一种盐酸托莫西汀口服溶液及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸托莫西汀口服溶液及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸托莫西汀是由美国礼来公司于80年代研制开发，于2002年11月在美国上市，用于治疗6岁及以上儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍(adhd)。盐酸托莫西汀最早剂型为胶囊剂，后来为方便不同人群，特别是儿童用药，进一步开发了盐酸托莫西汀口服溶液，目前已在日本、欧盟、中国等多个国家上市。
3.由于盐酸托莫西汀具有强烈的苦味，目前市售品存在患者服用后普遍感觉口服溶液甜中带苦，服用后口腔长时间留有苦味的问题。
4.因此，改善盐酸托莫西汀口服溶液制剂的口感，降低或消除服用时及服用后强烈的苦味，提高病人特别是儿童服药的顺应性是本品亟待解决的问题。在保证药物稳定性等不受影响的前提下，提高服用口感，增加服药的顺应性是该产品开发研究的热点和难点。
5.现有公开中通常通过联合使用甜味剂和芳香剂降低或消除服用时的强烈苦味，但服用后强烈的苦味无法被掩盖，且很长时间停留口腔而不能消散，导致儿童服药顺应性差。常规麻痹剂如薄荷脑或薄荷油，可以麻痹味觉细胞，达到掩盖苦味的效果。但是由于味觉细胞被麻痹，人们在感受其它味觉时也受到了影响，该种方法掩盖苦味的效果不太理想。


技术实现要素：

6.本发明所要解决的技术问题是，改善盐酸托莫西汀口服溶液服用时的口感以及服用后苦涩久久不散的问题，在不影响药物稳定性及其他品质的基础上，提高患者服药顺应性。
7.为了解决上述问题，本发明公开了一种盐酸托莫西汀口服溶液及其制备方法，所述的盐酸托莫西汀口服溶液主要是由盐酸托莫西汀、抑菌剂、缓冲剂、矫味剂构成，其中所述矫味剂是由甜味剂、麻痹剂、芳香剂组成。
8.所述麻痹剂为腺苷酸，用量在0.0001％-10％，优选0.0025％-2.0％。
9.所述芳香剂选自草莓香精、香蕉香精、樱桃香精、橘子香精、水蜜桃香精中的一种或者几种，优选为水蜜桃香精。
10.所述甜味剂选自木糖醇、山梨醇、山梨醇溶液、阿司帕坦、安赛蜜、三氯蔗糖中的一种或者几种。
11.所述缓冲剂选自柠檬酸-柠檬酸钠、磷酸-磷酸二氢钠中的一种，其中优选为磷酸-磷酸二氢钠。
12.所述抑菌剂优选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯甲酸钠中的一种或几种，其中优选为苯甲酸钠。
13.同时，在本发明中还进一步公开了盐酸托莫西汀口服溶液的制备方法，包括以下步骤：
14.s1：将盐酸托莫西汀、抑菌剂、缓冲剂、麻痹剂、甜味剂加入总体积72％纯化水中，搅拌溶解；
15.s2：向s1得到的溶液中加入芳香剂，搅拌均匀；
16.s3：将s2得到的溶液经1.0μm钛棒过滤器过滤，分装、密封。
17.所述步骤s1在38～50℃的温度条件下完成，然后自然冷却至室温。这里所说的室温是指10～30℃。
18.有益效果
19.本发明通过麻痹剂、甜味剂、芳香剂配合形成的矫味剂能够显著改善盐酸托莫西汀口服溶液服用时的口感，显著降低服用后的口腔苦涩感。同时，经稳定性试验验证，上述矫味剂的加入不影响活性成分的稳定性，能够保证缓冲剂缓冲能力与原研药质量一致。
20.另外，腺苷酸作为麻痹剂，通过附着在苦味受体细胞上，抑制g偶联蛋白转运素的激活，降低味觉神经传导水平，选择性降低苦味知觉，而不影响其他味觉的感知，因此掩味效果优于其他麻痹剂。
具体实施方式
21.为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
22.实施例1
23.处方组成：
[0024][0025][0026]
制备过程：
[0027]
(1)将总体积72％的纯化水加热至38～50℃，再加入盐酸托莫西汀、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、85％正磷酸、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖、腺苷酸，充分搅拌溶解均匀，冷却至10～30℃；
[0028]
(2)向上述溶液中加入水蜜桃香精，搅拌溶解，然后补加纯化水至全量；
[0029]
(3)将上述药液经1μm钛棒过滤器过滤；
[0030]
(4)分装，100ml/瓶。
[0031]
实施例2
[0032]
处方组成：
[0033][0034]
制备过程：
[0035]
(1)将总体积72％的纯化水加热至38～50℃，再加入盐酸托莫西汀、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、85％正磷酸、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖、腺苷酸，充分搅拌溶解均匀，冷却至10～30℃；
[0036]
(2)向上述溶液中加入水蜜桃香精，搅拌溶解，然后补加纯化水至全量；
[0037]
(3)将上述药液经1μm钛棒过滤器过滤；
[0038]
(4)分装，100ml/瓶。
[0039]
实施例3
[0040]
处方组成：
[0041][0042]
制备过程：
[0043]
(1)将总体积72％的纯化水加热至38～50℃，再加入盐酸托莫西汀、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、85％正磷酸、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖、腺苷酸，充分搅拌溶解均匀。冷却至10～30℃；
[0044]
(2)向上述溶液中加入水蜜桃香精，搅拌溶解，用4％氢氧化钠溶液调节ph至4.0，然后补加纯化水至全量；
[0045]
(3)将上述药液经1μm钛棒过滤器过滤；
[0046]
(4)分装，100ml/瓶。
[0047]
对照实施例1
[0048]
处方组成：
[0049][0050]
制备过程：
[0051]
(1)将总体积62％的纯化水加热至38～50℃，再加入盐酸托莫西汀、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、85％正磷酸、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖，充分搅拌溶解均匀，冷却至10～30℃；
[0052]
(2)向上述溶液中加入水蜜桃香精，搅拌溶解，用4％氢氧化钠溶液调节ph至4.0，然后补加纯化水至全量；
[0053]
(3)将上述药液经1μm钛棒过滤器过滤；
[0054]
(4)分装，100ml/瓶。
[0055]
对照实施例2
[0056]
处方组成：
[0057][0058]
制备过程：
[0059]
(1)将总体积72％的纯化水加热至38～50℃，再加入盐酸托莫西汀、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、85％正磷酸、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖，充分搅拌溶解均匀，冷却至10～30℃；
[0060]
(2)向上述溶液中加入水蜜桃香精，搅拌溶解，然后补加纯化水至全量；
[0061]
(3)将上述药液经1μm钛棒过滤器过滤；
[0062]
(4)分装，100ml/瓶。
[0063]
实施例4：口感测试
[0064]
分别测试实施例1-3中所得的盐酸托莫西汀口服溶液样品和对照实施例1-2中所得的盐酸托莫西汀口服溶液样品服用后的口感。
[0065]
测试方法：采用3名受试者进行口感测试，口感级别设计为5级，分别为入口有苦味、回味苦涩；入口略甜、回味苦涩；入口很甜、回味略苦涩；入口较甜、回味略甜；入口很甜、回味甜。
[0066]
测试结果见表1。
[0067]
表1口感测试结果
[0068][0069][0070]
从表1可以看出，未添加腺苷酸的对照实施例1和对照实施例2中，虽然入口时甜味很大，但是服用后口腔苦涩感严重。实施例1-3中可以看到，添加有麻痹剂的组方中得到的盐酸托莫西汀口服溶液在服用时和服用后口感均有显著改善。特别是我们看到实施例1和实施例3中，在服用时和服用后均无苦涩感，并且还具有适宜的甜味，是较佳的组配。
[0071]
实施例5：ph变化测试
[0072]
将实施例1、实施例3和原研制剂各取10ml进行ph变动测试试验。
[0073]
表2ph变动测试结果
[0074][0075]
结果显示，虽然处方不同，但实施例1、实施例3和原研制剂处方整体ph缓冲能力是一致的。
[0076]
实施例6：影响因素试验
[0077]
将实施例1、实施例3和原研制剂进行影响因素试验。
[0078]
按照2020版《中国药典》四部指导原则9001原料药与药物制剂稳定性指导原则对原研制剂、实施例1和实施例3进行影响因素试验，将样品放置于高温60℃、光照条件下，分别于放置10天、30天时取样品按照稳定性重点考察项目进行检测。
[0079]
试验结果如表3至表5所示。
[0080]
表3实施例1影响因素试验结果
[0081]
[0082][0083]
表4实施例3影响因素试验结果
[0084][0085]
表5原研制剂影响因素试验结果
[0086][0087]
从上述数据可以看出，采用本发明的处方工艺，均可制得质量稳定的产品。以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和优化，这些改进和优化也视为本发明的保护范围。