1.本发明属于医用水凝胶技术领域，具体涉及一种生物粘附性可调的水凝胶材料及其制备方法和应用。
背景技术：
2.公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
3.外科密封剂可用于人体内手术创口的封闭，成胶后对创面产生粘合和封闭作用，并随着创面的愈合，密封剂随之降解。其已在呼吸器官外科、消化器官外科、心脏血管外科、口腔外科、神经外科等各种外科手术中使用。将其应用于临床手术，不仅可以减少缝合线的使用和术后吻合口漏的发生，而且还可以明显缩短手术时间。
4.水凝胶作为一种生物相容性材料，在医学上主要用于手术后防粘连、止血剂、填补缺损组织、防止组织液渗漏、缓释药物等。因此可作为外科密封剂使用。现有技术cn201911014682.0公开了一种聚乙二醇类活化酯，采用其制备的水凝胶材料，因此其具有较低溶胀率，从而减少了对人体造成伤害的问题。然而，发明人进一步研究发现，采用该方法制备的水凝胶其生物粘附性有所欠缺，因此进一步制备具有良好生物粘附性同时具有生物粘附可调性的医用水凝胶具有重要意义。
技术实现要素：
5.针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种生物粘附性可调的水凝胶材料及其制备方法和应用。本发明研究发现，加入聚乙二醇多巴胺后，不仅可以有效提高制备得到的水凝胶的生物粘附性，同时还能进一步降低水凝胶的溶胀率，因此具有良好的实际应用之价值。
6.具体的，本发明的第一个方面，提供一种生物粘附性可调的水凝胶材料，所述水凝胶材料至少包括聚乙二醇多巴胺和聚乙二醇类活化酯。
7.所述聚乙二醇多巴胺和聚乙二醇类活化酯的质量比为0.1～1：1～10，优选为1：3。
8.其中，所述聚乙二醇多巴胺包括四臂聚乙二醇多巴胺、六臂聚乙二醇多巴胺和八臂聚乙二醇多巴胺中的一种或多种；
9.所述四臂聚乙二醇多巴胺、六臂聚乙二醇多巴胺和八臂聚乙二醇多巴胺的重均分子量(mw)为0.1～4万道尔顿。
10.所述四臂聚乙二醇多巴胺的重均分子量可以为1000、2000、5000、10000、20000、40000道尔顿。
11.所述六臂聚乙二醇多巴胺的重均分子量可以为1000、2000、5000、10000、20000、40000道尔顿。
12.所述八臂聚乙二醇多巴胺的重均分子量可以为1000、2000、5000、10000、20000、
40000道尔顿。
13.经试验证明，在相同分子量的情况下，八臂聚乙二醇多巴胺比四臂聚乙二醇多巴胺和六臂聚乙二醇多巴胺能够提供更多的交联点，但是含有的多巴胺相对较少，从而因此粘附作用相对降低，通过控制加入具体聚乙二醇多巴胺的种类和用量，从而对最终水凝胶的生物粘附性进行调节。
14.所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯中的一种或多种。
15.优选的，所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯中的至少两种。
16.优选的，所述聚乙二醇类活化酯为聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的组合。
17.更优选的，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，所述重均分子量(mw)为2000～40000道尔顿，优选为10000～20000道尔顿；
18.所述聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯，所述重均分子量(mw)为2000～40000道尔顿，优选为10000～20000道尔顿。
19.更优选的，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的质量比为0.1～1：1～10，优选为1：2。
20.优选的，所述生物粘附性可调的水凝胶材料还包括交联剂，所述交联剂包括多聚赖氨酸、聚乙烯亚胺和氨基聚乙二醇中的至少一种；
21.更优选的，所述交联剂包括多聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；
22.进一步优选的，所述多聚赖氨酸和聚乙烯亚胺的质量比为5～95：95～5。
23.优选的，所述生物粘附性可调的水凝胶材料还可以包括染色剂、药物和/或抗氧剂。
24.本发明的第二个方面，提供上述生物粘附性可调的水凝胶材料的制备方法，所述制备方法包括：
25.将聚乙二醇多巴胺、聚乙二醇类活化酯和交联剂混合均匀即得。
26.所述聚乙二醇多巴胺、聚乙二醇类活化酯和交联剂的质量比为：0.1～1：1～10：0.1～0.5。
27.所述反应为溶液条件下进行，所述溶液中的溶剂可以为缓冲液。
28.具体的，所述聚乙二醇多巴胺、聚乙二醇类活化酯溶解于缓冲液a中获得溶液a；
29.所述交联剂溶解于缓冲液b中获得溶液b；因此，本发明的一个具体实施方式中，所述制备方法包括：
30.将溶液a和溶液b混合后挤出；或者，
31.将溶液a、溶液b、以及染色剂、药物以和/或抗氧化剂混匀后挤出即得。
32.其中，
33.所述缓冲液a可以为酸性的磷酸盐溶液(0.5～1.5mm，ph为3.5～6.5)；
34.所述缓冲液b可以为碱性的硼酸盐溶液(50～80mm，ph为7.5～10.5)。
35.本发明的第三个方面，提供上述在制备生物粘附性可调的水凝胶材料在制备生物医用材料中的应用；
36.上述一个或多个技术方案的有益效果在于：
37.1)上述技术方案制备的水凝胶兼具低溶胀率和生物可粘附性，同时通过控制加入具体聚乙二醇多巴胺的种类和用量，从而对最终水凝胶的生物粘附性进行调节，因此特别适合作为外科密封剂使用。
38.2)上述技术方案提供的水凝胶的制备方法通过将各组分混合，在常温条件下即得到水凝胶；其具有步骤简便，操作简单，易于工业化大规模生产等优点，应用前景广阔。
具体实施方式
39.应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
40.需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
41.本发明的一个典型具体实施方式中，提供一种生物粘附性可调的水凝胶材料，所述水凝胶材料至少包括聚乙二醇多巴胺和聚乙二醇类活化酯。
42.本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙二醇多巴胺和聚乙二醇类活化酯的质量比为0.1～1：1～10，优选为1：3。
43.其中，所述聚乙二醇多巴胺包括四臂聚乙二醇多巴胺、六臂聚乙二醇多巴胺和八臂聚乙二醇多巴胺中的一种或多种；
44.所述四臂聚乙二醇多巴胺、六臂聚乙二醇多巴胺和八臂聚乙二醇多巴胺的分子量为0.1～4万道尔顿。
45.所述四臂聚乙二醇多巴胺的分子量可以为1000、2000、5000、10000、20000、40000道尔顿。
46.所述六臂聚乙二醇多巴胺的分子量可以为1000、2000、5000、10000、20000、40000道尔顿。
47.所述八臂聚乙二醇多巴胺的分子量可以为1000、2000、5000、10000、20000、40000道尔顿。
48.经试验证明，在相同分子量的情况下，八臂聚乙二醇多巴胺比四臂聚乙二醇多巴胺和六臂聚乙二醇多巴胺能够提供更多的交联点，但是含有的多巴胺相对较少，从而因此粘附作用相对降低，通过控制加入具体聚乙二醇多巴胺的种类和用量，从而对最终水凝胶的生物粘附性进行调节。
49.本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯中的一种或多种。
50.本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯中的至少两种。
51.本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，所述重均分子量(mw)为2000～40000道尔顿，优选为10000～20000道尔顿。
52.本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯，所述重均分子量(mw)为2000～40000道尔顿，优选为10000～20000道尔顿。
53.本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的质量比为0.1～1：1～10，优选为1：2。
54.本发明的又一具体实施方式中，所述生物粘附性可调的水凝胶材料还包括交联剂，所述交联剂包括多聚赖氨酸、聚乙烯亚胺和氨基聚乙二醇中的至少一种。
55.本发明的又一具体实施方式中，所述交联剂包括多聚赖氨酸和聚乙烯亚胺。
56.本发明的又一具体实施方式中，所述多聚赖氨酸和聚乙烯亚胺的比例为5～95：95～5。
57.本发明的又一具体实施方式中，所述多聚赖氨酸的分子量为100～3000道尔顿；进一步包括：三赖氨酸(分子量为402道尔顿)、四赖氨酸(分子量为530道尔顿)、五赖氨酸(分子量为658道尔顿)、十赖氨酸(分子量为1298道尔顿)。
58.本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙烯亚胺的分子量为1000～500000道尔顿；包括1000道尔顿、1800道尔顿、2000道尔顿、5000道尔顿、10000道尔顿、15000道尔顿、200000道尔顿、250000道尔顿、300000道尔顿、400000道尔顿和500000道尔顿。
59.本发明的又一具体实施方式中，所述氨基聚乙二醇的分子量为1000～500000道尔顿；包括1000道尔顿、5000道尔顿、10000道尔顿、15000道尔顿、200000道尔顿、250000道尔顿、300000道尔顿、400000道尔顿和500000道尔顿。
60.本发明的又一具体实施方式中，所述生物粘附性可调的水凝胶材料还可以包括染色剂、药物和/或抗氧剂。
61.本发明的又一具体实施方式中，提供上述生物粘附性可调的水凝胶材料的制备方法，所述制备方法包括：
62.将聚乙二醇多巴胺、聚乙二醇类活化酯和交联剂混合均匀即得。
63.所述聚乙二醇多巴胺、聚乙二醇类活化酯和交联剂的质量比为：0.1～1：1～10：0.1～0.5。
64.所述反应为溶液条件下进行，所述溶液中的溶剂可以为缓冲液。
65.具体的，所述聚乙二醇多巴胺、聚乙二醇类活化酯溶解于缓冲液a中获得溶液a。
66.所述交联剂溶解于缓冲液b中获得溶液b；因此，本发明的一个具体实施方式中，所述制备方法包括：
67.将溶液a和溶液b混合后挤出；或者，
68.将溶液a、溶液b、以及染色剂、药物以和/或抗氧化剂混匀后挤出即得。
69.本发明的又一具体实施方式中，所述缓冲液a可以为酸性的磷酸盐溶液(0.5～
1.5mm，ph为3.5～6.5)。
70.所述缓冲液b可以为碱性的硼酸盐溶液(50～80mm，ph为7.5～10.5)。
71.本发明的又一具体实施方式中，提供上述生物粘附性可调的水凝胶材料在制备生物医用材料中的应用；
72.本发明的又一具体实施方式中，所述生物医用材料可以为外科密封剂。
73.为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
74.实施例1
75.一种生物粘附性可调的水凝胶材料，所述水凝胶材料其制备方法如下：
76.按照凝胶制备量，将0.1g四臂聚乙二醇多巴胺(重均分子量2000da)、0.2g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(重均分子量10000da)和0.2g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(重均分子量20000da)加入2.5ml的pbs(1.5mm，ph＝4.0)溶液中得到溶液a，将三赖氨酸(10g/l)
‑
硼酸盐缓冲液(65mm)2.5ml(ph＝9.8)和聚乙烯亚胺(分子量1800)质量分数10％水溶液0.1ml混合得到溶液b，将溶液a和b充分混匀后即得水凝胶材料。
77.实施例2
78.一种生物粘附性可调的水凝胶材料，所述水凝胶材料其制备方法如下：
79.按照凝胶制备量，将0.1g六臂聚乙二醇多巴胺(重均分子量5000da)、0.3g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(重均分子量10000da)和0.2g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(重均分子量10000da)加入2.5ml的pbs(1.5mm，ph＝5.0)溶液中得到溶液a，将三赖氨酸(10g/l)
‑
硼酸盐缓冲液(65mm)2.5ml(ph＝10.1)和聚乙烯亚胺(分子量1800)质量分数10％水溶液0.1ml混合得到溶液b，将溶液a和b充分混匀后即得水凝胶材料。
80.实施例3
81.一种生物粘附性可调的水凝胶材料，所述水凝胶材料其制备方法如下：
82.按照凝胶制备量，将0.1g八臂聚乙二醇多巴胺(重均分子量10000da)、0.1g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(重均分子量10000da)和0.2g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(重均分子量20000da)加入2.5ml的pbs(1.5mm，ph＝6.0)溶液中得到溶液a，将三赖氨酸(15g/l)
‑
硼酸盐缓冲液(65mm)2.5ml(ph＝9.8)和聚乙烯亚胺(分子量1800)质量分数10％水溶液0.1ml混合得到溶液b，将溶液a和b充分混匀后即得水凝胶材料。
83.对比例1
84.一种生物粘附性可调的水凝胶材料，所述水凝胶材料其制备方法如下：
85.按照凝胶制备量，将0.2g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(重均分子量20000da)和0.2g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(重均分子量10000da)加入2.5ml的pbs(1.5mm，ph＝4.5)溶液中得到溶液a，将三赖氨酸(15g/l)
‑
硼酸盐缓冲液(65mm)2.5ml(ph＝10.5)和聚乙烯亚胺(分子量2000)质量分数10％水溶液0.1ml混合得到溶液b，将溶液a和b充分混匀后即得水凝胶材料。
86.对比例2
87.一种生物粘附性可调的水凝胶材料，所述水凝胶材料其制备方法如下：
88.按照凝胶制备量，将0.4g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(重均分子量10000da)加入2.5ml的pbs(1.5mm，ph＝5.5)溶液中得到溶液a，将三赖氨酸(15g/l)
‑
硼酸盐
缓冲液(65mm)2.5ml(ph＝9.5)和聚乙烯亚胺(分子量1800)质量分数10％水溶液0.1ml混合得到溶液b，将溶液a和b充分混匀后即得水凝胶材料。
89.对比例3
90.一种生物粘附性可调的水凝胶材料，所述水凝胶材料其制备方法如下：
91.按照凝胶制备量，将0.5g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(重均分子量10000da)加入2.5ml的pbs(1.5mm，ph＝4.0)溶液中得到溶液a，将三赖氨酸(15g/l)
‑
硼酸盐缓冲液(65mm)2.5ml(ph＝9.8)和聚乙烯亚胺(分子量2000)质量分数10％水溶液0.1ml混合得到溶液b，将溶液a和b充分混匀后即得水凝胶材料。
92.溶胀率和生物吸附性能效果验证
93.1)对实施例1
‑
3和对比例1
‑
3进行溶胀率检测，具体检测方法如下：将上述制得的水凝胶称重并移至磨口三角瓶中，加入已预热至37
±
1℃的ph为7.4磷酸缓冲液中(磷酸缓冲液配方为：称取磷酸二氢钾1.36g，加0.1mol/ml的氢氧化钠溶液79ml，用水稀释至200ml，即得ph为7.4的磷酸缓冲液)，将磨口三角瓶放入37
±
1℃培养箱内，每隔几小时取出样品用滤纸吸去表面水分，称量，至重量不再增加为止，结束称量。按下式计算凝胶溶胀率：
94.溶胀率＝(溶胀后样品质量
‑
取样量)
×
100％/取样量。
95.2)对实施例1
‑
3和对比例1
‑
3中水凝胶粘附性能进行检测。具体方法包括：将猪皮剪成2.5cm
×
3cm，在37℃的pbs中浸泡1h。用氰基丙烯酸酯类粘合剂将猪皮粘附在玻璃板上，固化1h，称取制得的医用水凝胶0.6g贴合在猪皮末端，盖上同样粘附猪皮的玻璃板，形成一个完整的模型，用数显卡尺记录重叠面积。之后用100g砝码压30min。用万能拉力机以5mm/min的速度拉伸，记录最大力。每个样品测5次求平均值。以水凝胶对猪皮的粘附力作为检测结果。具体结果如下表所示：
96.样品溶胀率(％)粘接强度(kpa)实施例11.73.5实施例25.22.8实施例312.62.5对比例128.61.2对比例276.50.8对比例394.31.0
97.以上所述仅为本技术的优选实施例而已，并不用于限制本技术，对于本领域的技术人员来说，本技术可以有各种更改和变化。凡在本技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。