治疗和预防慢性疲劳综合征的组合物、制备方法及其用途与流程

1.本发明涉及中药技术领域，具体涉及治疗和预防慢性疲劳综合征的组合物、制备方法及其用途。


背景技术：

2.慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome，简称cfs)是以疲劳、疼痛、注意力下降等自觉症状为主的一系列症状的总称。主要症状为长期持续性疲劳及经休息后不能有效缓解，部分患者伴随一定程度上的生理、心理功能异常，严重时可导致抑郁、认知功能障碍等，极大地损害了人类的健康。就其分类而言，可分为体力疲劳和脑力疲劳。另外慢性疲劳还包括心理性疲劳、混合性疲劳等。
3.根据国外研究显示慢性疲劳综合征的发病率为0.8％
‑
3.4％；国内相关流行病学调查表明，慢性疲劳综合征患病率为1.95％，女性患病率高于男性，以31
‑
50岁年龄段患病率最高，脑力劳动者患病率高于体力劳动者，生活方式和工作压力大是导致其发病的重要危险因素。
4.关于cfs的治疗，西方医学还没有确切有效的方法，多根据患者症状采用药物对症治疗。有抗抑郁药、营养支持、硫酸镁疗法、类固醇药物、去氢表雄酮、抗氧化剂、抗病毒药等，可以暂时改善患者的疲劳、睡眠障碍、疼痛等症状；非药物疗法有心理疗法、运动疗法等也有一定的临床应用。研究显示康复治疗包括运动锻炼、饮食控制、认知行为改善、口服药物等可以使患者症状减轻，从而使患者身心功能发生改变，促进患者预后改善。
5.慢性疲劳综合征在中医古籍中没有相关的记载，根据其临床表现，可将其归为“虚劳”、“脏躁”、“郁证”等范畴。中医的整体思想在慢性疲劳综合征的治疗方面具有明显的优势，中医药治疗cfs可以调整经络气血、脏腑功能和纠正机体阴阳偏胜偏衰，促使人体组织器官、脏腑、经络的功能趋向平衡协调，因此提供一种治疗慢性疲劳综合征的药物临床价值表现明显。


技术实现要素：

6.本发明第一个目的是结合中医临床实践发现慢性疲劳综合征以气阴两虚证、心脾两虚证、肝郁脾虚证为主，尤以气阴两虚证最多，提供一种治疗和预防慢性疲劳综合征的组合物。本发明的第二个目的是提供一种治疗和预防慢性疲劳综合征的药物制剂及其制备方法，所述药物制剂的剂型包括丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、口服液、灌肠液、煎煮剂。本发明的第三个目的是提供一种治疗和预防慢性疲劳综合征的组合物的应用。
7.为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：所述的治疗和预防慢性疲劳综合征的中药组合物，由以下重量份的原料药组成：生晒参6
‑
24份、瓜蒌10
‑
60份、炙黄芪5
‑
30份、石斛5
‑
30份、炒白术5
‑
30份、玄参5
‑
30份、麦冬5
‑
30份、熟地10
‑
60份、瞿麦5
‑
30份、车前子5
‑
30份、黄连2
‑
10份、益母草5
‑
30份、川牛膝5
‑
30份。
8.作为本发明的一个优选实施方案，该中药组合物由以下重量份的原料药组成：生
晒参9
‑
15份、瓜蒌20
‑
40份、炙黄芪10
‑
20份、石斛10
‑
20份、炒白术10
‑
20份、玄参10
‑
20份、麦冬10
‑
20份、熟地20
‑
40份、瞿麦10
‑
20份、车前子10
‑
20份、黄连6
‑
9份、益母草10
‑
20份、川牛膝10
‑
20份。
9.作为本发明的一个优选实施方案，该中药组合物由以下重量份的原料药组成：生晒参12份、瓜蒌30份、炙黄芪15份、石斛15份、炒白术15份、玄参15份、麦冬15份、熟地30份、瞿麦15份、车前子15份、黄连6份、益母草12份、川牛膝15份。
10.为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：提供一种治疗和预防慢性疲劳综合征的药物制剂，所述药物制剂由上述的组合物制成。
11.作为本发明的一个优选实施方案，所述药物制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、汤剂、散剂。
12.所述中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
13.(1)按照重量份称取各原料药，加水回流提取；
14.(2)将(1)中的提取液浓缩、干燥、粉碎，加入药学上可以接受的辅料制成制剂。
15.作为本发明的一个优选实施方案，所述的制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、汤剂、散剂。
16.作为本发明的一个优选实施方案，所述加水回流提取包括两次加水回流提取过程。
17.作为本发明的一个优选实施方案，所述中药组合物的制备方法包括以下步骤：
18.(1)按照重量份称取各原料药，加水回流提取两次，第一次加水量为原料总重量的12
‑
18倍，第二次加水量为原料药的10
‑
12倍，每一次自微沸开始，回流提取2
‑
3小时，合并两次提取液；
19.(2)将(1)中的提取液真空干燥浓缩，得到在25℃下测定的密度为1.05
±
0.1的清膏，再粉碎成100目及以下的粉末，加入药学上可以接受的辅料，制成制剂。
20.作为本发明的一个优选实施方案，所述浓缩为真空浓缩，干燥为真空干燥，浓缩和干燥的温度均为65℃以下。
21.作为本发明的一个优选实施方案,所述药物根据需要加入可接受的载体制备成任何药用剂型。所述药学上可接受的载体包括但不限于:甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素c、edta二钠、edta钙钠,一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、红糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β
‑
环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁。
22.为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：所述的中药组合物在制备用于预防和/或治疗慢性疲劳综合征的药物中的用途。
23.所述的中药组合物在制备用于预防和/或治疗气阴两虚证、心脾两虚证或肝郁脾虚证型的慢性疲劳综合征的药物中的用途。
24.所述的中药组合物在制备用于预防和/或治疗伴有热性病或慢性、消耗性疾病过程中出现的阴液和阳气均受耗伤型慢性疲劳综合征的药物中的用途。
25.所述的中药组合物在制备用于预防和/或治疗消耗性疾病为血糖异常偏高型疾病的慢性疲劳综合征的药物中的用途。
26.本发明中，药物组合组方方中生晒参、瓜蒌为君药，生晒参大补元气、生津止渴。
27.现代药理研究显示生晒参具有抗疲劳、增强免疫功能、延缓衰老、抗缺氧、降压、升高血糖等作用。
28.瓜蒌甘寒润燥，宽胸利气。药理研究显示瓜蒌具有祛痰、扩冠、降血脂、抑菌等药理作用。
29.黄芪味甘性微温，合生晒参、白术补气力强，研究显示其能促进机体代谢、促进蛋白质分解、能增强和调节机体免疫功能、改善患者疲劳症状等作用。白术味苦甘温，具有燥湿利水，止汗安胎之功。研究显示白术可保护胃黏膜、抗氧化、调节肠道微生态及促进胃肠排空、蠕动，促进的小鼠细胞活化与增殖，从而提高t细胞抗炎效果并修复黏膜损伤抗炎。石斛甘淡微寒，益胃生津，滋阴除热，合瓜蒌可宽胸润肠，利气和胃，研究显示石斛有恢复小鼠免疫功能、解热镇痛、抗炎等功能。研究显示，慢性疲劳综合征伴直立不耐受患者较健康者左心室体积较小，心脏输出量减低，表明该病可能表现为心脏缩小。三者共为臣药。
30.方中玄参、麦冬养阴增液，药理研究表明动物心肌缺血，增强心肌收缩力心室功能，增强垂体肾上腺皮质系统作用，提高机体社会适应性等。瞿麦、车前子活血通经；cfs患者脑血流量较健康者要低，心率和脑血流量较高的患者其疲劳程度也较相对较低，麦冬、车前子对促进心脑肾血流血供获益。因气血同源，气阴两亏则血亦亏，故用熟地补血滋阴，药理研究显示熟地能促进肾上腺皮质激素的合成、降压、提高生存率，可以改善慢性疲劳综合征患者疲劳症状。黄连清胃热，热去则津液能以自生，研究表明黄连具有解热镇痛、消炎抑菌、强心等作用，对改善慢性疲劳综合征患者组织器官疼痛、低热等疗效显著。以上共为佐药。
31.益母草偏寒，通经活血之中又能生津液；川牛膝活血通经，引血下行，为使药。
32.另全方在治疗阴虚胃热之闭经及气阴两亏之月经稀发、月经量少、月经后期等亦颇有疗效。
33.临床试验证明明显改善中医症候和实验室指标水平，实验室指标研究方面：治疗后治疗组iga、igg、igm均高于对照组，降低患者血清ifn
‑
γ、tnf
‑
α含量临床疗效更具优势。
34.本发明的一种治疗和预防慢性疲劳综合征的组合物、制备方法及其用途，具备如下有益效果：
35.1、本发明中药组合物配伍符合中药君臣佐使原则，临床可有效预防和/治疗气阴两虚证、心脾两虚证、肝郁脾虚证型慢性疲劳综合征，特别是气阴两虚证型慢性疲劳综合征。明显改善中医症候和实验室指标水平，可作为今后临床治疗/和预防气阴两虚证、心脾两虚证、肝郁脾虚证型慢性疲劳综合征的参考，具有较高的临床应用价值，值得在临床上进一步推广。
36.2、本发明中药组合物的组成、配比、制备方法及用途是通过大量试验筛选获得的，具有疗效好、效果更显著的优点。
具体实施方式
37.下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发
明而不用限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本技术领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落入所附权利书所限定的范围。
38.慢性疲劳综合征西医诊断标准参考美国疾病预防及控制中心(cdc)1994年慢性疲劳综合征的诊断标准；慢性疲劳综合征中医诊断和辨证分型标准参考《中医内科学(第九版)》、《中药新药临床研究指导原则》(2002年版)诊断标准。
39.实施例1本发明中药组合物的制备(一)
40.按重量份取原料药：生晒参6份、瓜蒌10份、炙黄芪5份、石斛5份、炒白术5份、玄参5份、麦冬5份、熟地10份、瞿麦5份、车前子5份、黄连2份、益母草5份、川牛膝5份，按照常规方法煎煮。
41.实施例2本发明中药组合物的制备(二)
42.按重量份取原料药：生晒参24份、瓜蒌60份、炙黄芪30份、石斛30份、炒白术30份、玄参30份、麦冬30份、熟地60份、瞿麦30份、车前子30份、黄连10份、益母草30份、川牛膝30份，按照常规方法煎煮。
43.实施例3本发明中药组合物的制备(三)
44.按重量份取原料药：生晒参9份、瓜蒌20份、炙黄芪10份、石斛10份、炒白术10份、玄参10份、麦冬10份、熟地20份、瞿麦10份、车前子10份、黄连6份、益母草10份、川牛膝10份，按照常规方法煎煮。
45.实施例4本发明中药组合物的制备(四)
46.按重量份取原料药：生晒参15份、瓜蒌40份、炙黄芪20份、石斛20份、炒白术20份、玄参20份、麦冬20份、熟地40份、瞿麦20份、车前子20份、黄连9份、益母草20份、川牛膝20份，按照常规方法煎煮。
47.实施例5本发明中药组合物的制备(五)
48.按重量份取原料药：生晒参12份、瓜蒌30份、炙黄芪15份、石斛15份、炒白术15份、玄参15份、麦冬15份、熟地30份、瞿麦15份、车前子15份、黄连6份、益母草12份、川牛膝15份，按照常规方法煎煮。
49.实施例6本发明中药组合物的制备(六)
50.按重量份取原料药：生晒参10份、瓜蒌25份、炙黄芪10份、石斛10份、炒白术10份、玄参20份、麦冬20份、熟地25份、瞿麦10份、车前子20份、黄连9份、益母草15份、川牛膝15份，按照常规方法煎煮。
51.需要说明的是，实施例1
‑
6所述的常规方法煎煮是中药汤剂的常规制作方法，即将所述的原料药加水煎煮成汤剂。
52.实施例7预防和/治疗慢性疲劳综合征片剂/胶囊/颗粒剂的制备：
53.取任一项所述中药组合物加12
‑
18倍量水，煎煮2
‑
3小时，再加10
‑
12倍水，煎煮2
‑
3小时，合并两次提取液，静置，过滤，65℃真空干燥浓缩，干膏收率39.3％，浓缩后的清膏在25℃下测定的密度为1.05
±
0.1，粉碎成100目粉末，加入药学上可以接受的辅料，粉碎或/制粒，制备成颗粒剂或压制成片剂或填充成胶囊。
54.实施例8预防和/治疗慢性疲劳综合征丸剂的制备：
55.取任一项所述中药组合物加12
‑
18倍量水，煎煮2小时，再加10倍水，煎煮2小时，合
并两次提取液，静置，过滤，60℃真空干燥浓缩，干膏收率39.5％，浓缩后的清膏在25℃下测定的密度为1.05
±
0.1，粉碎成80目粉末，加入药学上可以接受的辅料，粉碎，制备成丸剂。
56.实施例9预防和/治疗慢性疲劳综合征散剂的制备：
57.取任一项所述中药组合物加12倍量水，煎煮2小时，再加10倍水，煎煮2小时，合并两次提取液，静置，过滤，65℃真空干燥浓缩，干膏收率38.3％，浓缩后的清膏在25℃下测定的密度为1.05
±
0.1，粉碎成100目粉末，加入药学上可以接受的辅料，粉碎，制备成散剂。
58.实施例10预防和/治疗慢性疲劳综合征汤剂的制备：
59.取任一项所述中药组合物加12倍量水，煎煮2小时，再加10倍水，煎煮2小时，合并两次提取液，静置，过滤，65℃真空干燥浓缩，干膏收率38.5％，浓缩后的清膏在25℃下测定的密度为1.05
±
0.1，粉碎成100目粉末，加入药学上可以接受的辅料，粉碎，制备成汤剂。
60.取实施例7
‑
10制备方法，每种制剂按照处方20倍量分别制备10批。参考中国药典质量检测方法，经统计分析，各类型制剂干膏收率大于38.3％，君药指标性成分与原料药对照转移率大于92.3％，复合指标性成分转移率大于90.1％。同剂型批次间君药指标性成分人参皂苷rg1对照品、人参皂苷re对照品及人参皂苷rb1指纹图谱相似度大于95.0％；与标准汤剂君药指标性成分人参皂苷rg1对照品、人参皂苷re对照品及人参皂苷rb1指纹图谱相似度大于90.0％，复合指标性成分转移率大于90.3％。
61.药效实验
62.实施例11，依据国家法规和药物临床研究评价指导原则等规定，选取在三甲中医院门诊收治的气阴两虚型慢性疲劳综合征患者60例作为研究对象，符合纳入标准，签署知情同意书，随机分为研究组和对照组各30例。
63.实验方法：对照组予以常规西药治疗，配合运动、心理调节等生活方式干预；研究组在对照组的基础上予以本发明的中药组合物，一剂2袋，一次1袋，温水150ml冲服(制剂给药量以君药指标性成分量化参考本剂量换算核定)，分早晚餐后口服。
64.治疗疗程：1疗程为4周，观察1个疗程治疗前、后实验室和相关症状变化。
65.统计学方法
66.采用spss 13.0统计软件分析资料。
67.临床观察及实验室指标变化结果见下表：
68.表1临床实验室指标变化结果
[0069][0070]
注：(il
‑
6)、(tnf
‑
α)ml、(iga)、(igm)、(igg)、(acth)、(cort)正常参考值分别为：(il
‑
6)0
‑
5.900pg/ml、(tnf
‑
α)0
‑
8.100pg/、(iga)0.7
‑
4g/l、(igm)0.4
‑
2.3g/l、(igg)7
‑
16g/l、(acth)<46.00pg/ml、(cort)08:00am 72.6
‑
322.8ng/ml。
[0071]
表2临床观察及实验室指标变化结果
[0072][0073]
结论：治疗组总有效率明显高于对照组，证实了本发明中药组合物的有效性，同时从慢性疲劳综合征症状分析该方对炎性因子指标白细胞介素
‑
6(il
‑
6)、肿瘤坏死因子
‑
α(tnf
‑
α)；免疫细胞水平指标免疫球蛋白a(iga)、免疫球蛋白m(igm)、免疫球蛋白g(igg)；激素水平促肾上腺皮质激素释放激素(crh)、促肾上腺皮质激素(acth)、皮质醇(cort)具有明显的改善作用。
[0074]
中医证候改善方面，治疗组明显优于对照组，表明本发明在有效治疗慢性疲劳综合征的同时，对气阴两虚型慢性疲劳综合征的中医症候疗效显著。
[0075]
实施例12，依据国家法规和药物临床研究评价指导原则等规定，选取在三甲中医院门诊收治的伴有血糖长期异常偏高气阴两虚型慢性疲劳综合征患者120例作为研究对象，符合纳入标准，签署知情同意书，分为2个实验组，每组随机分为研究组和对照组各30例。，其中1组采用本组方药物方案治疗，2组采用本组方案药物联合化学降糖药方案治疗。结果显示治疗组总有效率98.12％明显高于对照组58.51％，同步联合使用化学降糖药治疗组总有效率99.51％明显高于对照组88.51％。
[0076]
实施例13，依据国家法规和药物临床研究评价指导原则等规定，选取在三甲中医院门诊收治的心脾两虚证型慢性疲劳综合征患者60例作为研究对象，符合纳入标准，签署知情同意书，随机分为研究组和对照组各30例。采用实施例11实验方法，结果显示效果相当于实施例11方案整体效果的87.3％。
[0077]
实施例14，依据国家法规和药物临床研究评价指导原则等规定，选取在三甲中医院门诊收治的肝郁脾虚证型慢性疲劳综合征患者60例作为研究对象，符合纳入标准，签署知情同意书，随机分为研究组和对照组各30例。采用实施例11实验方法，结果显示效果相当于实施例11方案整体效果的85.6％。
[0078]
综上所述，本发明中药组合物可有效缓解慢性疲劳综合征患者症状，明显改善中医症候和实验室指标水平，可作为今后临床治疗慢性疲劳综合征的参考，值得在临床上进一步推广。
[0079]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下,还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。