细胞内的活性氧和活性氮水平，从而促进伤口愈合过程，足够的氧分压在伤口愈合的所有阶段中起着重要作用。而缺氧可导致细胞凋亡、组织坏死、延迟愈合和细菌感染。许多慢性伤口如糖尿病足溃疡，都有缺氧区域，这极大地延迟了伤口的愈合过程。
3.多种氧气治疗方法已被提出并应用于慢性伤口治疗，这些治疗方法可以分为两类：高压氧疗和局部氧疗。高压氧疗需要专用设备（高压氧舱和较大的氧气源），它可导致气胸、高氧诱导的毒性等。局部氧疗采用直接在伤口缺氧部分释放氧气的方式，能降低高压氧毒性风险、增加便携性和降低成本。局部氧疗要想取得较好的疗效，需要向伤口持续的释放纯氧或者高浓度氧，能在创面形成高氧的微环境并能提高创面的氧分压，因而供氧方式对局部氧疗的疗效有重要影响。
4.现有技术中，为促进足溃疡的愈合，实用新型专利200520069038.0公开一种吹氧靴，可以向发生溃疡等的下肢部位输送氧气的靴子，但是需要依靠外部氧气瓶作为氧气源。也有研究人员利用激光将硅酮基橡胶制成鞋垫，然后制造出储层，可在足部溃疡处释放氧气(mrs communications，2018，8(3):1
‑
7)。但是该鞋垫需要通过注射泵充满纯氧并储存，通过压力释放氧气，然而氧气持续时间也十分有限。
5.目前，利用释氧敷料将氧输送到创面上是局部氧疗最有效的方式之一。如一篇公开号为cn 111905142 a的中国发明专利申请公开一种氧气释放水凝胶敷料，其特征在于，包括第一敷料和第二敷料，所述第一敷料由水凝胶敷料、葡萄糖、氧气释放催化剂和具有孔洞结构的聚酯网片制备而成，所述第二敷料包含水凝胶敷料和葡萄糖氧化酶，所述第一敷料和所述第二敷料配合使用。该发明提供的氧气释放水凝胶材料是较为安全的释氧方式，具有良好的透水汽性能和水吸收性能，最终产品在接触空气后能够释放出氧气、碘单质和水。但氧气释放量和释放持续时间仍不太理想，且酶催化体系的储存稳定性有限。
6.过氧化物是一类最常见的氧源物质，过氧化物包括过氧化氢、过氧化钙、过氧化镁、过碳酸钠等。利用过氧化物的水解或者催化还原生成氧气时，过氧化物首先解离出过氧化氢，进一步分解成水和氧气。这类释氧材料不足之处是：1）过氧化物不易形成均一相，均匀包埋难度较大；2）遇水反应，水性载体体系不稳定；3）形成中间产物过氧化氢（h2o2）和一些副产物如ca(oh)2等，过氧化氢不仅产生氧气，还产生羟基自由基，这会导致细胞损伤；4）释氧不平稳，释放量前期大，后期明显减小，难以持续稳定的释放氧气。


技术实现要素：

7.针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种基于过氧化物且能够持续稳定生成和可控释氧、并避免氧气爆释和副产物带来毒性的释氧敷料。
8.本发明还提供一种释氧敷料的制备方法和应用。
9.为达到以上目的，本发明采用如下技术方案。
10.一种释氧敷料的制备方法，其特征在于，包括以下结构和制备步骤：1）制备载氧水凝胶层，将纳米锂藻土先溶于水中，然后依次加入单体、交联剂和引发剂、乳化剂、全氟化碳形成溶液，最后进行光固化反应，制备高拉伸的载氧水凝胶层；2）弹性水凝胶层的制备，将纳米锂藻土先溶于水中，然后依次加入单体、交联剂和引发剂形成溶液，最后对溶液进行光固化反应，制备高拉伸的弹性水凝胶层；3）冻干pva凝胶层的制备，将pva和复合物质加入dmso/水混合溶液中，然后加热成溶液，冷却后在加入过氧化物，搅拌分散得到悬浮液；悬浮液经过冷冻—解冻循环处理形成多孔结构后，制备冷冻干燥的多孔片状体；应用时，将载氧水凝胶层、冻干pva凝胶层、弹性水凝胶层和薄膜层依次叠加在一起组合制成释氧敷料。
11.更为优选的是，在步骤1）和步骤2）中，所述纳米锂藻土的添加量均为0.5～5wt%。
12.更为优选的是，在步骤1）和步骤2）中，所述单体为丙烯酰胺、丙烯酸盐、明胶甲基丙烯酰基中的一种或几种，所述单体的添加量均为1~35wt%。
13.更为优选的是，在步骤1）和步骤2）中，所述交联剂为n,n
‑
亚甲基二丙烯酰胺、双丙烯酸酯类中的一种或几种，所述交联剂的添加量均为0.01
‑
0.5wt%。
14.更为优选的是，在步骤1）和步骤2）中，所述引发剂为光引发剂，所述引发剂的添加量均为0.01
‑
0.5wt%。
15.更为优选的是，在步骤1）和步骤2）中，所述乳化剂为泊洛沙姆或者脂质体，所述乳化剂的添加量均为1
‑
15wt%。
16.更为优选的是，所述全氟化碳为全氟辛烷、全氟萘烷中的一种或几种，所述全氟化碳与所述乳化剂复合形成氧气载体，让氧气增溶；所述全氟化碳的添加量为5
‑
25wt%。
17.更为优选的是，所述冻干pva凝胶层中，主体材料为pva，pva的含量为1
‑
20wt%；所述复合物质为水溶性胶体或者加热能溶解的亲水聚合物，包括明胶、琼脂或卡拉胶，具有悬浮分散作用，含量为0.1
‑
2wt%；所述过氧化物包括过氧化钙、过氧化镁、过碳酸钠，所述过氧化物的含量为0.1
‑
15wt%。
18.一种释氧敷料，其特征在于，包括依次叠加的载氧水凝胶层、冻干pva凝胶层和弹性水凝胶层，所述载氧水凝胶层由溶于水中的纳米锂藻土、单体、交联剂、引发剂、乳化剂和全氟化碳光固化而成，所述冻干pva凝胶层主要由pva及其复合物质形成多孔冻干凝胶，多孔冻干凝胶包裹过氧化物；所述弹性水凝胶层由溶于水中的纳米锂藻土、单体、交联剂和引发剂光固化而成。
19.如上所述的一种释氧凝胶材料在伤口治疗上的应用，应用时，在所述弹性水凝胶层的外表面贴附一层低透气薄膜，所述低透气薄膜延伸并包住所述载氧水凝胶层、所述冻干pva凝胶层和所述弹性水凝胶层的边缘，从而在所述载氧水凝胶层一侧形成持续稳定的氧气输送。
20.本发明的有益效果是：工作时，载氧水凝胶层与伤口接触，隔离了冻干pva凝胶层中过氧化物和副产物和伤口的直接接触，当水凝胶层（载氧层和弹性层）和冻干pva凝胶层
接触时，冻干pva凝胶层中的过氧化物与水接触，过氧化物发生水解释放出氧气。过氧化物分解释放的氧气一部分进入载氧水凝胶层，载氧水凝胶层中的乳化pfc与氧气作用，吸附大量的氧气使其溶解在水凝胶中，且这类氧气一部分以溶解的状态存在，能较为容易渗透和扩散通过伤口表面的屏障。另外一部分过氧化物分解释放的以气态的形式存在，在皮肤和敷料之间的密封的空间中形成了比通常的大气压略高的氧气压力，是一种高压氧。
21.本发明中的释氧体系具有多重性能优势，它是一种自身产生氧气的敷料，不需要依靠外部的氧气、装置或者能源驱动，且持续释放氧气时间可达到3天以上，同时避免氧气爆释和副产物带来的毒性。
附图说明
22.图1所示为本发明提供的释氧敷料的结构示意图。
23.图2所示为本发明提供的释氧敷料的使用状态示意图。附图标记说明：1—载氧水凝胶层，2—冻干pva凝胶层，3—弹性水凝胶层，4—聚氨酯膜层。
具体实施方式
24.在本发明的描述中，除另有明确规定和限定，如有术语“组装”、“相连”、“连接”术语应作广义去理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；也可以是机械连接；可以是直接相连，也可以是通过中间媒介相连，可以是两个元件内部相连通。对于本领域普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述的术语在本发明中的具体含义。
25.在发明中，除非另有规定和限定，第一特征在第二特征之“上”或之“下”可以包括第一和第二特征直接接触，也可以包括第一特征和第二特征不是直接接触而是通过它们之间的另外特征接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“之下”和“上面”包括第一特征在第二特征正上方和斜上方，或仅仅是表示第一特征水平高度高于第二特征的高度。第一特征在第二特征
ꢀ“
之上”、“之下”和“下面”包括第一特征在第二特征正下方或斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度低于第二特征。
26.下面结合说明书的附图，对本发明的具体实施方式作进一步的描述，使本发明的技术方案及其有益效果更加清楚、明确。下面通过参考附图描述实施例是示例性的，旨在解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
27.本发明的附加方面和优点将在下面的描述部分中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
28.如图1所示，一种释氧敷料由多层结构组成，包括：载氧水凝胶层1、封装了过氧化物的冻干pva凝胶层2、弹性水凝胶层3和聚氨酯膜层4，各层依次叠加，从上到下第1层是载氧水凝胶层，基于水凝胶的接触伤口层，第2层是在聚乙烯醇冷冻凝胶物基体中以过氧化物作为化学氧化物源的生氧层，第3层是弹性水凝胶层，具有极大的缓解压力的能力，第4层是的聚氨酯(或者聚氯乙烯或者硅胶)薄膜层，形成敷料的最外层，具有低气体和蒸汽渗透性。
29.新型释氧敷料具有多重性能优势：新型释氧敷料可以制备成多种形式，可以制成足垫和贴片敷料；敷料实现持续释放氧气达到5天；产生的氧气一部分以气态氧存在，一部分以溶解的液态氧存在，具有良好的扩散渗透效果；同时实现缓解压力和提供氧气。
30.载氧水凝胶层通过光固化工艺制备：将纳米锂藻土先溶于水中，然后依次加入单体、交联剂和引发剂、乳化剂、全氟化碳形成溶液，最后进行光固化反应，获得高拉伸的水凝胶。本发明的载氧水凝胶层的特点是水凝胶内负载了微米化结构的乳化pfc（全氟化碳），具有良好的氧气增溶作用，能使得水凝胶能负载较多的溶解氧。
31.弹性水凝胶层也是通过光固化工艺制备：将纳米锂藻土先溶于水中，然后依次加入单体、交联剂和引发剂形成溶液，最后对透明溶液进行光固化反应，获得高拉伸的水凝胶。本发明的弹性水凝胶的特点是水凝胶具有高弹性和柔软性，能极大的缓解足底的压力。
32.冻干pva凝胶层（产氧层）通过冷冻干燥法制备，首先将含有pva等的dmso/水加热到成溶液，冷却后在加入细磨的过氧化物，搅拌分散。这个悬浮液经过冷冻（
‑
20℃，8小时）
‑
解冻（0℃，5小时）循环3次，经过冷冻干燥成多孔片状体，在常温下干燥器中存贮。本发明中的冻干pva凝胶层能均匀的分散过氧化物，且制备的过程采用低温，冻干后无水存在，使得过氧化物可以长期储存。
33.释氧敷料在使用前，才将载氧水凝胶层1、冻干pva凝胶层2和弹性水凝胶层3和聚氨酯膜层4组装在一起形成敷料和足垫，载氧水凝胶层1在压力作用下进入冻干pva凝胶层2，冻干pva凝胶层2中的过氧化物与水接触，发生水解作用，过氧化物分解释放出氧气。过氧化物分解释放的氧气一部分进入载氧水凝胶层，载氧水凝胶层中的乳化pfc与氧气作用，吸附大量的氧气使其溶解在水凝胶中，载氧水凝胶层因此负载了比弹性水凝胶层多的多的氧气，且这类氧气以溶解态存在，比气态氧更容易渗透和扩散通过伤口表面的屏障。另外一部分过氧化物分解释放的氧气以气态形式存在，在皮肤和敷料之间的密封空间中形成了比大气压略高的氧气压力，是一种高压氧。
34.本发明中载氧水凝胶层1和弹性水凝胶层3均为力学增韧的水凝胶，具有较强的力学性能，能耐受较高的压力不会碎裂。水凝胶光固化成片状，可以剪切成任意形状。载氧水凝胶层含有乳化剂和pfc，弹性水凝胶层不含乳化剂和pfc。
35.本发明中，采用纳米锂藻土作为增强剂，含量为0.5~5wt%。
36.所采用的单体为常见的商业化单体如丙烯酰胺、丙烯酸盐、明胶甲基丙烯酰基（gelma）等，含量为1~35wt%。
37.交联剂为n,n
‑
亚甲基二丙烯酰胺、双丙烯酸酯类中的一种或几种，含量为0.01
‑
0.5wt%。
38.所述引发剂为通常光引发剂如光引发剂2959（2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
[4
‑
(2
‑
羟基乙氧基)苯基]
‑1‑
丙酮），光引发剂184（ 1
‑
羟环己基苯酮 ）等，含量为0.01
‑
0.5wt%。
[0039]
所采用的乳化剂为泊洛沙姆（poloxamer）或者脂质体，含量为1
‑
15wt%。
[0040]
全氟化碳主要包括全氟辛烷、全氟萘烷等，全氟化碳与乳化剂复合形成氧气载体，让氧气增溶形成具有较高浓度氧。其含量为5
‑
25wt%。
[0041]
冻干pva凝胶层，主要由pva及其复合物质形成的多孔冻干凝胶，凝胶包裹过氧化物。水凝胶冻干后成片层状，可以剪切成任意形状。
[0042]
本发明中，冻干pva凝胶层中主体材料为pva，含量为1
‑
20wt%。
[0043]
所述复合物质为水溶性胶体或者加热能溶解的亲水聚合物，包括明胶、琼脂、卡拉胶等，具有悬浮分散作用，含量为0.1
‑
2wt%。
[0044]
过氧化物包括过氧化钙、过氧化镁、过碳酸钠等，含量为0.1
‑
15wt%。
[0045]
聚氨酯膜等是一种商业产品，将该薄膜放置在弹性水凝胶的外部，基于聚氨酯膜等的薄膜层延伸到其他三层的边缘之外，以提供气体和蒸汽不渗透的覆盖层；薄膜的边缘部分涂布压敏胶，可以敷贴在皮肤和足底；敷料的外层尺寸形状可以裁剪。
[0046]
具体实施过程如下。
[0047]
水凝胶通过光固化工艺制备，其中载氧水凝胶层中的水凝胶含有乳化剂和pfc，弹性水凝胶层中的水凝胶不含乳化剂和pfc。
[0048]
实施例1。
[0049]
一种释氧敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤。
[0050]
1）称取0.5克纳米锂藻土溶于98.48克去离子水中，搅拌形成透明溶液，然后依次加入1g单体丙烯酰胺、0.01g化学交联剂n,n
‑
亚甲基二丙烯酰胺、0.01克2959光引发剂，搅拌形成透明溶液，此反应溶液至于模具中，在uv
‑
led光固化机中在35nm的波长下进行光固化反应，十分钟后取出玻璃器皿，获得弹性水凝胶层a。
[0051]
2）称取0.5克纳米锂藻土溶于92.48克去离子水中，搅拌形成透明溶液，然后依次加入1g单体丙烯酰胺、0.01g化学交联剂n,n
‑
亚甲基二丙烯酰胺、0.01克2959光引发剂、1g乳化剂和5g全氟辛烷，在匀质器中高速搅拌形成乳液，此反应乳液至于模具中，在uv
‑
led光固化机中在35nm的波长下进行光固化反应，十分钟后取出玻璃器皿，获得载氧水凝胶层a。
[0052]
3）将含有1gpva和0.1g明胶加入98.8gdmso/水混合溶液中，加热到95℃成溶液，冷却后在加入细磨的0.1g过氧化钙，搅拌分散。这个悬浮液经过冷冻（
‑
20℃，8小时）
‑
解冻（0℃，5小时）循环3次，经过冷冻干燥成多孔片状体，在常温下干燥器中存贮，获得冻干pva凝胶层a。
[0053]
4）将弹性水凝胶层a、冻干pva凝胶层a和载氧水凝胶层a依次叠合在一起，然后用低透气薄膜覆盖弹性水凝胶a的外表面并延伸包住其他三层的边缘制得释氧敷料a。
[0054]
实施例2。
[0055]
一种释氧敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤。
[0056] 1）称取5克纳米锂藻土溶于59克去离子水中，搅拌形成透明溶液，然后依次加入35g单体丙烯酸盐、0.5g化学交联剂双丙烯酸酯类、0.5克184光引发剂，搅拌形成透明溶液，此反应溶液至于模具中，在uv
‑
led光固化机中在35nm的波长下进行光固化反应，十分钟后取出玻璃器皿，获得弹性水凝胶层b。
[0057]
2）称取5克纳米锂藻土溶于19克去离子水中，搅拌形成透明溶液，然后依次加入35g单体丙烯酸盐、0.5g化学交联剂双丙烯酸酯类、0.5克184光引发剂、15g乳化剂和25g全氟辛烷，在匀质器中高速搅拌形成乳液，此反应乳液至于模具中，在uv
‑
led光固化机中在35nm的波长下进行光固化反应，十分钟后取出玻璃器皿，获得载氧水凝胶层b。
[0058]
3）将含有20gpva和2g琼脂加入63gdmso/水混合溶液中，加热到95℃成溶液，冷却后在加入细磨的15g过氧化镁，搅拌分散。这个悬浮液经过冷冻（
‑
20℃，8小时）
‑
解冻（0℃，5小时）循环3次，经过冷冻干燥成多孔片状体，在常温下干燥器中存贮，获得冻干pva凝胶层b。
[0059]
4）将弹性水凝胶层b、冻干pva凝胶层b和载氧水凝胶层b依次叠合在一起，然后用低透气薄膜覆盖弹性水凝胶b的外表面并延伸包住其他三层的边缘制得释氧敷料b。
[0060]
实施例3。
[0061]
一种释氧敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤。
[0062]
1）称取3克纳米锂藻土溶于78.8克去离子水中，搅拌形成透明溶液，然后依次加入18g单体明胶甲基丙烯酰基、0.2克2959光引发剂，搅拌形成透明溶液，此反应溶液至于模具中，在uv
‑
led光固化机中在35nm的波长下进行光固化反应，十分钟后取出玻璃器皿，获得弹性水凝胶层c。
[0063]
2）称取3克纳米锂藻土溶于68.8克去离子水中，搅拌形成透明溶液，然后依次加入18g单体明胶甲基丙烯酰基、0.2克2959光引发剂、8g乳化剂和10g全氟辛烷，在匀质器中高速搅拌形成乳液，此反应乳液至于模具中，在uv
‑
led光固化机中在35nm的波长下进行光固化反应，十分钟后取出玻璃器皿，获得载氧水凝胶层c。
[0064]
3）将含有10gpva和1g卡拉胶加入81gdmso/水混合溶液中，加热到95℃成溶液，冷却后在加入细磨的8g过碳酸钠，搅拌分散。这个悬浮液经过冷冻（
‑
20℃，8小时）
‑
解冻（0℃，5小时）循环3次，经过冷冻干燥成多孔片状体，在常温下干燥器中存贮，获得冻干pva凝胶层c。
[0065]
4）将弹性水凝胶层c、冻干pva凝胶层c和载氧水凝胶层c依次叠合在一起，然后用低透气薄膜覆盖弹性水凝胶c的外表面并延伸包住其他三层的边缘制得释氧敷料c。
[0066]
性能测试。
[0067]
表1.性能测试结果。
[0068]
从表1可以看出，本发明制备的释氧敷料具有持续稳定的释氧能力，同时具有优异的抗压能力和弹性，可以同时实现缓解创面处压力和提供氧气的特征。本发明制备的释氧敷料具有高弹性，能较好的缓减足底压力，用户可以穿戴本产品自由行走，氧气可以促进足底溃疡的愈合，凝胶足垫可以极大的缓解足底的压力，减轻病人创面处的痛苦。该释氧敷料既能体现治疗效果，又能兼具护理功能，是多功能集成的敷料。
[0069]
氧气浓度采用氧气传感器进行测试分析。过氧化物水解后作用后，凝胶层中由大量气泡存在（见图2），证明了气态氧气的存在。载氧水凝胶层中的浓度远大于弹性水凝胶中的浓度，说明载氧水凝胶层中有较多的溶解氧存在。
[0070]
通过上述的结构和原理的描述，所属技术领域的技术人员应当理解，本发明不局限于上述的具体实施方式，在本发明基础上采用本领域公知技术的改进和替代均落在本发
明的保护范围，本发明的保护范围应由各权利要求项及其等同物限定之。具体实施方式中未阐述的部分均为现有技术或公知常识。
[0071]
英文缩写解释。
[0072]
pfc，中文名称为全氟化碳。
[0073]
pva ，polyvinyl alcohol的缩写，中文名称为聚乙烯醇。
[0074]
dmso，dimethyl sulfoxide的缩写，中文名称为二甲基亚砜。