一种阿伐曲泊帕包合物、组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种阿伐曲泊帕包合物、包含该包合物的组合物及其制备方法。


背景技术：

2.阿伐曲泊帕(avatrombopag)及其马来酸盐主要用于治疗计划接受手术的慢性肝病(cld)成人患者的血小板减少症，和对先前治疗反应不足的成人慢性免疫性血小板减少症(itp)。阿伐曲泊帕的结构式如式a所示，其分子式为c
29h34
cl2n6o3s2；其化学名称为1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸。
[0003][0004]
阿伐曲泊帕和马来酸阿伐曲泊帕均为bcs ii类药物，溶解度较小，已上市片剂采用粉末直压工艺制备，生物利用度低。原研厂家akarx inc的美国fda审评报告中提到马来酸阿伐曲泊帕只在二甲基亚砜中溶解，几乎不溶于乙醇、甲醇、丙酮等有机溶剂，在水中溶解度低，为微克级别，溶解呈非ph依赖型，在生理ph范围内溶解度无变化；有文献报道药物低溶解度会导致其制剂体外溶出度差，体内溶解度低，吸收差，生物利用度低，因此有必要针对上市片剂溶出度低的问题，采用适当的增溶技术增溶对药物增溶，提高体内生物利用度。fda审评报告中提到，马来酸阿伐曲泊帕空腹条件下服用，变异很大，进食后服药可以降低变异40％-60％，由于空腹条件下服药变异非常大(高达70％)，这会大概率出现血药浓度过高、过低，给患者带来服药安全性和有效性的风险，所以患者必须餐后服药，给患者带来服药顺应性的难题。
[0005]
目前常用的增溶手段包括加表面活性剂类增溶剂、加助溶剂、使用混合溶剂、制成可溶性盐、在主药分子结构上导入亲水基团、制成固体分散体、制成环糊精包合物、加入嵌段共聚物增溶剂、制成脂质体、制成微乳、制成微球和毫微粒、加入树状大分子增溶剂等(参见科技文献：“吴佩颖,徐莲英,陶建生.难溶性药物增溶方法研究进展[j].中成药,2005,09:1126-1129.”)。
[0006]
将药物制成环糊精包合物时，已知多种可供选择的环糊精及其衍生物。已知的环
糊精有α、β、γ三种，分别由6个、7个和8个葡萄糖所组成。通常，在由环糊精(cd)和药物形成的包合物中，药物和环糊精的结合摩尔比通常是1:1。目前，在上述环糊精的基础上形成了一系列的衍生物，药学上适用的有例如：甲基化-β-环糊精(rm-β-cd)、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、磺丁基醚-β-环糊精(sbe-β-cd)、麦芽糖-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精(hp-γ-cd)等。
[0007]
然而，不同的环糊精及其衍生物适用于不同的药物，目前针对某种给定具体结构的化合物很难推测出哪种环糊精或其衍生物或比例在增溶能力和稳定性上是适用的。正如郭圣荣等人在《环糊精及其对提高药物溶解度和稳定性的研究进展》(中国医药工业杂志，1998,29(6),281-285)中第283页提到的：“cd对难溶性药物在水溶液中的增溶作用与所用的cd及被增溶的药物分子的结构和性质有关。要预测某一cd分子对一种药物的增溶作用的程度是困难的”、“如曲尼司特与γ-cd形成2:1包合物时，曲尼司特的降解速度反而增大5500倍，因该包合物既有利于药物分子发生二聚合；而1:1或1:2型包合物使药物分子二聚合速度大大下降，1:2型包合物使曲尼司特降解速度比未被饱和的曲尼司特降低19300倍”。
[0008]
因此，仍需要研发一种溶解度好、稳定性好、生物利用度高的阿伐曲泊帕组合物。同时亟需一种空腹条件下变异小的阿伐曲泊帕组合物，可以提高患者服药顺应性。


技术实现要素：

[0009]
发明概述
[0010]
本发明的目的是提供一种阿伐曲泊帕包合物、含所述阿伐曲泊帕包合物的组合物及其制备方法。本发明通过筛选合适的环糊精或其衍生物，以及阿伐曲泊帕或其盐与所述环糊精或其衍生物的质量比，解决了阿伐曲泊帕在组合物中溶解度低、稳定性差、生物利用度低等问题；所述阿伐曲泊帕包合物、含所述阿伐曲泊帕包合物的组合物溶解度高(包合物在60分钟内能完全溶解，将包合物压片后在5分钟内能溶解约40％)，稳定性好(有关物质在加速3个月内无明显增长)，生物利用度高(相比原研处方，暴露量提高至2.5倍，最高血药浓度提高至3.6倍)，并且所述阿伐曲泊帕包合物、含所述阿伐曲泊帕包合物的组合物在空腹体内变异系数均显著低于原研厂家akarx inc的处方，有利于提高用药的稳定性。
[0011]
发明详述
[0012]
第一方面，本发明提供一种阿伐曲泊帕包合物。
[0013]
一种阿伐曲泊帕包合物，包括阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐和环糊精或其衍生物，所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述环糊精或其衍生物形成包合物。
[0014]
所述药学上可接受的盐包括马来酸盐。
[0015]
所述环糊精或其衍生物包括选自磺丁基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的至少一种，相比其他环糊精或其衍生物，所述磺丁基-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精对阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐进行包合，能大大提高阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐的溶解度和生物利用度。在一些实施例中，所述环糊精或其衍生物为磺丁基-β-环糊精。在一些实施例中，所述环糊精或其衍生物为羟丙基-β-环糊精。
[0016]
所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述环糊精或其衍生物的质量比为1:3-1:29，在此质量比范围内，阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐的溶解度和生物利用度都有很好的改善，而且，所述环糊精或其衍生物相比所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐
的质量越大，包合越完全，阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐的溶解度和生物利用度越高。在一些优选的实施例中，所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述环糊精或其衍生物的质量比为1:3-1:16，在此范围内，所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐有较高的溶解度和生物利用度，且用其包合物所制备的片剂片重较小，患者服用较方便，顺应性高。在一些实施例中，所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述环糊精或其衍生物的质量比为1:5-1:20。在一些实施例中，所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述环糊精或其衍生物的质量比为1:5-1:10。在一些实施例中，所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述环糊精或其衍生物的质量比为1:7-1:29，更有利于获得在不同ph环境下均能溶解澄清的组合物，更有利于提高阿伐曲泊帕的溶解度和溶出度。在一些实施例中，所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述环糊精或其衍生物的质量比为1:7-1:20。在一些实施例中，所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述环糊精或其衍生物的质量比为1:7-1:10，更有利于简便地获得高质量的包合物。
[0017]
根据本发明的一些实施例，一种阿伐曲泊帕包合物，包括阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐和环糊精或其衍生物，所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述环糊精或其衍生物形成包合物；所述环糊精或其衍生物包括选自磺丁基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的至少一种；所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述环糊精或其衍生物的质量比为1:3-1:29；采用此方式制备的阿伐曲泊帕包合物的溶解度和生物利用度高，其稳定性好。
[0018]
根据本发明的一些实施例，一种阿伐曲泊帕包合物，包括阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐和环糊精或其衍生物，所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述环糊精或其衍生物形成包合物；所述环糊精或其衍生物包括选自磺丁基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的至少一种；所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述环糊精或其衍生物的质量比为1:3-1:16；采用此方式制备的阿伐曲泊帕包合物的溶解度和生物利用度高，其稳定性好，片重小，患者服用方便，顺应性高。
[0019]
第二方面，本发明提供一种组合物。
[0020]
一种组合物，所述组合物包含第一方面中所述的任一包合物，及任选的药学上可接受的辅料。
[0021]
所述组合物可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂。
[0022]
所述药学上可接受的辅料可以包括填充剂、崩解剂、矫昧剂或润滑剂。
[0023]
所述填充剂可以包括选自甘露醇、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、乳糖、麦芽糖醇、山梨醇和淀粉中的至少一种。在一些实施方式中，所述填充剂优选包括甘露醇或微晶纤维素。
[0024]
所述崩解剂可以包括选自交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和玉米淀粉中的至少一种。在一些实施方式中，所述崩解剂优选包括交联聚维酮，或低取代羟丙基纤维素。
[0025]
所述矫昧剂可以包括选自安赛蜜、阿斯巴甜、三氯蔗糖、无水柠檬酸、酒石酸和香精中的至少一种。在一些实施方式中，所述矫昧剂优选包括三氯蔗糖。
[0026]
所述润滑剂可以包括选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇和氢化植物油中的至少一种。在一些实施方式中，所述润滑剂优选包括硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和微粉硅胶中的至少一种。
[0027]
第三方面，本发明提供一种制备上述任一阿伐曲泊帕包合物的方法。
[0028]
一种制备上述任一阿伐曲泊帕包合物的方法，包括：将阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与水混合，得到阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐的溶液或混悬液；将环糊精或其衍生物溶解于水中，得到环糊精或其衍生物溶液；将阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐的溶液或混悬液与环糊精或其衍生物溶液混合，搅拌或振摇，使阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐被环糊精或其衍生物包合，干燥，得到所述阿伐曲泊帕包合物。
[0029]
所述搅拌或振摇的时间可以为30分钟至30小时。
[0030]
所述干燥包括冷冻干燥或喷雾干燥。
[0031]
所述环糊精或其衍生物溶液可以为环糊精或其衍生物饱和水溶液。
[0032]
第四方面，本发明提供一种前述的组合物的方法。
[0033]
一种制备前述的组合物的方法，包括：将第一方面所述的包合物或第三方面所述制备方法所制备的包合物，与任选的药学上可接受的辅料混合，制备成任意适宜的剂型。
[0034]
在一些实施例中，一种制备前述的组合物的方法，包括：将第一方面所述的包合物或第三方面所述制备方法所制备的包合物，与药学上可接受的辅料混合，压片，即得所述组合物。
[0035]
在一些实施例中，一种制备前述的组合物的方法，包括：将第一方面所述的包合物或第三方面所述制备方法所制备的包合物，与任选的药学上可接受的辅料混合，灌装胶囊或装袋，即得所述组合物。
[0036]
所述药学上可接受的辅料可以包括填充剂、崩解剂、矫昧剂或润滑剂。
[0037]
所述填充剂可以包括选自甘露醇、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、乳糖、麦芽糖醇、山梨醇和淀粉中的至少一种。在一些实施方式中，所述填充剂优选包括甘露醇或微晶纤维素。
[0038]
所述崩解剂可以包括选自交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和玉米淀粉中的至少一种。在一些实施方式中，所述崩解剂优选包括交联聚维酮，或低取代羟丙基纤维素。
[0039]
所述矫昧剂可以包括选自安赛蜜、阿斯巴甜、三氯蔗糖、无水柠檬酸、酒石酸和香精中的至少一种。在一些实施方式中，所述矫昧剂优选包括三氯蔗糖。
[0040]
所述润滑剂可以包括选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇和氢化植物油中的至少一种。在一些实施方式中，所述润滑剂优选包括硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和微粉硅胶中的至少一种。
[0041]
有益效果
[0042]
相比现有技术，本发明具有包括以下的有益技术效果：
[0043]
(1)相比其他环糊精或其衍生物，所述磺丁基-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精对阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐进行包合，能大大提高阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐的溶解度和生物利用度。
[0044]
(2)本发明所述包合物或包合物组合物，即使在空腹条件服用，在体内仍有较高的生物利用度和很低的变异系数，有利于提高用药的稳定性。
[0045]
(3)本发明所述包合物中，阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述磺丁基-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精的质量比为1:3-1:29时，制备的阿伐曲泊帕包合物的溶解度和生物利用度高，稳定性好。
[0046]
(4)本发明所述包合物中，阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述磺丁基-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精的质量比为1:3-1:16时，制备的阿伐曲泊帕包合物的溶解度和生物利用度高，稳定性好，且片重小，患者服用方便，顺应性高。
[0047]
(5)本发明所述包合物中，所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述磺丁基-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精的质量比为1:3-1:29时，制备的阿伐曲泊帕包合物组合物，在空腹条件下服用，变异相对市售产品降低了50％以上，大幅降低了产品的变异性，可以空腹服用药物，提高患者服药顺应性。
[0048]
(6)本发明所述包合物中，所述阿伐曲泊帕或其药学上可接受的盐与所述磺丁基-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精的质量比为1:7-1:29时，制备的阿伐曲泊帕包合物组合物在不同ph环境下均能溶解澄清，具有较高的溶解度和溶出度。
[0049]
(7)采用本发明所述方法制备阿伐曲泊帕包合物，所述方法操作简单，颗粒均匀，重现性好。
[0050]
术语说明
[0051]
本发明中，“min”表示分钟；“mg/ml”表示毫克每毫升；“xrd”表示x-射线粉末衍射；“ph”表示酸碱度；“μg”表示微克；“mm”表示毫摩尔；“μl”表示微升；“nm”表示纳米；”rh”表示相对湿度。
[0052]
术语“auc”是指浓度时间曲线下面积(auc)；“auclast”表示最后时间点的浓度时间曲线下面积。
[0053]
术语“cmax”定义为所测得的活性成分的最大血浆浓度。
[0054]
术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为制剂中单个组分的重量除以制剂所有组分的总重量然后乘以100。在某些情况下，若制剂具有外包衣，则总重量之中既可包括也可排除包衣重量。
[0055]
术语“固体分散体(solid dispersion)”定义为一相分散于另一相(载体相)中的含有微小颗粒的体系。
[0056]
术语“包合物”定义为一种组分的分子包含在另一组分的结晶晶格之中的结晶状混和物。
[0057]
术语“mean”表示“平均值”。
[0058]
术语“sd”表示标准偏差。
[0059]
术语“cv％”表示变异系数。
[0060]
表述“空腹”一般是指在给药前10小时禁止进食，或者本领域技术人员会认可各种符合空腹状态的其它时间段。
[0061]
表述“进食”一般是指在给药前1小时内进食或者与食物同时给药，或者本领域技术人员会认可各种符合进食状态的其他方式。
[0062]
术语“任选”、“任选的”或“任选地”表示该术语后面所修饰的技术特征可以存在，也可以不存在。
[0063]
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数值，每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
[0064]
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能
理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0065]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
附图说明
[0066]
图1示马来酸阿伐曲泊帕的xrd(x-射线粉末衍射)图谱。
[0067]
图2示实施例2的马来酸阿伐曲泊帕包合物的xrd图谱。
[0068]
图3示对比例5的马来酸阿伐曲泊帕固体分散体的xrd图谱。
具体实施方式
[0069]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
[0070]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0071]
实施例1：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0072][0073]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将磺丁基-β-环糊精溶解于适量水中，得到磺丁基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0074]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0075]
实施例2：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0076]
包合物处方：
[0077][0078]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将羟丙基-β-环糊精溶解于适量水中，得到羟丙基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0079]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0080]
实施例3：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0081]
包合物处方：
[0082][0083]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将羟丙基-β-环糊精溶解于适量水中，得到羟丙基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0084]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0085]
实施例4：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0086]
包合物处方：
[0087][0088]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将磺丁基-β-环糊精溶解于适量水中，得到磺丁基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用
喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0089]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0090]
实施例5：马来酸阿伐曲泊帕包合物片的制备
[0091]
包合物片单片处方：
[0092]
组分单片处方量(mg)投料量(g)实施例2包合物喷干粉末94.494.4微粉硅胶0.30.3硬脂酸镁0.30.3合计95.095.0
[0093]
制备工艺：按照投料量，将实施例2的马来酸阿伐曲泊帕包合物和微粉硅胶混合，然后称取投料量的硬脂酸镁混合，压片，即得马来酸阿伐曲泊帕包合物片。
[0094]
实施例6：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0095]
包合物处方：
[0096][0097]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将羟丙基-β-环糊精溶解于适量水中，得到羟丙基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0098]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0099]
实施例7：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0100]
包合物处方：
[0101][0102]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将羟丙基-β-环糊精溶解于适量水中，得到羟丙基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用
喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0103]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0104]
实施例8：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0105]
包合物处方：
[0106][0107]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将羟丙基-β-环糊精溶解于适量水中，得到羟丙基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0108]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0109]
实施例9：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0110]
包合物处方：
[0111][0112][0113]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将羟丙基-β-环糊精溶解于适量水中，得到羟丙基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0114]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0115]
实施例10：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0116][0117]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将磺丁基-β-环糊精溶解于适量水中，得到磺丁基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0118]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0119]
实施例11：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0120][0121]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将磺丁基-β-环糊精溶解于适量水中，得到磺丁基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0122]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0123]
实施例12：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0124][0125][0126]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将磺丁基-β-环糊精溶解于适量水中，得到磺丁基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0127]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0128]
实施例13：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0129][0130]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将磺丁基-β-环糊精溶解于适量水中，得到磺丁基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0131]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0132]
对比例1：马来酸阿伐曲泊帕混合物的制备
[0133]
马来酸阿伐曲泊帕混合物处方：
[0134]
组分处方重量(g)马来酸阿伐曲泊帕23.6羟丙基-β-环糊精684.4备注马来酸阿伐曲泊帕与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:29；直混工艺
[0135]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与羟丙基-β-环糊精混合24小时，即得马来酸阿伐曲泊帕混合物。
[0136]
对比例2：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0137]
马来酸阿伐曲泊帕包合物处方：
[0138]
组分处方重量(g)马来酸阿伐曲泊帕23.6羟丙基-β-环糊精47.2纯化水63.0备注马来酸阿伐曲泊帕与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:2
[0139]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将羟丙基-β-环糊精溶解于适量水中，得到羟丙基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0140]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈浑浊状态。
[0141]
对比例3：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0142]
马来酸阿伐曲泊帕包合物处方：
[0143]
组分处方重量(g)马来酸阿伐曲泊帕23.6α-环糊精684.4纯化水920.0
[0144]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将α-环糊精溶解于适量水中，得到α-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与α-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0145]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与α-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈浑浊状态。
[0146]
对比例4：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0147]
马来酸阿伐曲泊帕包合物处方：
[0148]
组分处方重量(g)马来酸阿伐曲泊帕23.6γ-环糊精684.4纯化水920.0
[0149]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将γ-环糊精溶解于适量水中，得到γ-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与γ-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0150]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与γ-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈浑浊状态。
[0151]
对比例5：马来酸阿伐曲泊帕固体分散体的制备
[0152]
马来酸阿伐曲泊帕固体分散体处方：
[0153]
组分处方重量(g)马来酸阿伐曲泊帕23.6共聚维酮va64141.6泊洛沙姆p18842.5
[0154]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕、共聚维酮va64和泊洛沙姆p188混合，得到混合物料，将混合物料置于双螺杆挤出机内，170℃下热熔挤出，粉碎机粉碎，过80目筛，得马来酸阿伐曲泊帕固体分散体。
[0155]
对比例6：马来酸阿伐曲泊帕固体分散体的制备
[0156]
马来酸阿伐曲泊帕固体分散体处方：
[0157]
组分处方重量(g)马来酸阿伐曲泊帕23.6醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯lf141.6泊洛沙姆p18842.5
[0158]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯lf和
泊洛沙姆p188混合，得到混合物料，将混合物料置于双螺杆挤出机内，170℃下热熔挤出，粉碎机粉碎，过80目筛，得马来酸阿伐曲泊帕固体分散体。
[0159]
对比例7：马来酸阿伐曲泊帕片(原研akarx inc的处方)
[0160]
组分单片处方量(mg)投料量(g)马来酸阿伐曲泊帕23.623.6一水乳糖41.041.0微晶纤维素41.041.0交联聚维酮5.05.0微粉硅胶0.30.3硬脂酸镁0.90.9
[0161]
制备工艺：参考fda对akarx inc的产品的审评报告及其处方，将投料量的马来酸阿伐曲泊帕、一水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶混合，然后称取投料量的硬脂酸镁混合，压片，即得马来酸阿伐曲泊帕片。
[0162]
对比例8：马来酸阿伐曲泊帕混合物的制备
[0163]
马来酸阿伐曲泊帕混合物处方：
[0164]
组分处方重量(g)马来酸阿伐曲泊帕23.6羟丙基-β-环糊精212.4备注马来酸阿伐曲泊帕与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:9；直混工艺
[0165]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与羟丙基-β-环糊精研磨混合1小时，即得马来酸阿伐曲泊帕混合物。
[0166]
对比例9：马来酸阿伐曲泊帕混合物的制备
[0167]
马来酸阿伐曲泊帕混合物处方：
[0168]
组分处方重量(g)马来酸阿伐曲泊帕23.6磺丁基-β-环糊精212.4备注马来酸阿伐曲泊帕与磺丁基-β-环糊精的重量比为1:9；直混工艺
[0169]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与磺丁基-β-环糊精研磨混合1小时，即得马来酸阿伐曲泊帕混合物。
[0170]
对比例10：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0171]
马来酸阿伐曲泊帕包合物处方：
[0172]
组分处方重量(g)马来酸阿伐曲泊帕23.6羟丙基-β-环糊精23.6纯化水35.4备注马来酸阿伐曲泊帕与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:1
[0173]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将羟丙基-β-环糊精溶解于适量水中，得到羟丙基-β-环糊精溶液；将马来酸阿
伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0174]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈浑浊状态。
[0175]
对比例11：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0176]
马来酸阿伐曲泊帕包合物处方：
[0177]
组分处方重量(g)马来酸阿伐曲泊帕23.6磺丁基-β-环糊精47.2纯化水63.0备注马来酸阿伐曲泊帕与磺丁基-β-环糊精的重量比为1:2
[0178]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将磺丁基-β-环糊精溶解于适量水中，得到磺丁基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0179]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈浑浊状态。
[0180]
对比例12：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0181]
马来酸阿伐曲泊帕包合物处方：
[0182]
组分处方重量(g)马来酸阿伐曲泊帕23.6磺丁基-β-环糊精23.6纯化水35.4备注马来酸阿伐曲泊帕与磺丁基-β-环糊精的重量比为1:1
[0183]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将磺丁基-β-环糊精溶解于适量水中，得到磺丁基-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0184]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与磺丁基-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈浑浊状态。
[0185]
对比例13：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0186][0187]
[0188]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将甲基化-β-环糊精溶解于适量水中，得到甲基化-β-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与甲基化-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0189]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与甲基化-β-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0190]
对比例14：马来酸阿伐曲泊帕包合物的制备
[0191][0192]
制备方法：按照处方重量，将马来酸阿伐曲泊帕与适量水混合，得到马来酸阿伐曲泊帕混悬液；将羟丙基-γ-环糊精溶解于适量水中，得到羟丙基-γ-环糊精溶液；将马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-γ-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时，使药物被包合，然后采用喷雾干燥器中进行干燥，得马来酸阿伐曲泊帕包合物。
[0193]
现象备注：马来酸阿伐曲泊帕混悬液与羟丙基-γ-环糊精溶液进行搅拌或振摇24小时后，呈澄清状态。
[0194]
实施例14：口服组合物制备
[0195]
将实施例1-4、实施例6-13、和对比例1-4和对比例10-14的包合物或混合物，外加辅料，混合后压片、灌装胶囊、装袋等，得到口服组合物，处方见下表。将不同实施例的包合物或混合物和外加辅料混合后，加入微粉硅胶混合，过30目筛，再加入硬脂酸镁过30目筛，混合5min，压片、灌装胶囊、装袋等，得到单位剂量20mg(按阿伐曲泊帕计)的口服组合物，各口服组合物的处方表见表1-1～表1-3。
[0196]
表1-1口服组合物处方表(含20mg阿伐曲泊帕)
[0197][0198][0199]
表1-2口服组合物处方表(含20mg阿伐曲泊帕)
[0200][0201]
表1-3口服组合物处方表(含20mg阿伐曲泊帕)
[0202][0203][0204]
实施例15：固态分析xrd考察马来酸阿伐曲泊帕在各实施例中的存在形式
[0205]
仪器：xrd(x-射线粉末衍射)。
[0206]
操作步骤：分别取适量马来酸阿伐曲泊帕原料药，实施例2的马来酸阿伐曲泊帕包合物和对比例5的马来酸阿伐曲泊帕固体分散体进行考察，固态分析xrd图谱如图1-图3所示。
[0207]
图1-图3的xrd图谱结果表明，马来酸阿伐曲泊帕原料药呈晶体，实施例2包合物和对比例5固体分散体中的马来酸阿伐曲泊帕均呈无定型(但固体分散体对马来酸阿伐曲泊帕的溶出改善不明显，其增溶效果差，溶出数据见实施例7)。
[0208]
实施例16：溶出测试
[0209]
分别取实施例1-4所制备的马来酸阿伐曲泊帕包合物、实施例6-13所制备的马来酸阿伐曲泊帕包合物，对比例1-14的马来酸阿伐曲泊帕包合物或混合物、处方1-27的口服组合物，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定，分别以0.1m的hcl或ph6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，于5、15、30、45和60min分别取溶液适量，同时补充相同温度、相同体积的缓冲液，用0.45μm水系微孔滤膜滤过，精密取续滤液500μl，加入500μl乙醇，混匀，即得供试品溶液(包合物或混合物的溶出投料量以阿伐曲泊帕计，为20mg)；另取马来酸阿伐曲泊帕对照品适量，精密称定，加入乙醇溶解并用缓冲液定量稀释成每1ml中约含0.0138mg的溶液，即得对照品溶液；精密量取对照品溶液与供试品溶液各100μl注入高效液相色谱仪，按外标法计算供试品中马来酸阿伐曲泊帕的浓度，计算每片或每剂量规格的包合物或混合物(以阿伐曲泊帕计，为20mg)的溶出量，结果见表2和表3。
[0210]
表2：各样品在0.1mhcl和ph6.8介质中的外观和60min溶出
[0211]
[0212][0213]
表2数据表明：采用磺丁基-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精进行包合的马来酸阿伐曲泊帕包合物，可以大幅增加马来酸阿伐曲泊帕溶解度，马来酸阿伐曲泊帕和环糊精重量比在1:3-1:29范围内，包合物颗粒在ph6.8介质中，60min溶出均达到90％以上，在0.1mhcl介质中，溶出达到60％以上，当马来酸阿伐曲泊帕和环糊精重量比大于1:5时，在0.1mhcl中溶出更加稳定，达到80％以上。而参比制剂处方，没有增溶技术手段，溶出均在10％以下。当马来酸阿伐曲泊帕和环糊精重量比低于1:3时，如1:2和1:1时，增溶效果大幅下降，包合物颗粒溶出低于10％。当采用业界常用的固体分散体方案时，制备成的无定型固体分散体，增溶效果差，溶出低于5％，远远低于目标包合方案。同时，当马来酸阿伐曲泊帕和环糊精采用混合、研磨工艺时，未达到包合效果，增溶效果依然很低，溶出低于10％。
[0214]
对比不同包合材料，α-环糊精，γ-环糊精，甲基化-β-环糊精，羟丙基-γ-环糊精等，发明人惊喜的发现，只有采用磺丁基-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精时，增溶效果才能达到最佳。采用甲基化-β-环糊精和羟丙基-γ-环糊精包合，可以制备得到溶液澄清的包合物，但是溶出呈现出不稳定的状态，溶出过程中会逐步析出。
[0215]
综上，对比了不同的增溶技术方案，不同的包合材料，不同的包合重量比，发明人惊喜的发现在使用磺丁基-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精进行包合，马来酸阿伐曲泊帕和环糊精的重量比在1:3-1:29时增溶效果显著，大幅提高了包合物的溶出，当马来酸阿伐曲泊帕和环糊精的重量比在1:5-1:29时，增溶效果更佳。
[0216]
表3：口服组合物在ph6.8介质中溶出
[0217]
[0218][0219]
表3数据表明：采用磺丁基-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精进行包合的马来酸阿伐曲泊帕包合物，外加辅料制备成口服组合物片剂、胶囊、颗粒剂等，发明人发现当马来酸阿伐曲泊帕和环糊精重量比在1:1-1:29范围内，随着环糊精用量的增加，增溶效果越好，发明人发现当马来酸阿伐曲泊帕和环糊精重量比大于1:3时溶出可以达到60％以上，当马来酸阿伐曲泊帕和环糊精的重量比大于1:5时，溶出可以达到90％以上，相对参比制剂处方溶出增加20倍以上，效果惊人。当马来酸阿伐曲泊帕和环糊精重量比小于1:3时，增溶效果大幅下降。
[0220]
采用α-环糊精，γ-环糊精包合，不能得到溶解的包合物，所以溶出依然非常低。从处方20和21可以发现，当采用甲基化-β-环糊精或羟丙基-γ-环糊精包合，且马来酸阿伐曲泊帕与环糊精的重量比为1:10时，可以得到澄清溶解的包合物，但溶出呈现不稳定的状态，
在30-60min呈现降低趋势，马来酸阿伐曲泊帕逐步析出。
[0221]
发明人发现，制备的稳定的包合物组合物，可以外加辅料，如甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、三氯蔗糖等，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等，口服组合物的溶出平台高，且稳定。
[0222]
发明人发现，采用1:3-1:29的磺丁基-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精包合，可以制备得到大幅增溶，且溶出稳定的口服组合物。
[0223]
实施例17：加速稳定性溶出稳定性
[0224]
分别取实施例5、对比例7和处方7制备所得片剂，分别放置于加速条件(40℃，75％rh)放置0天、1个月、3个月和6个月，取样，照实施例16的溶出测定方法，于ph6.8的溶出介质检测溶出度，结果见表4和表5。
[0225]
表4：实施例5和对比例7加速稳定性过程溶出
[0226]
样品5min15min30min45min60min实施例5(0天)40％64％66％68％68％实施例5(加速1月)42％74％77％77％77％实施例5(加速3月)39％75％78％77％77％实施例5(加速6月)43％69％76％76％76％对比例7(0天)01％2％3％4％
[0227]
表5：处方7的加速稳定性过程溶出稳定性
[0228]
样品5min15min30min45min60min处方7(0天)41％71％86％91％95％处方7(加速3月)40％72％85％93％95％处方7(加速6月)43％69％84％90％94％处方7(长期6月)44％74％88％93％96％对比例7(0天)01％2％3％4％
[0229]
实施例5和处方7，加速6个月溶出稳定，未出现溶出下降的趋势，且和rld处方相比，溶出大幅增加。
[0230]
实施例18：有关物质测试
[0231]
将实施例5和处方7所制备的马来酸阿伐曲泊帕包合物片在加速条件(40℃，75％rh)分别放置1个月、3个月和6个月后取出，得加速1个月样品、加速3个月样品和加速6个月样品。分别取0天、加速1个月、加速3个月和加速6个月的实施例5和处方7所制备的马来酸阿伐曲泊帕包合物片各1片，分别置50ml量瓶中，加入40ml乙醇，超声30min使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得供试品溶液，另取马来酸阿伐曲泊帕对照品适量，精密称定，加稀释液(水-乙醇＝1:4)超声溶解并定量稀释成每1ml含2μg的溶液，采用高效液相色谱法(通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温30℃，检测波长330nm，进样体积为20μl，以20mm磷酸二氢钠缓冲液-甲醇(35:65)为流动相，流速为1ml/min，检测有关物质，结果见表6和表7。
[0232]
表6：实施例5加速稳定性过程有关物质结果
[0233][0234]
表7：处方7加速稳定性过程有关物质结果
[0235][0236]
表6-7中结果表明：马来酸阿伐曲泊帕中含有部分工艺杂质，当采用磺丁基-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精进行包合的马来酸阿伐曲泊帕包合物，包合物从0天至加速6个月的有关物质稳定，没有明显增长。
[0237]
实施例19：药代动力学研究
[0238]
对于变异系数(cv％)高于30％的药物通常认为是高变异的药物，从fda审评报告中可知，原研产品空腹条件下cmax和auc的变异高于70％，变异非常大；进食后变异约30-40％，仍然属于较高的变异。
[0239]
考察马来酸阿伐曲泊帕环糊包合物的动物体内药代动力学数据，具体操作步骤为：取实施例5中所制备的马来酸阿伐曲泊帕包合物片1片进行比格犬空腹口服给药，记为实施例5空腹给药组，取对比例7中所制备的马来酸阿伐曲泊帕片1片进行比格犬进食口服给药，记为对比例7进食给药组。比格犬入组10只，随机双交叉实验，于0.25，0.5，1，2，4，6，8，,24h采血，测定血药浓度，体内药代动力学结果见表8。
[0240]
表8：实施例5和对比例7的药代动力学结果
[0241]
[0242][0243]
比格犬体内药代动力学实验表明，相比对比例7进食给药组(原研akarx inc推荐的服用方法)，实施例5空腹组给药后动物体内暴露量提高至2.5倍，cmax提高至3.6倍，采用环糊精包合制备的组合物可以大幅提高生物利用度。同时对比例7在进食条件下，auc和cmax的变异系数(cv％)约为40％，审评报告中空腹条件下变异系数(cv％)达到70％，进食条件下可以降低变异40-60％；发明人惊喜的发现，采用hp-β-cd包合的产品(实施例5)，相对于原研处方产品不仅大幅提高了生物利用度，同时还大幅降低了空腹条件下cmax和auc的变异，比原研处方进食后的变异更低(降低约35％)，变异低于30％，更高的生物利用度、更低的变异，支持产品可以采用更低的规格达到相同的治疗效果，同时也支持患者空腹条件下服用，增加患者服药顺应性。
[0244]
实施例20：药代动力学研究
[0245]
比格犬入组15只，设计随机三交叉实验，于0.25，0.5，1，2，4，6，8，,24h采血，测定血药浓度，a组：处方7，空腹条件；b组：对比例7，空腹条件；c组：对比例7，进食条件。体内药代动力学结果见表9。
[0246]
表9：实施例5和对比例7的药代动力学结果
[0247][0248]
比格犬体内药代动力学实验表明，原研处方产品(对比例7)，进食条件下相对于空腹条件，生物利用度略有提高，但是cmax和auc的变异大幅降低，auc变异从73.6-75.0％降低到41.2-42.4％，降低幅度比例约45％(相对于空腹)，cmax变异从68.8％降低到36.6％，降低幅度比例约47％(相对于空腹)。
[0249]
处方7(马来酸阿伐曲泊帕：hp-β-cd＝1:9)，空腹条件下相对于对比例7进食条件，auc和cmax分别提高到2.2倍和3.1倍，大幅提高了生物利用度；同时处方7空腹条件下auc和cmax的变异只有约20％，相对于对比例7空腹条件下的变异降低了70％以上，相对于对比例7进食条件下auc和cmax变异分别降低了约50％和40％。相对于实施例5，空腹条件下的变异进一步降低。经过处方改进后，空腹条件下变异低于了30％，属于低变异的药物，可以空腹条件下服用，提高了患者服药顺应性。
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综上所述，发明人采用特定的环糊精，在特定比例下生产的包合物，不仅可以大幅提高溶出度，同时还可以提高生物利用度，更令人惊喜的是，包合物产品大幅降低了空腹条
件下的变异系数，这使得发明的组合物不仅可以采用更低的规格达到和原研产品相同的治疗效果，还可以空腹服用，大幅增加了用药的稳定性和患者服药顺应性。
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本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。