一种包含司替戊醇固体分散体的泡腾片及其制备方法

1.本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种包含司替戊醇固体分散体的泡腾片及其制备方法。


背景技术：

2.司替戊醇(stp)属于低水溶性且高渗透性的bcsⅱ类药，在胃肠道中缓慢、不完全溶解是其口服吸收的限速步骤。常用的增加药物表观溶解度的方法有生成可溶性盐类、改变晶型/形成溶剂化物、共晶、表面活性剂增溶、采用潜溶剂/助溶剂、形成包合物或纳米级递送系统等，但这些方法在增加药物溶解性的同时,会使药物渗透性降低，继而影响药物口服吸收。因为药物渗透性与膜/水分配系数相关,而膜/水分配系数又由药物溶解性决定，从而使药物溶解性和渗透性存在独特关联性。与前述溶解性
‑
渗透性内在关联规律不同,无定形固体分散体通过维持药物过饱和状态来增加其溶解度，对药物的膜/水分配系数不仅没有影响，反而会提高药物的肠道渗透性，从而提高其体内生物利用度。
3.由于司替戊醇易被胃酸降解，导致体内生物利用度极低，口服吸收分数仅为0.21％。因此，市售制剂通常需要高剂量服用(最高每天可达4g)且必须在进餐时服用(以防被胃酸破坏)，导致副作用强且患者依从性差。少数几篇有关改善stp抗胃酸降解的报道，是通过胶束、纳米乳、蛋白稳定的药物纳米悬浮液等将stp以被动包裹或缓释形式避免其被胃酸破坏，这些体系存在所用材料合成步骤复杂1、材料安全性欠佳2、药物渗透性降低3、载药量低4或生理溶液中易解离3或聚集4等缺陷。本发明选用普遍易得且高度生物相容的肠溶性材料，将stp制成固体分散体，在增加药物溶解性的同时，提高了药物的肠道渗透性；而且保证药物定位释放，赋予药物抗胃酸降解的特性；此外，该体系稳定性较佳，而且具有较高载药量。


技术实现要素：

4.本发明的目的之一在于制备一种司替戊醇固体分散体。将难溶性药物制成固体分散体，药物从晶体状态转变为无定形或微晶态，药物溶解无需克服晶格能，增强溶出且提高了其肠道渗透性；固体分散体的载体选用肠溶性材料，可赋予药物抗胃酸降解的特性。
5.本发明的目的之二在于提供一种司替戊醇泡腾片的处方构成以及制备方法。处方组成与制备方法简单易控，制备出的泡腾片可稳定储存、服用方便、口感良好，更便于临床使用。
6.一种司替戊醇泡腾片，其特征在于：将司替戊醇分散在肠溶性载体中制成固体分散体，再与泡腾崩解剂以及填充剂混合压制成泡腾片。
7.所述的司替戊醇固体分散体，其特征在于：
8.1)固体分散体中药物与载体的质量比为1:1～1:10(w/w)，优选质量比1:1～1:5(w/w)。
9.2)固体分散体的载药量为16.67％～50％。
10.3)固体分散体载体选用肠溶性材料，材料选自eudragit l100、eudragit s100、hpmcas、cap、hpmcp、pvap、cat以及虫胶中的一种或几种，优选eudragit l100作为载体材料。
11.所述固体分散体的制备方法为：
12.1)精密称取一定质量比的司替戊醇与肠溶材料，依次溶于适量混合溶剂中，水浴超声直至二者完全溶解并涡旋振荡使其充分混合；
13.2)将澄清透明的混合溶液置于旋转蒸发仪上，选择适宜的温度与转速，在真空下旋蒸一定时间，除去有机溶剂；
14.3)将所得的干燥固体系统于室温下在干燥器中保存24小时后，取出并粉碎成粗颗粒，过筛得到固体分散体。
15.所述固体分散体的制备方法，其特征在于：
16.1)步骤1)中所用的混合溶剂为乙醇与二氯甲烷，二者体积比为1:1～2:1(v/v)，优选1:1(v/v)。
17.2)步骤2)中旋蒸的温度为40～65℃，优选40～45℃；旋蒸仪的转速为100～200转/分钟，优选180～200rpm转/分钟；旋蒸时长为45～180分钟，优选60～90分钟。
18.3)步骤3)固体分散体粗颗粒过筛的筛网目数为60～200目，优选80～100目。
19.所述的泡腾片，其特征在于：各成分用量按片剂总重量计：
[0020][0021]
优选的，各成分用量按片剂总重量计：
[0022][0023]
所述泡腾片的制备，其特征在于：
[0024]
1)泡腾崩解剂的酸源选自柠檬酸、苹果酸、硼酸、酒石酸、富马酸以及盐酸中的一种，泡腾崩解剂的碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠及二者混合物中的一种，优选柠檬酸与碳酸氢钠分别作为酸源与碱源。
[0025]
2)泡腾片辅料中填充剂选自直压型甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉中的一种，优选直压型甘露醇。
[0026]
3)泡腾片的制备方法选自湿法制粒、干法制粒、粉末直接压片中的一种，优选干法制粒压片法。
[0027]
所述的泡腾片，其制备方法为：
[0028]
1)预处理
[0029]
将原辅料在60℃烘箱中干燥1h，然后过80～150目筛，优选80目筛，置硅胶干燥器中备用。
[0030]
2)粉末混合与制粒
[0031]
精密称取处方量的泡腾崩解剂酸成分与填充剂，充分混合得混合物1；再精密称取处方量的泡腾崩解剂碱成分与司替戊醇固体分散体，充分混合得混合物2；最后将混合物1与2混匀后，立即压成适宜硬度的片状物，将片状物粉碎成粗颗粒后过20目筛网整粒，备用。
[0032]
3)压片
[0033]
精密称取处方量的步骤2)所得颗粒，使用压片机进行压片，得到表面光洁完整、硬度适宜、崩解时限符合药典要求的泡腾片。
[0034]
具体而言：
[0035]
本发明提供以下技术方案：
[0036]
1)司替戊醇肠溶固体分散体的制备
[0037]
精密称取100mg司替戊醇以及500mg的eudragit l100，依次溶于4ml混合溶剂(乙醇：二氯甲烷＝1:1，v/v)中，水浴超声使二者完全溶解，然后涡旋振荡2分钟。在旋转蒸发仪上，以45℃、180rpm在真空下除去有机溶剂。将所得干燥的固体系统在粉碎与过筛之前，于室温下在干燥器中保存24小时，之后拿出粉碎成粗颗粒后过80目筛网，得到固体分散体。
[0038]
2)司替戊醇泡腾片的制备
[0039]
泡腾片的处方组成为：
[0040][0041]
具体制备方法为：
[0042]
将原辅料在60℃烘箱中干燥1h，然后过80～150目筛，优选80目筛，置硅胶干燥器中备用。精密称取处方量的泡腾崩解剂酸成分与填充剂，充分混合得混合物1；再精密称取处方量的泡腾崩解剂碱成分与司替戊醇固体分散体，充分混合得混合物2；最后将混合物1与2混匀后，立即压成适宜硬度的片状物，将片状物粉碎成粗颗粒后过20目筛网整粒，立即使用压片机进行压片，得到表面光洁完整、硬度适宜、崩解时限符合药典要求的泡腾片。
[0043]
低溶解性且高渗透性的药物，即生物药剂学分类系统(bcs)ii类药物的溶出是口服吸收的限速步骤。目前有多种方法用来提高此类药物的溶出度，例如药物纳米晶、固体分散体、环糊精包合物、脂质体、微乳、纳米粒或胶束。固体分散体由于其易于制备、增溶效果佳等优势被制剂学工作者广泛应用。固体分散体(solid dispersion，sd)是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。作为一种药物制剂的中间体，固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度、提高生物利用度、延缓药物释放，同时增加药物稳定性。
[0044]
干法制粒是一种将药物与稀释剂、崩解剂、润滑剂等辅料混合后，通过滚压或重压的方式压成所需硬度的薄片，再粉碎成颗粒的方法。对温度与湿度敏感(例如泡腾崩解剂成分)的产品特别适用干法制粒。与湿法制粒相比，干法制粒具有省时节能、工艺简单、可避免与水接触而增加泡腾片稳定性等优点。
[0045]
本发明中的关键步骤包括：固体分散体制备过程的处方筛选(过筛目数、药物与载
体质量比的确定)，干法制粒法制备泡腾片的确定，以及泡腾片中填充剂类型与各组分用量比例的确定。
[0046]
此泡腾片的最佳处方为(按片重100mg计)：
[0047][0048]
有益效果：
[0049]
1.与已上市stp制剂(胶囊剂和干混悬剂)相比，将stp制成泡腾片具有以下优势：由于含有泡腾崩解剂而具有汽水般的良好口感，更易于被患者接受；用前置于饮用水中制成混悬液，服用方便，特别适用于不能吞咽固体制剂的癫痫儿童；起效迅速且生物利用度高，可提高临床疗效；可稳定储存，不存在内容物易结块等问题。
[0050]
本发明首先将难溶性药物分散在肠溶性载体中制成固体分散体，使药物从晶体状态转变成无定型或微晶态，在提高溶解度的同时，还提高了其肠道渗透性，而且由于肠溶材料的保护，使其免于被胃酸降解，提高生物利用度；然后，再将固体分散体与适宜辅料混合压制成泡腾片，制成一种可稳定储存、服用方便且口感良好的制剂形式，特别适用于不能吞咽固体制剂的癫痫儿童。
[0051]
2.本发明将难溶性药物制成固体分散体，使药物从晶体状态转变为无定形状态，药物溶解无需克服晶格能，更易于溶解且溶出更快；固体分散体的载体选用肠溶性材料，赋予了药物抗胃酸降解的特性，利于提高其体内生物利用度。
[0052]
3.本发明提供了一种司替戊醇泡腾片的处方及其制备方法。处方组成简单，与制备工艺简单且可避免与水接触而增加泡腾片稳定性，使得制备出的泡腾片可稳定储存、服用方便、口感良好，更便于临床使用。
附图说明
[0053]
图1为本发明中司替戊醇固体分散体与泡腾片的制备流程示意图；
[0054]
图2为不同过筛目数对固体分散体在胃液和肠液中溶出行为的影响；其中a为固体分散体在胃液中2小时内的累计溶出量，b为固体分散体在肠液中溶出90％所用的时间；
[0055]
图3为不同质量比的药物载体比例对固体分散体中药物含量、饱和溶解度以及溶出行为的影响；其中a为不同质量比的固体分散体的饱和溶解度，b为不同质量比的固体分散体的药物含量，c为不同质量比的固体分散体在胃液中2小时内的累计溶出量，d为不同质量比的固体分散体在肠液中溶出90％所用的时间；
[0056]
图4为原料药与固体分散体的sem电镜结果图；
[0057]
图5为药物、载体、药物与载体物理混合物以及固体分散体的固态表征(a
‑
c依次为pxrd、dsc、ftir)结果图；
[0058]
图6为固体分散体在室温与4℃放置三个月的含量稳定性结果图；
[0059]
图7为泡腾片与已上市原研以及固体分散体的溶出行为对比图；
[0060]
图8为固体分散体与原料药的表观渗透系数对比图。
具体实施方式
[0061]
本发明所用的原料或试剂，均市售可得。
[0062]
对固体分散体或泡腾片进行药物含量、饱和溶解度以及溶出行为测定：
[0063]
1)药物含量测定
[0064]
精确称量相当于10mg stp的固体分散体或泡腾片(需研碎)，溶于10ml甲醇中，超声溶解。用0.45μm的滤膜过滤并作适当稀释后，用紫外分光光度计在301nm处测定吸光度。使用公式drug content(％)＝(m
sample
/100)
×
100％，计算药物含量。
[0065]
2)饱和溶解度测定
[0066]
过饱和条件(c>10cs)下测定其溶解度。在10ml蒸馏水、模拟胃液以及模拟肠液中加入过量stp(即相当于20mg stp的固体分散体)。将样品置于摇动水浴振荡器中，以50rpm速度搅拌48h(适当的平衡时间)，然后在37℃下放置12h。完成后，将所有样品以4000rpm离心10min。通过millipore膜滤器(孔径0.45μm)过滤上清液，作适当稀释后使用紫外分光光度计在301nm处测定stp含量。
[0067]
3)溶出度测定
[0068]
在zrs
‑
4智能溶出度测试仪上，使用药典中的桨法对固体分散体进行溶出度测试。称取相当于10mg stp的固体分散体，放入新配脱气的500ml含1％(w/v)tween 80的人工胃肠液(sgf组成为hcl(84mmol/l)和nacl(34mmol/l)；sif组成为kh2po4(50mmol/l)和naoh(23.6mmol/l))中，通过循环水浴将其保持在37
±
0.5℃，并在100rpm下搅拌。在sgf中考察2h的溶出量，于特定时间点(10、20、30、45、60、90、120min)取6ml等分试样并用等体积新鲜的模拟胃液代替。在sif中考察3.5h的溶出量，于特定时间点(10、20、30、45、60、90、120、180、210min)取6ml等分试样并用等体积新鲜的模拟肠液代替。用0.45μm滤膜立即过滤并作适当稀释，于301nm用分光光度法定量。将累积溶出的stp百分数绘制为时间的函数。
[0069]
采用扫描电镜(sem)、粉末x射线衍射(pxrd)、差示扫描量热法(dsc)以及傅里叶变换红外光谱(ftir)等技术对固体分散体的形成进行验证。
[0070]
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步阐述。
[0071]
stp：司替戊醇
[0072]
eu l100：eudragit l100
[0073]
sd：固体分散体
[0074]
pm：司替戊醇与eudragit l100的物理混合物
[0075]
sgf：模拟胃液
[0076]
sif：模拟肠液
[0077]
实施例1：固体分散体的处方优化与固态表征
[0078]
制备流程如图1所示，处方优化与固态表征如下：
[0079]
1)过筛目数对固体分散体在胃液和肠液中溶出行为的影响
[0080]
精密称取100mg司替戊醇以及400mg的eudragit l100，依次溶于3ml混合溶剂(乙醇：二氯甲烷＝1:1，v/v)中，水浴超声使二者完全溶解，然后涡旋振荡2分钟。在旋转蒸发仪上，以45℃、180rpm在真空下除去有机溶剂。将所得干燥的固体系统在粉碎与过筛之前，于室温下在干燥器中保存24小时，之后拿出粉碎成粗颗粒分别过60、80以及100目筛网，得到不同大小的固体分散体，用于溶出测试。
[0081]
结果如图2所示，sd颗粒越小(即筛网目数越高)在胃液中2h内累积溶出量越高，这可归因于粒径越小与溶出介质的接触面越大，溶出量越高；且粒径越小，在肠液中溶出90％以上所需要的时间越短。考虑到stp是用于癫痫症患者，需要药物快速发挥作用以减小病人受伤或致死的可能性，同时由于其易被胃液破坏的特点，所以期望sd在胃液中溶出少且在肠液中溶出快，因此过80目筛网是最佳选择。
[0082]
2)不同质量比的药物载体比例对固体分散体中药物含量、饱和溶解度以及溶出行为的影响
[0083]
精密称取不同质量比的司替戊醇与eudragit l100(1:1、1:2、1:3、1:4、1:5，w/w)，依次溶于适量混合溶剂(乙醇：二氯甲烷＝1:1，v/v)中，水浴超声使二者完全溶解，然后涡旋振荡2分钟。在旋转蒸发仪上，以45℃、180rpm在真空下除去有机溶剂。将所得干燥的固体系统在粉碎与过筛之前，于室温下在干燥器中保存24小时，之后拿出粉碎成粗颗粒过80目筛网，得到不同质量比的固体分散体，分别测定其药物含量、饱和溶解度以及溶出。
[0084]
结果如图3所示，不同质量比固体分散体的药物含量均在95～105％之间；而且载体含量越高，sd在各种介质中的饱和溶解度越高；再者，载体含量越高，sd在胃液中的累积溶出越少，在肠液中的溶出越快。综上，选择药载比为1:5为最佳质量比。
[0085]
3)固体分散体的形态表征
[0086]
采用扫描电子显微镜(hitachi s
‑
4800)检查stp及其固体分散体的表面形貌。在显微镜检查之前，将干燥的样品蘸取导电胶，并使用金进行溅射镀膜。显微照片是在20kv的激发电压下拍摄的。选择的放大倍数为100
×
和200
×
，足以观察所研究粉末的一般形态。
[0087]
结果如图4所示，stp晶体的扫描电镜图显示其为不规则细小颗粒，表面光滑，大小在40μm左右，部分聚集成束。由于固体分散体是通过溶剂挥发法制备，所以呈薄片状结构，大小约为200μm。从sd扫描图谱中可看出，固体分散体无论是表面还是侧截面都是比较均匀的，未观察到明显的异质颗粒，表明stp均匀分散在肠溶聚合物载体中，避免在口服过程中被胃酸破坏。
[0088]
4)固体分散体的晶体状态表征
[0089]
采用bruker d8 advance x射线衍射仪对样品的x射线图进行表征。将测试样品包装到0.5mm深的石墨样品架中。样品以1
°
/min的扫描速度在3
‑
50
°2‑
θ范围内进行扫描，步长为0.02
°
，步进时间为1s。用单色cukα辐射(λ＝0.154nm)在40kv和60ma下收集图案。
[0090]
结果如图5所示，在2θ范围内，纯stp在6.245
°
处出现尖锐的晶体衍射，在11.994
°
、15.909
°
、17.643
°
、18.870
°
、19.122
°
、25.227
°
和31.697
°
处出现其他次要峰。eudragit l100在10～20
°
2θ间显示较弱的波动，但由于其无定形性质而没有结晶峰。在pm中，既显示了载体较弱的波动，又显示了药物产生的特征性衍射峰，说明pm中的药物仍是晶体状态。在sd中，药物的特征峰消失，表明sd中的药物以非晶状态分散于载体中，可能是药物与载体间存在相互作用，导致药物的结晶度降低。
[0091]
5)固体分散体的热力学状态表征
[0092]
将粉末状stp、eudragit l100、物理混合物以及sd(3
‑
5mg)密封在铝锅中，并在30
‑
300℃的温度范围内以10℃/min的恒定速率加热。使用netzsch dsc 204型差热分析仪获得它们的热谱图。使用具有shimadzu软件程序的ta 50i pc系统记录热分析数据。铟标准液用于校准dsc温度和焓标。n2以50ml/min的速度用作吹扫气体。
[0093]
结果如图5所示，stp在75.1℃开始吸热并形成一个尖锐的吸热峰，可能归因于stp的熔化，因为stp熔点约为75℃。eudragit l100中的吸热峰代表其玻璃化转变过程，因为开始吸热的温度与eudragit l100的理论tg(～195℃)很接近。相应物理混合物显示出对应于stp熔点的吸热曲线表明pm中仍存在结晶度，即部分stp仍为晶体形式。在sd热分析图中未观察到stp熔化峰，表明stp在固体分散体中处于非晶态。
[0094]
6)固体分散体中药物与载体间相互作用的验证
[0095]
将粉末状stp、eudragit l100、物理混合物以及sd分别与溴化钾(kbr)混合并压缩成圆盘。扫描范围是4000
‑
450cm
‑
1，分辨率为1.0cm
‑
1，每个样品的平均扫描次数为20次。使用bruker tensor 27型红外光谱仪检测其红外图谱。
[0096]
结果如图5所示，在pm红外图谱中，特征区(4000～1250cm
‑1)与指纹区(1250～400cm
‑1)均是stp和eudragit l100图谱的简单叠加，二者之间并不存在相互作用。与纯stp晶体相比，sd中的v
o
‑
h
(3600～3200cm
‑1)以及v
c＝o
(～1728cm
‑1)区域显示更宽的吸收宽带，可能归因于stp的仲羟基与载体聚合物的羧基或羰基间形成了氢键。另外，氢键缔合常导致v
c
‑
h
(3000～2850cm
‑1)被淹没，只露峰顶，可再次佐证二者是通过氢键相互作用使stp均匀分散在载体中，并使stp长时间地维持非晶状态，使其在贮存过程中不容易向晶态转变。
[0097]
7)固体分散体的放置稳定性研究
[0098]
将所需量的stp、eudragit l100、pm、sd置于铝箔自封袋中，室温和冷藏(4℃)下放置3个月评估含量稳定性。
[0099]
结果如图6所示，固体分散体在室温和冷藏(4℃)环境下至少可以保持3个月不会发生含量变化。
[0100]
实施例2：泡腾片的制备方法与处方筛选
[0101]
1)泡腾片制备方法的优化
[0102]
对于粉末直接压片法，首先将所有辅料均分别过80目筛网，然后将处方量的无水柠檬酸与直压型甘露醇混合10分钟得混合物1，再将处方量的碳酸氢钠与固体分散体混合10分钟得混合物2，最后将混合物1与2进行充分混合后立即进行压片。对于干法制粒压片，将前述粉末直压法所得的薄片，压碎成粗颗粒后，过20目筛网进行整粒，并按处方量立即实施压片。对于湿法制粒压片，首先将所有辅料均分别过80目筛网，然后将处方量的无水柠檬酸与直压型甘露醇混合10分钟，并用10微升纯化水作为粘合剂制软材，过20目筛网制得湿颗粒，置于60℃烘箱中干燥1小时后，过20目筛网整粒得到混合物1，再将处方量的碳酸氢钠与固体分散体混合10分钟得混合物2，最后将混合物1与2进行充分混合后立即实施压片。
[0103]
表1为泡腾片制备方法筛选的结果：
[0104][0105]
结果如表1所示，三种方法制备的泡腾片从外形上看均完整光洁，片重差异、硬度、
和崩解时间均在药典要求的限度内。综合考量所测的各项指标，干法制粒所得片剂的硬度较高、崩解最快且保证湿度敏感成分(例如泡腾崩解剂)不会接触到水分，最终决定采用干法制粒压片。
[0106]
2)泡腾片制备填充剂种类与各组分用量的优化
[0107]
使用干法制粒法将下表2中的处方压制成泡腾片，并对片剂性能进行评价：
[0108]
表2为干法制粒法的处方探索：
[0109][0110]
表3为泡腾片各成分用量与填充剂种类筛选的结果图：
[0111][0112]
结果如表3所示，填充剂种类对片剂硬度和崩解时间影响不大，而各组分用量比例对片剂性能影响较大。最终选择sd(30％)、无水柠檬酸(20％)、碳酸氢钠(20％)、甘露醇(30％)作为最优处方，因为此组片剂硬度适中且崩解较快。
[0113]
3)最优泡腾片与已上市原研以及固体分散体的溶出行为对比
[0114]
精密称取相当于10mg stp的固体分散体、原研制剂以及泡腾片，在人工胃肠液中进行溶出考察。在sgf中考察2h的溶出量，在sif中考察3.5h的溶出量，将累积溶出的stp百分数绘制为时间的函数。
[0115]
结果如图7所示，泡腾片与固体分散体溶出行为基本一致；与原研制剂相比，泡腾片与固体分散体在胃液中溶出更少，在肠液中溶出更快且总溶出量更多。这表明将司替戊醇制成肠溶固体分散体的形式，不仅使药物溶出度增强，而且可减小药物在胃液中的损失量，有望提高其生物利用度。
[0116]
实施例3：在体肠灌流实验研究司替戊醇固体分散体的渗透增强作用
[0117]
1)生理盐水：精密称量9gnacl，用1000ml水溶解。
[0118]
2)水合氯醛注射液：精密称量3.3g水合氯醛，用生理盐水定容至100ml。
[0119]
3)krebs
‑
ringer缓冲液：每1000ml水中含7.8g nacl,0.35g kcl,0.37g cacl2,
0.22gmgcl2,0.22g nah2po4,1.4g c6h
12
o6,1.37g nahco3，用磷酸或者氢氧化钠调节缓冲液ph至7.4。
[0120]
4)肠灌流液：精密称取stp固体分散体适量，用ph7.4 krebs
‑
ringer缓冲液配制成浓度为100μg
·
ml
‑1的肠灌流液，超声溶解备用，作为供试液。精密称取stp原料药20mg，用ph7.4的krebs
‑
ringer缓冲液配制成stp混悬溶液200ml作为对照。
[0121]
5)大鼠在体肠灌流实验
[0122]
实验前将大鼠禁食12h，禁食期间可自由饮水。腹腔注射水合氯醛(3.3％，1ml/100g)，麻醉后沿腹中线剪开小口，将大鼠肠段暴露。十二指肠段从幽门下3cm开始，空肠从幽门下20cm开始，回肠从回盲瓣前15cm开始。每段肠长度为10cm左右，两端插管并扎紧。用37℃生理盐水排净肠段内容物，换成空白krebs
‑
ringer缓冲液以1ml/min的流速平衡10min，然后换为37℃含药灌流液，快速充满肠段，降低流速至0.2ml/min，收集2h内的各肠段出口灌流液。实验结束将大鼠处死，取灌流肠段，洗净剪开置坐标纸，测长度和内径。取灌流液样品，加入适量甲醇使药物充分溶解，15000rpm离心10min，取上清液10μl注入高效液相色谱仪，测定固体分散体的初始质量浓度c0和各肠段2h内总质量浓度c
2h
。依据下式计算表观渗透系数：肠灌流液中司替戊醇的初始量：x0＝c0×
v0[0123]
肠灌流液中司替戊醇的剩余量：x
t
＝c
t
×
v
t
[0124]
采用质量守恒法计算药物的表观渗透系数：其中，q为灌流速度(ml/min)；l和r分别为灌流肠段的长度(cm)和横截面半径(cm)。
[0125]
结果如图8所示，与原料药相比，将司替戊醇制成固体分散体可以增强其在十二指肠、空肠以及回肠的表观渗透系数，从而有利于提高其体内生物利用度。
[0126]
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