一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液及其制备方法与流程

1.本技术涉及药物制剂领域，特别涉及一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液及其制备方法。


背景技术：

2.丙泊酚中长链脂肪乳注射液用于全身麻醉诱导和维持及重症监护患者辅助通气治疗时的镇静，处方组成为丙泊酚(化学名称：2，6
‑
二异丙基苯酚)、大豆油、中链甘油三酯、卵磷脂、甘油、油酸、氢氧化钠和注射用水等，保存条件为：25℃以下避光保存，不得冰冻，有效期为24个月。不同原研企业、不同上市场地和质量标准中，对丙泊酚中长链脂肪乳注射中杂质的限度规定均为：杂质i、杂质ii不得超过0.1％，未知单杂不得超过0.1％，未知总杂不得超过0.4％。
3.丙泊酚中长链脂肪乳制剂为热力学不稳定体系，在储存过程中容易出现乳粒合并、漂油、破乳直至分层的现象，破乳后，会极大的增加丙泊酚与水、氧、光等因素的接触强度，丙泊酚对高温、光等条件不稳定,遇光逐渐变成黄色，遇高温很快变成黄色,产生降解杂质3,3’，5,5
’‑
四异丙基联苯
‑
4,4
’‑
二酚和2,6
‑
二异丙基
‑
1,4
‑
苯醌，其中2,6
‑
二异丙基
‑
1,4
‑
苯醌具有较大毒性。辅料蛋黄卵磷脂对高温、光等条件不稳定，会降解生成溶血磷脂，溶血磷脂具有毒性。因此，解决丙泊酚中长链脂肪乳制剂的稳定性和丙泊酚、辅料蛋黄卵磷脂的降解问题十分重要。


技术实现要素：

4.本技术实施例提供一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液，以解决现有的丙泊酚中长链脂肪乳注射液稳定性低、丙泊酚、蛋黄卵磷脂易降解的问题。
5.第一方面，本技术提供了一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液，按质量百分比计，包括以下组分：丙泊酚1％
‑
3％，蛋黄卵磷脂0.8％
‑
2.0％，大豆油3％
‑
7％，中链甘油三酸酯3％
‑
7％，油酸0.04％
‑
0.08％，甘油1％
‑
5％，氢氧化钠0.002％
‑
0.01％，稳定剂0.01％
‑
0.1％，余量为注射用水；其中，所述稳定剂为三羧酸类有机物。
6.一些实施例中，所述三羧酸类有机物为枸橼酸和/或枸橼酸钠。
7.一些实施例中，所述三羧酸类有机物为枸橼酸和枸橼酸钠的混合物时，枸橼酸和枸橼酸钠的质量比为1:(0.1
‑
1.0)。一些优选实施例中，枸橼酸和枸橼酸钠的质量比为1:(0.5
‑
1.0)。
8.一些实施例中，所述蛋黄卵磷脂的含量为1.0wt％
‑
1.5wt％。
9.一些实施例中，所述大豆油的含量为4wt％
‑
6wt％。
10.一些实施例中，所述中链甘油三酸酯的含量为4wt％
‑
6wt％。
11.第二方面，本技术还提供了上述丙泊酚中长链脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：
12.s101，将丙泊酚、蛋黄卵磷脂和油酸溶解在大豆油和中链甘油三酸酯中，得到油
相；
13.s102，将稳定剂、甘油溶解在注射用水中，加入氢氧化钠调节ph值，得到水相；
14.s103，将所述油相和水相混合形成初乳，经均质处理和后处理，即得到丙泊酚中长链脂肪乳注射液。
15.一些实施例中，步骤s103中，得到的丙泊酚中长链脂肪乳注射液的平均粒径为150
‑
400nm。一些优选实施例中，得到的丙泊酚中长链脂肪乳注射液的平均粒径为180nm
‑
300nm。
16.一些实施例中，步骤s103中，均质处理的压力条件为300
‑
800bar。
17.一些实施例中，步骤s103中，后处理包括过滤、灌封和灭菌，灭菌的方法为在121
‑
123℃的温度下进行稳定性灭菌12
‑
17min。
18.一些实施例中，得到的丙泊酚中长链脂肪乳注射液的杂质限度为：杂质i(3,3’,5,5
’‑
四异丙基联苯酚)、杂质ii(2,6
‑
二异丙基
‑
1,4
‑
苯醌)均为0.00％
‑
0.05％，未知单杂为0.00％
‑
0.05％，未知总杂为0.00％
‑
0.2％，5μm大乳粒不超过油相体积的0.05％。
19.本技术采用特定含量范围的三羧酸类有机物作为稳定剂，三羧酸类有机物的加入能够影响乳粒表面电荷分布的变化，避免粒子聚积成大乳粒，保证了乳化剂的化学结构完整性，从而维持乳剂的物理稳定性。
20.与现有技术相比，本技术的有益效果在于：
21.1、本技术采用特定含量范围的三羧酸类有机物作为稳定剂，能够很好地维持丙泊酚中长链脂肪乳注射液的物理稳定性，有效降低辅料和主成分降解杂质的增加速率，有效提高效期内产品的安全性、有效性和稳定性；
22.2、本技术制备得到的产品呈白色均匀乳液状，ph值为6.0
‑
8.5，在存储过程中不漂油，经40℃加速试验6个月，产品ph值下降趋势较为缓慢，溶血磷脂增加程度较小，均在合格范围内，产品平均粒径、5μm大乳粒与0月相比未见显著变化，符合标准要求；
23.3、本技术提供的制备方法操作简便，原料易得、安全性好，有利于实现产业化。
附图说明
24.为了更清楚地说明本技术实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
25.图1为本技术实施例提供的丙泊酚中长链脂肪乳注射液的制备过程的流程示意图。
具体实施方式
26.为使本技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本技术实施例中的附图，对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。
27.本技术实施例提供了一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液，其能解决现有的丙泊酚中
长链脂肪乳注射液稳定性低、丙泊酚易降解的问题。
28.本技术实施例提供一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液，按质量百分比计，包括以下组分：丙泊酚1％
‑
3％，蛋黄卵磷脂0.8％
‑
2.0％，大豆油3％
‑
7％，中链甘油三酸酯3％
‑
7％，油酸0.04％
‑
0.08％，甘油1％
‑
5％，氢氧化钠0.002％
‑
0.01％，稳定剂0.01％
‑
0.1％，余量为注射用水；其中，稳定剂为枸橼酸和/或枸橼酸钠。
29.参考图1，本技术实施例还提供了一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：
30.步骤s101，将丙泊酚、蛋黄卵磷脂和油酸溶解在大豆油和中链甘油三酸酯中，得到油相；
31.步骤s102，将稳定剂、甘油溶解在注射用水中，加入氢氧化钠调节ph值为10.0
‑
11.5，得到水相；
32.步骤s103，将油相和水相混合形成初乳，在300
‑
800bar的条件下进行高压均质处理，之后过滤、灌封、在121
‑
123℃的温度下稳定性灭菌12
‑
17min，即得到平均粒径为150
‑
400nm的丙泊酚中长链脂肪乳注射液。
33.下面结合实施例和对比例对本技术提供的丙泊酚中长链脂肪乳注射液及其制备方法进行详细说明。
34.以下实施例和对比例中，所使用的原辅料组分均可市购获得。如无特别说明，下列实施例和对比例中所采用的原料、辅料、包材的批次相同，且制备场地和所使用的生产设备相同。
35.实施例1：
36.本技术的实施例1提供了一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：
37.(1)在氮气保护下，称取丙泊酚10g、蛋黄卵磷脂12g、大豆油(供注射用)50g、中链甘油三酸酯50g和油酸0.6g混合，加热搅拌形成均一的油相；
38.(2)在氮气保护下，称取枸橼酸0.5g、枸橼酸钠0.25g、甘油(供注射用)22.5g，溶解在约700ml注射用水中，加入氢氧化钠调节ph值，得到水相；
39.(3)氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000ml，500bar高压均质处理，3μm滤膜过滤，封装于安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌12min，即得到丙泊酚中长链脂肪乳注射液。
40.实施例1提供的丙泊酚中长链脂肪乳注射液的处方见表1。
41.表1：实施例1提供的丙泊酚中长链脂肪乳注射液的处方
[0042][0043][0044]
实施例2：
[0045]
本技术的实施例2提供了一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：
[0046]
(1)在氮气保护下，称取丙泊酚10g、蛋黄卵磷脂12g、大豆油(供注射用)50g、中链甘油三酸酯50g和油酸0.6g混合，加热搅拌形成均一的油相；
[0047]
(2)在氮气保护下，称取枸橼酸0.5g、枸橼酸钠0.375g、甘油(供注射用)22.5g，溶解在约700ml注射用水中，加入氢氧化钠调节ph值，得到水相；
[0048]
(3)氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000ml，500bar高压均质处理，3μm滤膜过滤，封装于安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌12min，即得到丙泊酚中长链脂肪乳注射液。
[0049]
实施例2提供的丙泊酚中长链脂肪乳注射液的处方见表2。
[0050]
表2：实施例2提供的丙泊酚中长链脂肪乳注射液的处方
[0051][0052][0053]
实施例3：
[0054]
本技术的实施例3提供了一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：
[0055]
(1)在氮气保护下，称取丙泊酚10g、蛋黄卵磷脂12g、大豆油(供注射用)50g、中链甘油三酸酯50g和油酸0.6g混合，加热搅拌形成均一的油相；
[0056]
(2)在氮气保护下，称取枸橼酸0.5g、枸橼酸钠0.5g、甘油(供注射用)22.5g，溶解在约700ml注射用水中，加入氢氧化钠调节ph值，得到水相；
[0057]
(3)氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000ml，500bar高压均质处理，3μm滤膜过滤，封装于安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌12min，即得到丙泊酚中长链脂肪乳注射液。
[0058]
实施例3提供的丙泊酚中长链脂肪乳注射液的处方见表3。
[0059]
表3：实施例3提供的丙泊酚中长链脂肪乳注射液的处方
[0060]
[0061][0062]
实施例4：
[0063]
本技术的实施例4提供了一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：
[0064]
(1)在氮气保护下，称取丙泊酚10g、蛋黄卵磷脂12g、大豆油(供注射用)50g、中链甘油三酸酯50g和油酸0.6g混合，加热搅拌形成均一的油相；
[0065]
(2)在氮气保护下，称取枸橼酸1.5g、枸橼酸钠1.5g、甘油(供注射用)22.5g，溶解在约700ml注射用水中，加入氢氧化钠调节ph值，得到水相；
[0066]
(3)氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000ml，500bar高压均质处理，3μm滤膜过滤，封装于安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌12min，即得到丙泊酚中长链脂肪乳注射液。
[0067]
实施例4提供的丙泊酚中长链脂肪乳注射液的处方见表4。
[0068]
表4：实施例4提供的丙泊酚中长链脂肪乳注射液的处方
[0069][0070][0071]
对比例1：
[0072]
参照原研产品“竞安”进口注册标准jx20160026、费森尤斯卡比日本上市丙泊酚中/长链脂肪乳注射液if文件及产品说明书中的处方，使用与实施例相同的制备工艺制备
样品。
[0073]
制备过程为：
[0074]
(1)在氮气保护下，称取丙泊酚10g、蛋黄卵磷脂12g、大豆油(供注射用)50g、中链甘油三酸酯50g和油酸0.6g混合，加热搅拌形成均一的油相；
[0075]
(2)在氮气保护下，称取甘油(供注射用)22.5g溶解在约700ml注射用水中，加入氢氧化钠调节ph值，得到水相；
[0076]
(3)氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000ml，500bar高压均质处理，3μm滤膜过滤，封装于安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌12min，即得产品。
[0077]
对比例1的产品处方见表5。
[0078]
表5：对比例1的产品处方
[0079][0080][0081]
对比例2：
[0082]
按照中国专利cn102552136b披露的处方和工艺制备丙泊酚中/长链脂肪乳注射液。
[0083]
制备过程为：
[0084]
(1)将10g丙泊酚、2g油酸、50g大豆油和15g卵磷脂倒入粗乳缸中，40℃保温，搅拌20分钟，转速2000rpm，混合溶解，得到油相；
[0085]
(2)将25g甘油溶于处方量的注射用水中得到水相，使温度为40℃；
[0086]
(3)将油相加入到水相中，搅拌10分钟，制成初乳，将初乳流经均质机，保持5000psi的高压，并高压均质6次；
[0087]
(4)将适量氢氧化钠加入药液中调节ph值至7，将药液通过孔径为0.45μm的滤膜加压过滤后，灌装到安瓿瓶并轧盖，121℃灭菌8分钟，检漏，灯检，贴标，包装，即得产品。
[0088]
对比例2的产品处方见表6。
[0089]
表6：对比例2的产品处方
[0090][0091][0092]
对比例3：
[0093]
按照中国专利cn102871964b披露的处方和工艺制备丙泊酚中/长链脂肪乳注射液。
[0094]
制备过程为：
[0095]
(1)在容器中加入90g大豆油、60g中链甘油三酸酯，置于夹层水浴加热至50℃，加入8g卵磷脂、0.1g油酸，在高速搅拌下使其分散10
‑
20min，加入10g丙泊酚，搅拌均匀，制备成油相；
[0096]
(2)将700ml注射用水(50
‑
70℃)置于容器内，溶入18g甘油，制备成水相；
[0097]
(3)将油相转入甘油水相中，高速搅拌15分钟，制成初乳；
[0098]
(4)在初乳中加入注射用水至1000ml，搅匀，进行高压匀质4
‑
6次后，乳粒合格(国家药品标准)，经热交换器冷却至30
‑
40℃；
[0099]
(5)用1mol/l碳酸氢钠调节ph至8.40，经1μm微孔滤膜过滤后，灌装于20ml安瓿中，熔封，置水浴式灭菌器中灭菌(f0≥12)，检漏，冷却至室温，装箱，入库,即得产品。
[0100]
对比例3的产品处方见表7。
[0101]
表7：对比例3的产品处方
[0102][0103][0104]
对比例4：
[0105]
按照中国专利cn102366404b披露的处方和工艺制备丙泊酚中/长链脂肪乳注射液。
[0106]
制备过程为：
[0107]
(1)在氮气保护下，向容器中加入100g大豆油、100g中链甘油三酸酯升温至80～90℃，在高速搅拌(1500～3000rpm)下加入12g蛋黄卵磷脂、0.6g油酸使其分散；然后加入20g丙泊酚制备成油相；
[0108]
(2)将适量注射用水(70℃以上)置于容器内，加入25g甘油搅拌混匀并经0.22μm滤膜过滤，制备成水相；
[0109]
(3)在氮气保护下，在高速搅拌(1500～3000rpm)下将油相与含甘油的水相混合，搅拌5～15分钟，制成初乳，加入1mol/l氢氧化钠溶液0.05g调节ph至8～9，并加注射用水至1000ml，搅拌约10～20分钟后进行均质；
[0110]
(4)在氮气保护下，将制得的初乳移入均质机，低压均质(200bar)1次，再经高压均质(800bar)4次，又经低压均质(200bar)1次；
[0111]
(5)将乳液经5μm微孔滤膜过滤后，灌装入20ml安瓿中，通氮熔封；
[0112]
(6)采用高压温热灭菌(f0≥12)后，检漏、检澄，即得产品。
[0113]
对比例4的产品处方见表8。
[0114]
表8：对比例4的产品处方
[0115]
[0116][0117]
对比例5：
[0118]
按照中国专利cn109692154a披露的处方和工艺制备丙泊酚中/长链脂肪乳注射液。
[0119]
制备过程为：
[0120]
(1)在氮气保护下，在处方量90体积％的注射用水中加入22.5g甘油和0.03g氢氧化钠，补足剩余注射用水，搅拌混合均匀，加热至65℃
±
2℃，得水相；
[0121]
(2)在氮气保护下，将50g大豆油、50g中链甘油三酸酯、12g蛋黄卵磷脂、0.6g油酸、20g丙泊酚，加入到油相罐内，加热至65℃
±
2℃，在1000rpm的转速下剪切搅拌溶解，得油相；
[0122]
(3)在氮气保护下，油相和水相以1:5的重量比例在线混合，经管线式高剪切分散乳化机在2000rpm的转速下剪切，制得初乳；
[0123]
(4)在氮气保护下，初乳经均质机10bar均质压力均质一次，再经200bar均质压力均质一次，最后经400bar均质压力均质七次，制得终乳；
[0124]
(5)在氮气保护下，终乳冷却至30～40℃，经1μm滤芯过滤，滤液灌装于50ml玻璃输液瓶中，121℃旋转水浴灭菌10min，即得产品。
[0125]
对比例5的产品处方见表9。
[0126]
表9：对比例5的产品处方
[0127][0128][0129]
对实施例1
‑
4和对比例1
‑
5制得的产品进行稳定性研究：
[0130]
取实施例1
‑
4、对比例1
‑
5的产品和原研产品1个批次(生产日期2020年11月)，放置
于40℃下，参考“竞安”进口注册标准jx20160026，考察上述温度条件下样品0月、1月、2月、3月、6月的性状、ph、溶血磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、5μm大乳粒、平均粒径、zeta电位、杂质ii等指标。实验结果见表10和表11。
[0131]
表10：实施例1
‑
4的产品的稳定性研究结果
[0132][0133][0134]
表11：对比例1
‑
5的产品、原研产品的稳定性研究结果
[0135][0136]
注：杂质ii为2,6
‑
二异丙基
‑
1,4
‑
苯醌
[0137]
从表10和表11可以看出，实施例4制得的产品经40℃加速试验后，稳定性较差，出现破乳、分层现象，性状等指标不符合规定。实施例1
‑
实施例3制得的产品经40℃加速试验6个月后，ph值下降缓慢，产品中乳粒平均粒径未发生明显变化，5μm大乳粒体积含量符合要求(小于0.05％)，zeta电位的绝对值显著高于对比例制备所得的产品。实施例1
‑
实施例3制得的产品，ph下降幅度，溶血磷脂增加幅度显著小于原研产品1及对比例1
‑
对比例5。加速试验期间实施例关键指标未见显著变化趋势，与对比例和原研产品相比，实施例1
‑
3的产品显示出了更优的临床安全性和产品稳定性。
[0138]
需要说明的是，在本技术中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将
一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个
……”
限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
[0139]
以上所述仅是本技术的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本技术。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本技术的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本技术将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。