一种注射用伊马替尼盐的药物组合物及其制备方法与流程

一种注射用伊马替尼盐的药物组合物及其制备方法
1.本技术要求2020年9月30日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202011054707.2，发明名称为“一种注射用伊马替尼盐的药物组合物及其制备方法”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本技术中。
技术领域
2.本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种注射用伊马替尼盐的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

3.甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫(gleevec)，是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性髓性白血病、胃肠道间质瘤、急性淋巴细胞白血病、系统性肥大细胞增生症等疾病。结构式如下：
[0004][0005]
目前上市的产品主要是甲磺酸伊马替尼片或甲磺酸伊马替尼胶囊，暂未开发伊马替尼盐的注射剂。然而，口服给药存在血药浓度达峰时间长、起效速度慢、对于病重(如中风、昏迷、无法进食等)患者难以施用等缺陷。因此，亟需开发一种注射用伊马替尼盐的药物组合物。
[0006]
cn201780013732.6公开了伊马替尼在治疗中风中的用途，还公开了一种用于静脉内给药的药物组合物，包括在适用于静脉内给药的溶液中的剂量范围为400-1200mg，优选800-1000mg的伊马替尼，例如在0.8-1.0％nacl溶液中，诸如500ml0.9％nacl溶液，说明书中描述了伊马替尼的给药浓度可以以诸如400mg/500ml、500mg/500ml、600mg/500ml、700mg/500ml和800mg/500ml静脉注射溶液的浓度给予。该专利申请中并未公开伊马替尼注射剂的具体处方，涉及的伊马替尼静脉注射溶液的浓度最高仅为2.4mg/ml，给药浓度较低，给药总体积大，限制了体内伊马替尼血药浓度提升的速度和伊马替尼注射液的施用方式，例如仅限于静脉滴注或大体积注射。
[0007]
现有技术中尚未实现高浓度的注射用伊马替尼盐的药物组合物的开发，高浓度伊马替尼盐的注射液可直接快速完成给药，迅速在体内达到血药浓度峰值、快速起效，避免大容量长时间给药，对于急重症和吞咽功能障碍(如中风、急性溶栓、昏迷、无法进食等)患者具有重要的药用价值。


技术实现要素：

[0008]
针对目前伊马替尼产品仅适用于口服给药，限制了体内伊马替尼的起效速度和部分患者无法口服给药的技术问题，本发明提供了一种高浓度的注射用伊马替尼盐的药物组合物，大大提升了血药浓度上升速度，缩短了药物起效时间，同时避免注射大体积的剂量或者多次注射，减少了大体积注射或多次注射引发的副作用。
[0009]
一方面，本发明提供了一种注射用伊马替尼盐的药物组合物，包含伊马替尼盐和注射用辅料，所述的伊马替尼盐选自甲磺酸伊马替尼、丙二酸伊马替尼、苹果酸伊马替尼、酒石酸伊马替尼、半酒石酸伊马替尼、半苹果酸伊马替尼、扁桃酸伊马替尼中的一种或多种，以游离碱计，所述的药物组合物中含有的伊马替尼的浓度在25mg/ml以上。
[0010]
本发明所述的“以游离碱计，所述的药物组合物中含有的伊马替尼浓度”指的是经换算，所述的药物组合物中含有的伊马替尼游离碱的浓度。例如，当10ml药物组合物中含有589.7mg甲磺酸伊马替尼时，换算成伊马替尼游离碱493.6mg，即以游离碱计，所述的药物组合物中含有伊马替尼的浓度为49.36mg/ml。
[0011]
在一些实施方案中，所述的伊马替尼盐选自甲磺酸伊马替尼、丙二酸伊马替尼、苹果酸伊马替尼、酒石酸伊马替尼、半酒石酸伊马替尼、半苹果酸伊马替尼中的一种或多种。
[0012]
在一些实施方案中，所述的伊马替尼盐为甲磺酸伊马替尼。
[0013]
在一些实施方案中，以游离碱计，所述的药物组合物中含有的伊马替尼的浓度在40mg/ml以上。
[0014]
在一些实施方案中，所述的注射用辅料包括注射用溶剂、注射用附加剂。
[0015]
在一些实施方案中，所述的注射用溶剂为水。
[0016]
在一些实施方案中，所述的注射用附加剂选自等渗调节剂、ph调节剂、增溶剂、防腐剂、抗氧剂中的一种或多种。
[0017]
在一些实施方案中，所述的等渗调节剂选自葡萄糖、甘露醇中的一种或多种。
[0018]
在一些实施方案中，所述的药物组合物中，所述的等渗调节剂含量为1-100mg/ml，优选为1-50mg/ml。
[0019]
本发明所述的“ph调节剂”用于调节伊马替尼盐的药物组合物的ph值，使药物组合物的ph值为3.8-9，适用于注射。
[0020]
在一些实施方案中，所述的ph调节剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、硫酸、磷酸、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、枸橼酸、乳酸、酒石酸中的一种或多种。
[0021]
另一方面，本发明还提供了一种注射用伊马替尼盐的药物组合物的使用方法，所述的组合物通过静脉推注施用。
[0022]
所述的“推注”是指施用治疗剂时采用单次注射，持续相对较短的时间，例如，约60分钟或更少，约30分钟或更少，约20分钟或更少大约10分钟或更小，约5分钟或更少，例如，约3分钟或更少，约1分钟或更少。推注可快速向血液系统提供治疗有效量的药物。
[0023]
在一些实施方案中，所述的组合物通过实施冷冻干燥，得冻干粉针剂，通过将所述的冻干粉针剂溶于注射用溶剂中静脉推注施用。
[0024]
另一方面，本发明还提供了一种注射用伊马替尼盐的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0025]
①
将伊马替尼盐和注射用附加剂溶解在注射用溶剂中，混合均匀；
[0026]
②
对步骤
①
中所得溶液实施无菌过滤；
[0027]
③
将步骤
②
中所得溶液分装于西林瓶或安瓿中，然后加盖和/或密封，即得。
[0028]
在一些实施方案中，所述的制备方法还包括使用ph调节剂调节步骤
①
中所得溶液的ph值，再实施无菌过滤的步骤。
[0029]
在一些实施方案中，所述的制备方法还包括：
④
将步骤
③
中所得的溶液实施冷冻干燥，去除水分得冻干粉针剂后，加盖和/或密封，将所述的冻干粉针剂溶于注射用溶剂中，即得。
[0030]
另一方面，本发明还提供了一种注射用伊马替尼盐的药物组合物在治疗脊索瘤、慢性粒细胞白血病、胶质瘤、高嗜酸性综合征、胃肠道间质瘤、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、皮肤纤维肉瘤、淋巴细胞白血病、系统性肥大细胞增多症或中风中的用途。
[0031]
在一些实施方案中，所述的注射用伊马替尼盐的药物组合物通过静脉推注施用。
[0032]
在一些实施方案中，所述的组合物通过实施冷冻干燥，得冻干粉针剂，通过将所述的冻干粉针剂溶于注射用溶剂中静脉推注施用。
[0033]
与现有技术相比，本发明的药物组合物具有以下有益效果：
[0034]
1、本发明的注射用伊马替尼盐的药物组合物与现有技术相比，无需额外配制到输液袋中，实现小体积快速静脉给药，大大提升了血药浓度上升速度，缩短了药物起效时间，尤其适用于需要快速给药的患者(如卒中、急性栓塞等)和吞咽有障碍的患者；
[0035]
2、本发明的伊马替尼盐在介质中具有高溶解性，为制备高浓度注射液提供了可能，可实现小体积快速完成静脉给药，避免大体积长时间注射或多次注射，减少了大体积注射或多次注射引发的副作用，如高容量所致的机体负担、过量的氯化钠、葡萄糖等等渗剂输液所致的毒性等；
[0036]
3、本发明的药物组合物具有显著改善的稳定性，降解杂质少，无药物析出；
[0037]
4、本发明的药物组合物处方简单，质量稳定，制备方法重现好，容易操作，可控性强，适用于工业化生产。
具体实施方式
[0038]
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0039]
本发明实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0040]
实施例1
[0041]
将伊马替尼游离碱(5.0g，10mmol)和甲基磺酸(1.06g，11mmol)分别加入乙醇(50ml)中得混合物，将混合物加热到60℃，搅拌1h，反应液热过滤，降温至室温搅拌2h，将产物过滤干燥，得到甲磺酸伊马替尼(5.19g，收率88％)，其为白色固体粉末。采用类似方法制备得到其他盐型。
[0042]
分别对伊马替尼盐的性状、溶解度和ph值进行测试，结果如表1所示：
[0043]
表1
[0044][0045][0046]-表示溶解度小于25mg/ml，+表示溶解度25～50mg/ml，++表示溶解度50～100mg/ml，+++表示溶解度大于100mg/ml。
[0047]
溶解度测试方法：取伊马替尼盐，加入一定量的纯化水，振摇或超声后目测是否溶清，若不溶清继续增加水量。
[0048]
ph测试方法：配制约40mg/ml盐溶液，采用ph计检测ph值。
[0049]
磷酸盐在放置过程中有固体析出。
[0050]
结果显示：本发明的盐具有较高的溶解度且在溶液中具有合适的ph范围和稳定性，特别适用于高浓度注射液。
[0051]
实施例2
[0052]
将本发明的盐分别溶解在0.9％氯化钠水溶液、5％葡萄糖水溶液和5％甘露醇水溶液中，测试不同温度下的溶解度如表2所示。
[0053]
表2
[0054]
[0055][0056]-表示溶解度小于25mg/ml，+表示溶解度25～50mg/ml，++表示溶解度50～100mg/ml，+++表示溶解度大于100mg/ml。
[0057]
结果显示：在0.9％的氯化钠溶液中，大部分盐的溶解度较低，出现不同程度的析出，储存稳定性差；虽然酒石酸盐在0.9％的氯化钠水溶液中的溶解度仍然为50～100mg/ml，但随着酒石酸盐浓度的降低却会出现析出的情况。本发明的药物组合物储存稳定，不易析出。
[0058]
实施例3
[0059]
酒石酸伊马替尼注射用组合物的制备
[0060][0061]
制备方法：按照处方，将酒石酸伊马替尼和附加剂加至60-70ml的水中，搅拌至完全溶解，再用水定容至100ml。经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，获得酒石酸伊马替尼注射用组合物。此组合物也可实施冷冻干燥，得冻干粉针剂。
[0062]
实施例4
[0063]
丙二酸伊马替尼注射用组合物的制备
[0064][0065]
制备方法：按照处方，将丙二酸伊马替尼和附加剂加至60-70ml的水中，搅拌至完全溶解，再用水定容至100ml。经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，获得丙二酸伊马替尼注射用组合物。此组合物也可实施冷冻干燥，得冻干粉针剂。
[0066]
实施例5
[0067]
苹果酸伊马替尼注射用组合物的制备
[0068]
[0069][0070]
制备方法：按照处方，将苹果酸伊马替尼和附加剂加至60-70ml的水中，搅拌至完全溶解，再用水定容至100ml。经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，获得苹果酸伊马替尼注射用组合物。此组合物也可实施冷冻干燥，得冻干粉针剂。
[0071]
实施例6
[0072]
甲磺酸伊马替尼注射用组合物的制备
[0073][0074]
制备方法：按照处方，将甲磺酸伊马替尼和附加剂加至60-70ml的水中，搅拌至完全溶解，再用水定容至100ml。经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，获得甲磺酸伊马替尼注射用组合物。此组合物也可实施冷冻干燥，得冻干粉针剂。
[0075]
实施例7
[0076]
半酒石酸伊马替尼注射用组合物的制备
[0077][0078]
制备方法：按照处方，将半酒石酸伊马替尼和附加剂加至60-70ml的水中，搅拌至完全溶解，再用水定容至100ml。经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，获得半酒石酸伊马替尼注射用组合物。此组合物也可实施冷冻干燥，得冻干粉针剂。
[0079]
实施例8
[0080]
半苹果酸伊马替尼注射用组合物的制备
[0081][0082]
制备方法：按照处方，将半苹果酸伊马替尼和附加剂加至60-70ml的水中，搅拌至完全溶解，再用水定容至100ml。经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，获得半苹果酸伊马替尼注射用组合物。此组合物也可实施冷冻干燥，得冻干粉针剂。
[0083]
实施例9
[0084]
酒石酸伊马替尼注射用组合物的制备
[0085]
[0086]
制备方法：按照处方，将酒石酸伊马替尼和附加剂加至60-70ml的ph＝7.0磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，再用ph＝7.0磷酸盐缓冲液定容至100ml。经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，获得酒石酸伊马替尼注射用组合物。此组合物也可实施冷冻干燥，得冻干粉针剂。
[0087]
实施例10
[0088]
甲磺酸伊马替尼注射用组合物的制备
[0089][0090]
制备方法：按照处方，将甲磺酸伊马替尼和附加剂加至60-70ml的ph＝7.0磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，再用ph＝7.0磷酸盐缓冲液定容至100ml。经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，获得甲磺酸伊马替尼注射用组合物。此组合物也可实施冷冻干燥，得冻干粉针剂。
[0091]
实施例11
[0092]
丙二酸伊马替尼注射用组合物的制备
[0093][0094]
制备方法：按照处方，将丙二酸伊马替尼和附加剂加至60-70ml的ph＝7.0磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，再用ph＝7.0磷酸盐缓冲液定容至100ml。经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，获得丙二酸伊马替尼注射用组合物。此组合物也可实施冷冻干燥，得冻干粉针剂。
[0095]
实施例12
[0096]
苹果酸伊马替尼注射用组合物的制备
[0097][0098]
制备方法：按照处方，将苹果酸伊马替尼和附加剂加至60-70ml的ph＝7.0磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，再用ph＝7.0磷酸盐缓冲液定容至100ml。经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，获得苹果酸伊马替尼注射用组合物。此组合物也可实施冷冻干燥，得冻干粉针剂。
[0099]
实施例13
[0100]
半酒石酸伊马替尼注射用组合物的制备
[0101]
[0102]
制备方法：按照处方，将半酒石酸伊马替尼和附加剂加至60-70ml的ph＝7.0磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，再用ph＝7.0磷酸盐缓冲液定容至100ml。经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，获得半酒石酸伊马替尼注射用组合物。此组合物也可实施冷冻干燥，得冻干粉针剂。
[0103]
实施例14
[0104]
半苹果酸伊马替尼注射用组合物的制备
[0105][0106]
制备方法：按照处方，将半苹果酸伊马替尼和附加剂加至60-70ml的ph＝7.0磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，再用ph＝7.0磷酸盐缓冲液定容至100ml。经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，获得半苹果酸伊马替尼注射用组合物。此组合物也可实施冷冻干燥，得冻干粉针剂。
[0107]
实施例15
[0108]
将实施例3-8制备的组合物分装于西林瓶中，加盖和/或密封，置于25℃，30天条件下进行稳定性考察，通过hplc法检测有关物质增长情况。
[0109]
hplc检测方法：c18，250mm
×
4.6mm，5μm或效能相当的色谱柱；
[0110]
流动相a：取辛烷磺酸钠2.3g，加700ml纯化水使溶解，再加300ml乙腈和1.2ml稀磷酸溶液，混合均匀，过滤后超声，即得。
[0111]
流动相b：取辛烷磺酸钠2.3g，加100ml纯化水使溶解，再加900ml乙腈和1.2ml稀磷酸溶液，混合均匀，过滤后超声。
[0112]
梯度程序：在0-16min内保持a相98％，b相2％，平衡16min。16-30min内a相从98％至50％，b相从2％至50％，在紫外检测波长267nm，流速2.3ml/min，进10μl体积，如下表：
[0113][0114]
紫外检测波长：267nm；流速：2.3ml/min；柱温：35℃；进样量：10μl。
[0115]
供试品溶液：精密量取药物组合物适量，以游离碱计，用纯化水定量稀释配成每1ml中约含伊马替尼0.5mg的溶液。采用面积归一化法计算。
[0116]
经检测，本发明的组合物具有良好的稳定性。