医疗粘合剂组合物的制作方法

医疗粘合剂组合物
【技术领域】
1.本公开涉及一种医疗粘合剂(cement)组合物，并且更具体地涉及一种用于充填去除了神经、血管、细胞组织、硬组织等的空间的医疗粘合剂组合物。


背景技术：

2.通常，医疗填充剂组合物，一种用于填充出于治疗目的而去除了神经、血管、细胞组织、硬组织等的空间的材料，已经应用于各种领域中。
3.医疗粘合剂组合物在牙科领域中，尤其是在牙髓治疗领域中是必不可少的，在牙髓治疗领域中去除牙齿内的神经、血管和其他组织，并且将该空间用材料填充和密封以保持牙齿的功能。
4.作为一种类型的医疗粘合剂组合物，矿物三氧化物聚集体(mineral trioxide aggregate,mta)广泛用于牙髓治疗，主要用于根管穿孔修复、牙髓切断术、部分牙髓切断术、盖髓法、根管充填、根管末端逆根充填等的材料。mta的优点在于密封特性和生物相容性是优异的，并且在第三期牙本质的形成或炎性细胞浸润方面优于主要应用于治疗活牙髓的氢氧化钙。
5.通常，mta含有硅酸钙、铝酸钙和石膏作为主要组分，类似于波特兰粘合剂。当硅酸钙在体液、唾液、其他液体等存在下与水反应时，产生了硅酸钙水合物(c-s-h)和氢氧化钙。
6.硅酸钙水合物(c-s-h)有多种形状，包括粗糙的纤维状晶体和不规则且扭曲的网。硅酸钙水合物(c-s-h)具有层结构，所述层结构具有非常高的表面积和胶体态内部空隙，并且硅酸钙水合物(c-s-h)占据mta的硬化产物的约50体积％至60体积％。
7.另一方面，氢氧化钙具有六边形板状晶体，并且占据mta的硬化产物的约20体积％至25体积％。氢氧化钙的量与mta中所含硅酸钙的类型和水合反应程度相关。
8.mta已经由于其高水平密封特性和生物相容性而备受关注，在许多采用mta之前难以治疗的病例中显示出颠覆性的临床结果，但是存在的问题是mta可能会削弱牙本质，因为mta会导致氢氧化钙形成。
9.与使用普通氢氧化钙制剂的情况一样，如果使用mta执行根管充填，则牙根断裂的可能性会增加，并且牙本质在牙髓治疗过程中被物理消除，从而使牙髓治疗的长期预后不良。
10.为了解决这个问题，美国专利第8801846号提出了一种用于中和包含火山灰材料的氢氧化钙的技术。
11.mta具有比常规使用的汞合金、irm和超eba更好的密封特性，但具有的问题在于需要长时间来硬化，不方便操作，并且导致变色。此外，还存在的问题是在水合mta的过程中mta受到周围酸性环境的极大影响，因而削弱了mta的物理特性和结构。即使在mta硬化之后，当mta的硬化产物暴露于口腔中的唾液或炎症产物时，唾液或炎症产物与mta中的氢氧化钙反应，从而迅速削弱结构并使密封特性变差。
12.这是因为当氢氧化钙与唾液或炎症渗出物反应时，会产生硫酸钙、氢氧化钠和氢
氧化镁，因而增加体积并相应产生膨胀压力。
13.事实上，氢氧化钙的摩尔体积是33.2cm3，而硫酸钙的摩尔体积是74.2cm3。因此，当氢氧化钙转化为硫酸钙时，体积增加了约2.2倍。
14.此外，硫酸钙通过再次与铝酸钙水合物、单硫酸盐和铝酸三钙(c3a)反应而形成钙矾石。在这个过程中，体积也会增加，从而产生膨胀压力，导致硬化产物中的裂缝。这在本领域中称为碱聚集反应(alkali-aggregation reaction，aar)。
15.为了解决这个问题，迄今为止在本领域中已经进行了研究，聚焦于使用卜作岚反应(pozzolan reaction)中和氢氧化钙的方法，其中二氧化硅和氧化铝活性组分在水的存在下与氢氧化钙反应以生成硅酸钙水合物。尽管卜作岚反应的优势在于可以提高耐久性并且密封特性可以更好，但是卜作岚反应对生物活性或生物相容性几乎没有影响。
16.此外，牙髓治疗是用于对复杂的牙髓系统进行消毒和密封的治疗。尽管在设备和材料方面有所发展，但是已知完全消毒和密封牙齿内部的牙髓系统是非常困难的。具体地，用于牙髓治疗的医疗粘合剂组合物即使在过程结束后完全硬化之后，当由于再感染等需要重新治疗时，应容易去除。
17.为了提高重新治疗的便利性，美国专利第9445973号提出了一种技术，所述技术涉及用于根管充填的可去除粘合剂组合物，所述可去除粘合剂组合物含有组合物总量45％或更多的氧化锆。
18.作为mta的另一个最大缺点，mta在过程期间不便于操作。为了克服这个缺点，美国专利第9668825号公开了一种用于以预混形式提供mta的技术。
19.鉴于迄今为止的技术发展趋势，仍然需要开发一种当用于人体中时满足了所有以下三个条件的医疗粘合剂组合物。
20.1)通过抑制由氢氧化钙引起的延迟膨胀而实现的优异的长期稳定性。
21.2)低抗压强度，使得能够进行重新治疗。
22.3)高生物活性。
23.【相关技术文件】
24.【专利文献】
25.(专利文献1)美国专利第8801846号
26.(专利文献2)美国专利第9445973号
27.(专利文献3)美国专利第9668825号


技术实现要素：

28.【技术问题】
29.本公开的目的是提供一种医疗粘合剂组合物，所述医疗粘合剂组合物具有低抗压强度和低氢氧化钙生产率，以实现优异的体积稳定性和高生物活性。
30.具体地，当治疗后由于感染而需要重新治疗时，医疗粘合剂组合物的低抗压强度是非常有用的特性。
31.【技术解决方案】
32.本公开提供了一种医疗粘合剂组合物，所述医疗粘合剂组合物包含组合物总重量的小于20重量％的硅酸钙；以及包含锂盐。
33.【有益效果】
34.本公开的医疗粘合剂组合物可以以预混状态提供。因此，易于在治疗过程中施用医疗粘合剂组合物。此外，本公开的医疗粘合剂组合物在硬化后具有低抗压强度。因此，当需要重新治疗时易于去除所述医疗粘合剂组合物。此外，本公开的医疗粘合剂组合物具有优异的体积稳定性和高生物活性。
【附图说明】
35.图1示出了根据实施例1和比较例2制备的医疗粘合剂组合物的硬化产物的抗压强度的测量结果。
36.图2示出了根据制备实施例1和实施例1至7制备的医疗粘合剂组合物的硬化产物用于细胞毒性测试的结果。
【具体实施方式】
37.在下文中，将参考附图详细描述本公开的实施方案和实例，使得本公开所属领域的普通技术人员可以容易地实现本公开。然而，要注意的是本公开不限于下面要描述的实施方案和实例，并且可以以许多不同的形式体现。在附图中，省略了与描述无关的部分以清楚地说明本公开。
38.在说明书全文中，当任何部件“包括”或“包含”任何要素时，这意味着除非另有明确说明，否则不排除其他要素，而是可以进一步包括其他要素。
39.在说明书全文中，术语“约”用于表示当制造公差和材料公差在所述情况下是固有的时“处于”或“接近”某一数值，并且用于防止所公开的用于促进理解本公开的精确或绝对数值被不法侵权者非法或不公平地使用。
40.尽管牙髓治疗旨在用于治疗解剖形状复杂且多样的牙齿，并且在治疗过程中还需要长时间和复杂的设备，但其成功率往往不令人满意。如果第一次治疗不成功，则拔牙前往往需要进行更多的神经治疗或根管末端手术。
41.对于这种重新治疗，需要去除先前手术中使用的充填材料。此时，如果根管充填材料太硬，则难以用牙医常用的方法去除充填材料，从而造成难以重新治疗。
42.也就是说，有必要适当地降低硬化的充填材料的抗压强度，使得当需要重新治疗时可以去除硬化的充填材料。
43.本公开的医疗粘合剂组合物可包含组合物总重量的小于20重量％的硅酸钙，优选地5重量％或更多且小于20重量％的硅酸钙。硅酸钙可以是水可固化的。
44.当硅酸钙含量是粘合剂组合物总重量的小于5重量％时，所述粘合剂组合物不仅在物理特性例如强度和密封特性方面，而且还在生物活性方面大大恶化，并且因此不适合用于医疗用途。
45.当硅酸钙含量是组合物总重量的20重量％或更多时，所述粘合剂组合物具有高抗压强度，使得难以去除进行重新治疗。
46.通常，关于mta组合物，已经已知的是只有当硅酸钙含量是mta总重量的至少20重量％或更多时，mta的独特生物活性才得以表现。
47.已经理解的是，生物活性的表达主要受离子化的氢氧化钙的影响，所述离子化的
氢氧化钙是由具有水合特性的硅酸钙的水合反应产生的产物。
48.另一方面，氢氧化钙长期削弱牙根的胶原纤维，从而导致了牙根的抗断裂性减弱的问题，并且由于体内硬化后的碱聚集反应(alkali-aggregation reaction，aar)而导致延迟膨胀。
49.因此，为了减少作为水合反应产生的产物氢氧化钙的绝对产生量，需要一种能够在减少具有水合特性的硅酸钙的量的同时增加生物活性的添加剂。
50.本公开的医疗粘合剂组合物还可包含基于100重量％硅酸钙的1.5重量％或更少的锂盐，所述硅酸钙以小于20重量％的量包含在医疗粘合剂组合物中。优选地，锂盐的含量可以是大于等于0.1重量％或且小于等于1.5重量％。
51.锂盐补充了医疗粘合剂的生物活性，并且与此同时增加了医疗粘合剂在人体中硬化后的长期体积稳定性。
52.当锂盐以小于0.1重量％的量使用时，锂盐在补充硅酸钙的生物活性和抑制硅酸钙的碱聚集反应(aar)方面几乎没有效果。当锂盐以大于1.5重量％的量使用时，医疗粘合剂组合物的生物活性反而变差，从而导致生产成本增加。
53.此外，锂盐可以是选自由以下的任何一种或多种：硅酸锂、氮化锂、碳酸锂和氢氧化锂。
54.本公开的硅酸钙可以是硅酸三钙(c3s)。具体地，纯硅酸三钙可以预先合成，以用于医疗粘合剂组合物的制备。由于纯硅酸三钙通过其水合反应形成具有高抗压强度的充填产物，所以如果所包含的纯硅酸三钙的量为医疗粘合剂组合物总重量的20％或更多，则在硬化后可能难以去除所述充填产物。
55.本公开的医疗粘合剂组合物的抗压强度可优选地大于等于3mpa且小于等于12mpa，以便于去除儿进行重新治疗等。当抗压强度小于3mpa时，强度低，使得医疗粘合剂组合物的硬化产物即使在过程后受到小的冲击也是易碎的。另一方面，当抗压强度大于12mpa时，不易去除医疗粘合剂组合物的硬化产物以进行重新治疗。
56.此外，本公开的医疗粘合剂组合物还可包含任何一种或多种选自以下的物质作为液体组分：n-甲基-2-吡咯烷酮(n-methyl-2-pyrrolidone，nmp)、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，dmso)、和二乙二醇单乙醚(diethylene glycol monoethyl ether,degee)。
57.然而，液体组分并不特别限制于此，条件是所述液体组分是具有低细胞毒性的无水液体，且同时在极性溶剂中具有低粘度，易于与水混溶，具有渗透增强特性，并且可安全地用于人体中。
58.此外，本公开的医疗粘合剂组合物优选地具有射线不透性，使得可以经由通过射线照相检查进行的观察来准确检查过程的进展。为此，优选的是本公开的医疗粘合剂组合物还包含不透射线的粉末。
59.不透射线粉末优选地包含选自以下的一种或多种：铁电体、氧化钨、钨酸钙、氧化锆、五氧化二钽、次硝酸铋和硫酸钡。
60.同时，根据本公开的医疗粘合剂组合物的用途和不透射线粉末的类型，不透射线粉末优选地以合适的量包含。
61.更具体地，优选的是，不透射线粉末的含量为医疗粘合剂组合物总重量的40重量％至60重量％。
62.同时，本公开的医疗粘合剂组合物优选地包含选自以下的一种或多种作为增稠剂：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮，所述增稠剂用于通过赋予医疗粘合剂组合物适当的粘度来控制医疗粘合剂组合物的流变特性。
63.为了将医疗粘合剂组合物制成糊状物，本公开的医疗粘合剂组合物中的液体组分和增稠剂的含量优选地为相对于医疗粘合剂组合物的总重量的15重量％至35重量％。这是因为当它们的含量低于15重量％时，难以将医疗粘合剂组合物制成用于捏合的糊状物，而当它们的含量大于35重量％时，存在的问题是粉末组分由于过量的液体组分而分离。
64.此外，硅酸钙可具有2μm或更小的尺寸。当硅酸钙的尺寸大于2μm时，会在根管中发生聚集，产生阻碍gp锥体前进的问题。
65.本公开的医疗粘合剂组合物可以是牙科粘合剂组合物。具体地，本公开的医疗粘合剂组合物可用于盖髓法、牙髓切断术、逆根充填、穿孔修复、根管充填等。
66.同时，本公开的医疗粘合剂组合物优选地形成为糊状物类型，以易于注射到需要体内修复和充填的空间中并且易于存储。为此，本公开的医疗粘合剂组合物优选地包含液体材料。也就是说，本公开的医疗粘合剂组合物通过将固体组分与液体组分混合和捏合而具有糊状物形式。
67.此外，本公开的医疗粘合剂组合物可以以预混形式提供。
68.在下文中，将使用制备实施例、对比例和实施例更详细地描述本公开。本文所使用的所有试剂通常都是商购可得的，并且除非另有说明，否则使用时不需要特别纯化。此外，以下制备实施例、对比例和实施例仅用于说明本公开，并非旨在限制本公开的范围。
69.制备实施例1
70.将2份羟丙基甲基纤维素加入dmso溶液中，并完全溶于dmso溶液中。此后，将dmso溶液和粉末组分以3:10的重量比捏合，所述粉末组分通过以1:7的比率混合硅酸三钙和氧化锆(zro2)获得，并且将锂盐添加剂以受控量加入，以制备医疗粘合剂组合物。
71.(所制备的医疗粘合剂组合物的硅酸三钙含量是组合物的总重量的9.6重量％。)
72.实施例1至实施例7
73.根据制备实施例1的制备方法制备医疗粘合剂组合物，区别在于，医疗粘合剂组合物的锂盐(碳酸锂)含量分别是基于医疗粘合剂组合物的100重量％硅酸钙的0.3重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.9重量％、1.2重量％和1.5重量％，如下表1所示。
74.[表1]
[0075]
实施例锂盐(碳酸锂)含量(重量％)10.320.530.640.750.961.271.5
[0076]
比较例1
[0077]
根据制备实施例1的制备方法制备医疗粘合剂组合物，区别在于，粉末组分通过以1:3的比率混合硅酸三钙和氧化锆(zro2)获得。也就是说，在比较例1中不包含锂盐。
[0078]
(所制备的医疗粘合剂组合物的硅酸三钙含量是组合物的总重量的20.03重量％。)
[0079]
测试实施例1(抗压强度)
[0080]
制备实施例1和比较例1的医疗粘合剂组合物的硬化产物的相应试样，并测量所述试样的抗压强度(在实施例1中制备并测量两个试样，并且在比较例1中制备并测量四个试样)。
[0081]
为了测量抗压强度，将制备的样本中的每个样本植入丙烯酸模具中的10mm*10mm*10mm正方形凹槽中，然后将包含所述样本的丙烯酸模具置于处于36.5℃和的100％条件下的恒温恒湿器中，以硬化样本。
[0082]
此后，使用通用测试机(型号名称：instron 5882)测量试样中的每种试样的抗压强度。在测量期间，将最大负载设定为5000n，并将十字头速度设定为0.85mm/min。
[0083]
测量结果如图1示。
[0084]
如图1a所示，实施例1的硬化产物——对应锂盐含量相对于硅酸钙的含量为0.3重量％的医疗粘合剂组合物——具有所测量的约5.034mpa的平均抗压强度。
[0085]
相比之下，如图1b所示，比较例1的硬化产物具有所测量的约12.374mpa的平均抗压强度。
[0086]
也就是说，硅酸钙(硅酸三钙)的含量越低，则抗压强度越小。当硅酸钙含量大于等于20重量％时，如比较例1中，抗压强度显示为超过12mpa，此时当需要重新治疗时可能不易去除所产生的硬化产物。
[0087]
因此，已经发现，考虑到需要重新治疗的情况，为了将所制备的硬化产物的抗压强度保持在适当的低水平，硅酸钙的含量应保持为小于医疗粘合剂的总重量的20重量％。
[0088]
测试实施例2(细胞毒性)
[0089]
使用mtt分析法测试医疗粘合剂组合物的硬化产物的细胞毒性。下面将描述具体的测试方法。
[0090]
将医疗粘合剂组合物的硬化产物制备成直径为10mm并且厚度为2mm的试样后，将该试样在恒定湿度下下在37℃的培养箱中存储3天至7天。此后，将试样暴露于紫外光过夜以进行灭菌，然后在37℃的培养箱中以0.5cm2/ml的浓度提取3天，并分离和存储所提取的培养基的上清液。将待用于细胞毒性测试的mc3t3-e1细胞系在添加了10％fbs的mem-α培养基中培养。将mt3t3-e1细胞系以1.5
×
104个细胞/孔的速度等分到24孔板中，并培养一天。此时，一式四份地制备样本，并制备第1天、第2天和第3天的相应板。此后，从培养的细胞系中去除培养基，并将所提取的培养基以1ml/孔的量等分并培养，并在第1天、第2天和第3天执行mtt测定。首先，去除细胞培养基，并将每个样本用以200μm的量溶于pbs中的0.05％mtt溶液处理，然后在37℃的培养箱中培养2小时。此后，将dmso溶液以200μm的量加入到每个样本中。在10分钟后，将200μm的各样本放入96孔板中，并测量光密度(optical density，od)以评估细胞存活率。在此，使用三个测试组之间的测量结果的平均值和标准偏差来确定细胞存活率。
[0091]
通过mtt分析法测试医疗粘合剂组合物的硬化产物的细胞毒性的结果示出在图2
中。
[0092]
图2示出了未施用医疗粘合剂组合物的硬化产物的对照(con)、不含锂盐的医疗粘合剂组合物的硬化产物(oes，对应于制备实施例1)和实施例1至实施例7中的医疗粘合剂组合物的硬化产物(锂盐含量基于100重量％硅酸三钙分别为0.3重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.9重量％、1.2重量％和1.5重量％)的细胞存活率。
[0093]
(图2的图式显示了测量医疗粘合剂组合物的硬化产物中的细胞存活率的结果，条形值从左到右分别依次表示con、oes以及0.3重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.9重量％、1.2重量％和1.5重量％锂盐含量。)
[0094]
首先，细胞存活率随时间变化。然而，证实了不含锂盐的医疗粘合剂组合物的硬化产物中的细胞存活率非常比含锂盐的医疗粘合剂组合物的硬化产物中的细胞存活率低得多。随着时间的推移，这更加明显。还证实了即使在经过至少3天后，也保持生物活性根据锂盐含量的增加而增加。
[0095]
此外，作为随时间推移测量的结果，在第3天时显示，在锂盐含量为0.5重量％至0.9重量％的医疗粘合剂组合物的硬化产物中细胞活性特别高，并且在锂盐含量为0.3重量％和0.9重量％至1.5重量％的医疗粘合剂组合物的硬化产物中细胞活性稍低。
[0096]
从上述测试结果发现，通过加入锂盐，可以提高含有少于20重量％的硅酸钙的医疗粘合剂组合物中的细胞活性。此外，证实了当在医疗粘合剂组合物中锂盐含量为1.5重量％或更少的量时，可以优化细胞活性。
[0097]
也就是说，发现本公开的医疗粘合剂组合物的硬化产物中的细胞活性非常好。
[0098]
本公开的医疗粘合剂组合物的实施例仅仅是使本公开所属领域的普通技术人员容易实施本公开的优选实施例，并且本公开不限于上述实施例和附图，因此本公开的范围不限于此。因此，应当理解的是，本公开的真正技术保护范围由所附权利要求的技术精神来限定。此外，对于本领域技术人员来说显然的是，在不脱离本公开的技术精神的情况下可以进行各种替换、修改和改变，并且所述替换、修改和改变落入本公开的范围内。