一种氨甲环酸的贴剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及外用贴剂技术领域，具体涉及一种氨甲环酸的贴剂及其制备方法。


背景技术：

2.氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸类似物，通过抑制部分基因的表达或与酪氨酸等竞争从而实现抗继发性纤溶、减少黑色素生成、抑制血管生成及抗衰老等功效，因此目前被应用于黄褐斑、血管性血肿、玫瑰痤疮等皮肤疾病的治疗。
3.但是目前氨甲环酸在应用时通常采用口服、注射等方式，但由于口服摄入药物剂量较大，药物利用率低，并且其在人体内浓度波动较大容易对人体造成一定的损害，最常见的不良反应包括肠胃不适、头痛、心悸等，具有较大的副作用。而长期注射的方式也存在价格昂贵，并且容易产生针头污染、引起过敏反应或是因引起疼痛等导致的针头恐惧症等现象。
4.将氨甲环酸制成贴剂给药是一种经济实用且方便的方式，但氨甲环酸水溶性较大，直接与辅料混合然后涂覆的方式难以透过皮肤，这是目前对其以贴剂利用的一大障碍。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明提供了一种氨甲环酸的贴剂及其制备方法，本发明通过将氨甲环酸转化为脂肪酰氨甲环酸酯，与药物辅料混合后做成贴剂，脂肪酰氨甲环酸酯经皮肤吸收进入体内后再释放为氨甲环酸，提高了药物的透过量，采用贴剂的方法给药，无痛感，对身体无损害，贴剂制备方法简单，易于推广。
6.本发明提供了一种氨甲环酸的贴剂，所述贴剂包括脂肪酰氨甲环酸酯和药物辅料，所述脂肪酰氨甲环酸酯占总质量的1
‑
5％；
7.所述脂肪酰氨甲环酸酯的制备方法如下：
8.(1)将氨甲环酸溶于无水醇中，在
‑
20℃～0℃下滴入二氯亚砜配制成反应液，然后加热至40
‑
60℃搅拌3
‑
5小时，浓缩后获得氨甲环酸酯；
9.(2)将氨甲环酸酯溶于有机溶剂中，加入2
‑
3摩尔倍数的三乙胺，搅拌至澄清后，缓慢滴入0.8
‑
2摩尔倍数的脂肪酰氯进行反应，经重结晶得到脂肪酰氨甲环酸酯。
10.优选的，所述药物辅料包括甘羟铝、部分中和聚丙烯酸钠、微粉硅胶、甘油、酒石酸、蒸馏水、聚乙烯醇、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、氮酮、吐温80。
11.优选的，所述贴剂包括以下质量分数的组分：脂肪酰氨甲环酸酯1
‑
5％、甘羟铝0.4
‑
0.5％、部分中和聚丙烯酸钠6.0
‑
8.0％、微粉硅胶1.0
‑
1.5％、甘油15.0
‑
20％、酒石酸0.4
‑
0.5％、聚乙烯醇1.0
‑
2.0％、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮15.0
‑
20％、氮酮1.0
‑
2.0％、吐温800.5
‑
1.0％，蒸馏水40
‑
45％。
12.优选的，步骤(1)中所述无水醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的至少一种。
13.优选的，步骤(1)中所述氨甲环酸酯为氨甲环酸甲酯、氨甲环酸乙酯、氨甲环酸正丙酯、氨甲环酸异丙酯中的至少一种。
14.优选的，步骤(2)中所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺、乙醚、乙二醇二甲醚中的至少一种。
15.优选的，步骤(2)中所述脂肪酰氯为c8
‑
c18的直链或含支链的脂肪酰氯，进一步优选的，所述脂肪酰氯为c8、c10、c12、c14、c16、c18的直链脂肪酰氯。
16.上述方案的有益效果：氨甲环酸为强水溶性物质，透皮率较差。将氨甲环酸先转化为脂肪酰氨甲环酸酯然后与药物辅料混合后做成贴剂，脂肪酰氨甲环酸酯经皮肤吸收进入体内后可以重新释放为氨甲环酸。这种方法大大提高了氨甲环酸的透过量。
17.本发明还提供了所述氨甲环酸的贴剂的制备方法，具体步骤如下：
18.(1)将聚乙烯醇溶于15
‑
20％的蒸馏水中，得到溶液a；
19.(2)将甘羟铝、部分中和聚丙烯酸钠依次加入甘油中，溶解完全得到溶液b；
20.(3)将酒石酸溶于5
‑
10％的蒸馏水中，再加入溶液a，得到溶液c；
21.(4)将脂肪酰氨甲环酸酯溶解在n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、氮酮、吐温80的混合溶液中，超声使其溶解完全，再加入溶液b和微粉硅胶搅拌均匀后，加入溶液c快速搅拌至胶状后涂布于背衬材料，塑封袋包装，即得氨甲环酸的透皮贴剂。
22.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
23.(1)本发明将氨甲环酸通过两步反应，转化为脂肪酰氨甲环酸酯，其脂溶性大大提高，按一定比例与其他辅料混合后，再做成贴剂，作用于活体动物后，贴剂中脂肪酰氨甲环酸酯经皮吸收，然后在体内缓慢稳定的分解释放出氨甲环酸，从而实现了氨甲环酸的透皮给药，避免口服用药时肝脏的首过效应和胃肠道刺激反应，较已有的氨甲环酸制剂可提供更长的治疗平稳期。
24.(2)本发明提供的贴剂与口服或注射的方式相比，药物释放更加均匀、重现性好、疗效确定、质量稳定。
25.(3)本发明提供的氨甲环酸的贴剂使用方便，将保护层撕下贴于皮肤上即可，用药过程中，如发生药物副作用，撕下即可终止给药，需要时再继续贴上即可，提高了患者用药安全性。
具体实施方式
26.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
27.下述实施例中所述试验方法或测试方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述原料和助剂，如无特殊说明，均从常规商业途径获得，或以常规方法制备。
28.实施例1
29.一种氨甲环酸的透皮贴剂，包括以下质量分数的组分：甘羟铝0.5％、部分中和聚丙烯酸钠8.0％、微粉硅胶1.0％、甘油20.0％、酒石酸0.5％、蒸馏水45％、聚乙烯醇1.0％、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮20.0％、氮酮1.0％、吐温801.0％、辛酰氨甲环酸甲酯的含量为2％。
30.所述辛酰氨甲环酸甲酯的制备包括以下步骤：
31.将10mmol氨甲环酸溶于20ml甲醇中，在
‑
20℃下滴入50mmol二氯亚砜配制成反应
液，加热至50℃反应4h，室温反应1d，无水甲醇洗涤后获得中间产物氨甲环酸甲酯；然后将上述所得氨甲环酸甲酯溶于20ml二氯甲烷中，加入20mmol的三乙胺，搅拌至澄清后缓慢滴入10mmol辛酰氯甲环酸甲酯反应，加入5ml乙酸乙酯、10ml石油醚并加热到50℃，自然冷却后重结晶得到辛酰氨甲环酸甲酯(或称c8
‑
脂肪酰氨甲环酸甲酯)。经核磁共振氢谱可以确定为相应产物，数据如下：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:5.55(s,1h),3.65(s,3h),3.12
‑
3.06(m,2h),2.23
‑
2.11(m,3h),2.00
‑
1.97(m,2h),1.82
‑
1.78(m,3h),1.43
‑
1.26(m,12h),1.00
‑
0.91(m,2h),0.86
‑
0.84(m,3h)
32.所述氨甲环酸贴剂的制备方法具体包括如下步骤：
33.(1)将聚乙烯醇溶于15％的蒸馏水中，搅拌待完全溶解得到溶液a；
34.(2)将甘羟铝、部分中和聚丙烯酸钠依次加入甘油中，溶解完全得到溶液b；
35.(3)将酒石酸溶于5％的蒸馏水中，搅拌待完全溶解后再加入溶液a，得到溶液c；
36.(4)将辛酰氨甲环酸甲酯溶解在n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、氮酮、吐温的混合溶液中，超声使其溶解完全，再加入溶液b和微粉硅胶搅拌均匀后，加入溶液c快速搅拌至胶状后涂布于背衬材料，塑封袋包装，即得氨甲环酸的贴剂。
37.实施例2
38.其它操作方式与实施例1均相同，只是将甲醇换为乙醇。得到的氨甲环酸酯为辛酰氨甲环酸乙酯，经核磁共振氢谱可以确定为相应产物，数据如下：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:5.53(s,1h),4.00(q,j＝6.6hz,2h),3.10
‑
3.06(m,2h),2.22
‑
2.10(m,3h),2.00
‑
1.98(m,2h),1.82
‑
1.76(m,3h),1.40
‑
1.25(m,12h),1.00
‑
0.93(m,2h),0.96
‑
0.81(m,6h)
39.实施例3
40.其它操作方式与实施例1均相同，只是将甲醇换为异丙醇。得到的氨甲环酸酯为辛酰氨甲环酸异丙酯，经核磁共振氢谱可以确定为相应产物，数据如下：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:5.55(s,1h),4.20(m,1h),3.13
‑
3.05(m,2h),2.20
‑
2.11(m,3h),2.00
‑
1.95(m,2h),1.82
‑
1.78(m,3h),1.48
‑
1.22(m,12h),1.00
‑
0.91(m,2h),0.89
‑
0.83(m,9h)
41.实施例4
42.其它操作方式与实施例1均相同，只是将甲醇换为正丙醇。得到的氨甲环酸酯为辛酰氨甲环酸正丙酯，经核磁共振氢谱可以确定为相应产物，数据如下：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:5.52(s,1h),4.10(q,j＝6.6hz,2h),3.13
‑
3.05(m,2h),2.25
‑
2.10(m,3h),2.00
‑
1.97(m,2h),1.84
‑
1.75(m,3h),1.44
‑
1.23(m,12h),1.10
‑
0.95(m,2h),0.89
‑
0.82(m,8h)
43.实施例5
44.一种氨甲环酸的贴剂，包括以下质量分数的组分：甘羟铝0.4％、部分中和聚丙烯酸钠8.0％、微粉硅胶1.1％、甘油20.0％、酒石酸0.5％、蒸馏水45％、聚乙烯醇1.0％、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮20.0％、氮酮2.0％、吐温801.0％、癸酰氨甲环酸酯的含量为1％。
45.所述癸酰氨甲环酸酯的制备包括以下步骤：
46.将10mmol氨甲环酸溶于20ml甲醇中，在
‑
20℃下滴入50mmol二氯亚砜配制成反应液，加热至50℃反应4h，室温反应1d，无水甲醇洗涤后获得中间产物氨甲环酸甲酯；然后将上述所得氨甲环酸甲酯溶于20ml二氯甲烷中，加入20mmol的三乙胺，搅拌至澄清后缓慢滴入10mmol癸酰氯反应，加入3ml乙酸乙酯、10ml石油醚并加热到50℃，自然冷却后重结晶得到癸酰氨甲环酸甲酯(或称c10
‑
脂肪酰氨甲环酸甲酯)。经核磁共振氢谱可以确定为相应产
物，数据如下：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:5.54(s,1h),3.65(s,3h),3.11
‑
3.09(m,2h),2.26
‑
2.13(m,3h),2.00
‑
1.97(m,2h),1.82
‑
1.78(m,3h),1.44
‑
1.24(m,16h),1.00
‑
0.85(m,5h)
47.所述氨甲环酸贴剂的制备方法具体包括如下步骤：
48.(1)将聚乙烯醇溶于15％的蒸馏水中，搅拌待完全溶解得到溶液a；
49.(2)将甘羟铝、部分中和聚丙烯酸钠依次加入甘油中，溶解完全得到溶液b；
50.(3)将酒石酸溶于5％的蒸馏水中，搅拌待完全溶解后再加入溶液a，得到溶液c；
51.(4)将癸酰氨甲环酸甲酯溶解在n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、氮酮、吐温的混合溶液中，超声使其溶解完全，再加入溶液b和微粉硅胶搅拌均匀后，加入溶液c快速搅拌至胶状后涂布于背衬材料，塑封袋包装，即得氨甲环酸的贴剂。
52.实施例6
53.一种氨甲环酸的贴剂，包括以下质量分数的组分：甘羟铝0.5％、部分中和聚丙烯酸钠7.0％、微粉硅胶1％、甘油20.0％、酒石酸0.5％、蒸馏水42％、聚乙烯醇2.0％、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮20.0％、氮酮2.0％、吐温801.0％、十二碳酰氨甲环酸酯的含量为4％。
54.所述十二碳酰氨甲环酸酯的制备包括以下步骤：
55.将10mmol氨甲环酸溶于20ml甲醇中，在
‑
20℃下滴入50mmol二氯亚砜配制成反应液，加热至50℃反应4h，室温反应1d，无水甲醇洗涤后获得中间产物氨甲环酸甲酯；然后将上述所得氨甲环酸甲酯溶于20ml二氯甲烷中，加入20mmol的三乙胺，搅拌至澄清后缓慢滴入10mmol十二碳酰氯反应，加入3ml乙酸乙酯、10ml石油醚并加热到50℃，自然冷却后重结晶得到十二碳酰氨甲环酸甲酯(或称c12
‑
脂肪酰氨甲环酸甲酯)。经核磁共振氢谱可以确定为相应产物，数据如下：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:5.52(s,1h),3.65(s,3h),3.11
‑
3.09(m,2h),2.26
‑
2.14(m,3h),2.01
‑
1.98(m,2h),1.82
‑
1.80(m,3h),1.45
‑
1.24(m,20h),1.01
‑
0.85(m,5h)
56.所述氨甲环酸贴剂的制备方法具体包括如下步骤：
57.(1)将聚乙烯醇溶于15％的蒸馏水中，搅拌待完全溶解得到溶液a；
58.(2)将甘羟铝、部分中和聚丙烯酸钠依次加入甘油中，溶解完全得到溶液b；
59.(3)将酒石酸溶于5％的蒸馏水中，搅拌待完全溶解后再加入溶液a，得到溶液c；
60.(4)将十二碳酰氨甲环酸甲酯溶解在n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、氮酮、吐温的混合溶液中，超声使其溶解完全，再加入溶液b和微粉硅胶搅拌均匀后，加入溶液c快速搅拌至胶状后涂布于背衬材料，塑封袋包装，即得氨甲环酸的贴剂。
61.实施例7
62.一种氨甲环酸的贴剂，包括以下质量分数的组分：甘羟铝0.4％、部分中和聚丙烯酸钠8.0％、微粉硅胶1.1％、甘油20.0％、酒石酸0.5％、蒸馏水45％、聚乙烯醇1.0％、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮20.0％、氮酮2.0％、吐温801.0％、十四碳酰氨甲环酸酯的含量为1％。
63.所述十四碳酰氨甲环酸酯的制备包括以下步骤：
64.将10mmol氨甲环酸溶于20ml甲醇中，在
‑
10℃下滴入50mmol二氯亚砜配制成反应液，加热至50℃反应4h，室温反应1d，无水甲醇洗涤后获得中间产物氨甲环酸甲酯；然后将上述所得氨甲环酸甲酯溶于20ml二氯甲烷中，加入20mmol的三乙胺，搅拌至澄清后缓慢滴入15mmol十四碳酰氯反应，加入2ml乙酸乙酯、10ml石油醚并加热到50℃，自然冷却后重结晶得到十四碳酰氨甲环酸甲酯(或称c14
‑
脂肪酰氨甲环酸甲酯)。经核磁共振氢谱可以确定
为相应产物，数据如下：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:5.49(s,1h),3.65(s,3h),3.12
‑
3.09(m,2h),2.23
‑
2.14(m,3h),2.01
‑
1.97(m,2h),1.82
‑
1.79(m,3h),1.45
‑
1.24(m,24h),0.98
‑
0.85(m,5h)
65.所述氨甲环酸贴剂的制备方法具体包括如下步骤：
66.(1)将聚乙烯醇溶于15％的蒸馏水中，搅拌待完全溶解得到溶液a；
67.(2)将甘羟铝、部分中和聚丙烯酸钠依次加入甘油中，溶解完全得到溶液b；
68.(3)将酒石酸溶于5％的蒸馏水中，搅拌待完全溶解后再加入溶液a，得到溶液c；
69.(4)将十四酰氨甲环酸甲酯溶解在n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、氮酮、吐温的混合溶液中，超声使其溶解完全，再加入溶液b和微粉硅胶搅拌均匀后，加入溶液c快速搅拌至胶状后涂布于背衬材料，塑封袋包装，即得氨甲环酸的贴剂。
70.实施例8
71.一种氨甲环酸的贴剂，包括以下质量分数的组分：甘羟铝0.4％、部分中和聚丙烯酸钠8.0％、微粉硅胶1.1％、甘油20.0％、酒石酸0.5％、蒸馏水40％、聚乙烯醇1.0％、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮20.0％、氮酮2.0％、吐温801.0％、十六碳酰氨甲环酸酯的含量为5％。
72.所述十六碳酰氨甲环酸酯的制备包括以下步骤：
73.将10mmol氨甲环酸溶于20ml甲醇中，在
‑
15℃下滴入50mmol二氯亚砜配制成反应液，加热至50℃反应4h，室温反应1d，无水甲醇洗涤后获得中间产物氨甲环酸甲酯；然后将上述所得氨甲环酸甲酯溶于20ml二氯甲烷中，加入20mmol的三乙胺，搅拌至澄清后缓慢滴入20mmol十六碳酰氯反应，加入1ml乙酸乙酯、10ml石油醚并加热到50℃，自然冷却后重结晶得到十六碳酰氨甲环酸甲酯(或称c16
‑
脂肪酰氨甲环酸甲酯)。经核磁共振氢谱可以确定为相应产物，数据如下：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:5.51(s,1h),3.66(s,3h),3.13
‑
3.10(m,2h),2.27
‑
2.15(m,3h),2.02
‑
1.99(m,2h),1.84
‑
1.71(m,3h),1.46
‑
1.26(m,28h),1.03
‑
0.86(m,5h)
74.所述氨甲环酸贴剂的制备方法具体包括如下步骤：
75.(1)将聚乙烯醇溶于15％的蒸馏水中，搅拌待完全溶解得到溶液a；
76.(2)将甘羟铝、部分中和聚丙烯酸钠依次加入甘油中，溶解完全得到溶液b；
77.(3)将酒石酸溶于5％的蒸馏水中，搅拌待完全溶解后再加入溶液a，得到溶液c；
78.(4)将十六碳酰氨甲环酸甲酯溶解在n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、氮酮、吐温的混合溶液中，超声使其溶解完全，再加入溶液b和微粉硅胶搅拌均匀后，加入溶液c快速搅拌至胶状后涂布于背衬材料，塑封袋包装，即得氨甲环酸的贴剂。
79.实施例9
80.一种氨甲环酸的贴剂，包括以下质量分数的组分：甘羟铝0.4％、部分中和聚丙烯酸钠8.0％、微粉硅胶1.1％、甘油20.0％、酒石酸0.5％、蒸馏水45％、聚乙烯醇1.0％、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮20.0％、氮酮2.0％、吐温801.0％、十八碳酰氨甲环酸酯的含量为1％。
81.所述十八碳酰氨甲环酸酯的制备包括以下步骤：
82.将10mmol氨甲环酸溶于20ml甲醇中，在
‑
20℃下滴入50mmol二氯亚砜配制成反应液，加热至50℃反应4h，室温反应1d，无水甲醇洗涤后获得中间产物氨甲环酸甲酯；然后将上述所得氨甲环酸甲酯溶于20ml二氯甲烷中，加入20mmol的三乙胺，搅拌至澄清后缓慢滴入20mmol十八碳酰氯反应，加入1ml乙酸乙酯、10ml石油醚并加热到50℃，自然冷却后重结
晶得到十八碳酰氨甲环酸甲酯(或称c18
‑
脂肪酰氨甲环酸甲酯)。经核磁共振氢谱可以确定为相应产物，数据如下：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:5.47(s,1h),3.66(s,3h),3.12
‑
3.11(m,2h),2.27
‑
2.14(m,3h),2.01
‑
1.98(m,2h),1.83
‑
1.79(m,23h),1.45
‑
1.24(m,32h),1.01
‑
0.86(m,5h)
83.所述氨甲环酸贴剂的制备方法具体包括如下步骤：
84.(1)将聚乙烯醇溶于15％的蒸馏水中，搅拌待完全溶解得到溶液a；
85.(2)将甘羟铝、部分中和聚丙烯酸钠依次加入甘油中，溶解完全得到溶液b；
86.(3)将酒石酸溶于5％的蒸馏水中，搅拌待完全溶解后再加入溶液a，得到溶液c；
87.(4)将十八碳酰氨甲环酸甲酯溶解在n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、氮酮、吐温的混合溶液中，超声使其溶解完全，再加入溶液b和微粉硅胶搅拌均匀后，加入溶液c快速搅拌至胶状后涂布于背衬材料，塑封袋包装，即得氨甲环酸的贴剂。
88.对比例1
89.一种氨甲环酸贴剂，制备方法同实施例1，区别在于将辛酰脂肪酰氨甲环酸甲酯替换为氨甲环酸。
90.对比例2
91.一种氨甲环酸贴剂，制备方法同实施例1，区别在于将辛酰脂肪酰氨甲环酸甲酯替换为壬酰氨甲环酸甲酯。
92.对比例3
93.一种氨甲环酸贴剂，制备方法同实施例1，区别在于将辛酰脂肪酰氨甲环酸甲酯替换为2
‑
甲基辛酰氨甲环酸甲酯。
94.将本发明实施例1中含辛酰氨甲环酸甲酯的贴剂和对比例1、对比例2、对比例3的贴剂进行如下皮肤吸收透过率试验。
95.取24只健康小鼠分成a、b、c、d四组，每组6只，禁食24小时，腹部刮毛后，对a组以实施例1的配方涂药、对b组以对比例1的配方涂药、c组以对比例2的配方涂药、d组以对比例3的配方涂药，分别于1h、2h、4h、6h、8h、10h、20h、24h皮下静脉采样，液相色谱检测脂肪酰氨甲环酸酯及氨甲环酸单体浓度变化，小鼠实验结果如下表：
[0096][0097]
从上表可以看出，本发明所述优选的脂肪酰氨甲环酸酯可以透过皮肤，并在体内
释放出氨甲环酸，同时在体内的浓度可保持长时间稳定状态，且优于对照组。
[0098]
另取48只健康小鼠，每组6只，禁食24小时，腹部刮毛后，每组依次按实施例2
‑
9的配方涂药，分别于1h、2h、4h、6h、8h、10h、20h、24h皮下静脉采样，液相色谱检测脂肪酰氨甲环酸酯及氨甲环酸单体浓度变化，小鼠实验结果如下表：
[0099][0100][0101]
从上表可以看出，本发明所述优选的脂肪酰氨甲环酸酯可以透过皮肤，并在体内释放出氨甲环酸，同时在体内的浓度可保持长时间稳定状态。
[0102]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。