一种药物组合物及其制备方法与流程

本发明属于医药，尤其涉及一种含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物及其制备方法。

背景技术：

1、含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是一种临床上应用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状的药物。其主要成分为对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏。其中对乙酰氨基酚具有解热镇痛作用；咖啡因为中枢兴奋药，能增强对乙酰氨基酚的解热镇痛效果，并能减轻其他药物所致的嗜睡、头晕等中枢抑制作用；马来酸氯苯那敏为抗组胺药，能竞争性阻断h1受体而产生抗过敏作用，同时还可消除或减轻鼻塞、打喷嚏、流鼻涕以及各种过敏症状，并具有镇静作用。

2、因药物自身的一些副作用和生产工艺的限制，使得临床用药受到一定影响。

3、对乙酰氨基酚结构中有酰胺基，易水解，压片过程中易产生黏性物质，造成压片困难。且对乙酰氨基酚由于温度、湿度、光照等环境条件的变化会产生各类降解产物，如对氨基酚、醋酸等物质，导致制剂的有关物质增多，容易产生不良反应。尤其是对氨基酚，其为对乙酰氨基酚的毒性降解产物，对人体有着严重的蓄积毒性。

4、马来酸氯苯那敏在处方中含量少，其在处方中的含量与对乙酰氨基酚的比例为1:250，现有的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂小剂量成分很难达到含量均匀度合格状态，影响药物效果，产生不良反应。

5、现有的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂存在溶出性能差、生物利用度低、起效慢的问题，直接影响临床疗效。

6、现有技术公开的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂，辅料种类多，成本高。

技术实现思路

1、本技术要解决的技术问题是提供一种含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物，其稳定、含量均匀且溶出度高。

2、为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

3、一种含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物，含有下述重量份的组分：对乙酰氨基酚4500-5500份、咖啡因250-330份、马来酸氯苯那敏18-22份、黏合剂30-240份、填充剂500-1300份、崩解剂150-450份。

4、本发明所述的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物，进一步为含有下述重量份的组分：对乙酰氨基酚4600-5400份、咖啡因280-330份、马来酸氯苯那敏18-22份、黏合剂144-240份、填充剂640-1200份、崩解剂170-400份。

5、作为本发明的一种优选，含有对乙酰氨基酚4800-5200份、咖啡因280-320份、马来酸氯苯那敏19-21份、黏合剂160-220份、填充剂720-1100份、崩解剂200-250份。

6、本发明所述的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物，进一步含有润滑剂，优选含有润滑剂为20-50份，更进一步优选为润滑剂为30-40份。

7、所述的药物组合物，进一步含有药学上可接受的辅料，。

8、所述的药物组合物，优选进一步为口服固体药物组合物，进一步可以制备为口服固体制剂，更进一步为片剂。

9、本发明所述的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物，所述咖啡因为无水咖啡因或咖啡因一水合物。

10、本发明所述的药物组合物，其中，黏合剂选自纤维素衍生物、聚维酮中的一种或多种；填充剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖和甘露醇中的一种或多种；崩解剂选自纤维素衍生物、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉的一种或多种；所述咖啡因为无水咖啡因或咖啡因一水合物。

11、进一步的，本发明所述的药物组合物，其中所述纤维素衍生物是选自低取代羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙甲纤维素、羟乙纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

12、作为本发明的一个实施方案，黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮和羟丙纤维素中的一种或多种；填充剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖和甘露醇中的一种或多种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉的一种或多种。

13、进一步的，作为本发明的实施例，黏合剂选自羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，填充剂选自微晶纤维素、淀粉或糊精，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠，润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉。

14、更进一步的，本发明所述的药物组合物，其中黏合剂选自羟丙纤维素，填充剂选自微晶纤维素，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠，润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉；或者黏合剂选自羟丙甲纤维素，填充剂选自乳糖，崩解剂选自羧甲基淀粉钠，润滑剂选自滑石粉；或者黏合剂选自聚维酮；填充剂选自甘露醇，崩解剂选自交联聚维酮，润滑剂选自滑石粉。

15、作为本发明的一种优选，所述的咖啡因为咖啡因一水合物，其重量按无水咖啡因折算。

16、本发明所述含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物，可以为口服固体药物组合物，进一步可以制备为口服固体制剂，更进一步为片剂。

17、本发明要解决的另一个技术问题是提供上述含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物或片剂的制备方法。

18、为解决上述技术问题，本发明采用的制备方法，包括下述步骤：

19、(1)湿颗粒的制备：黏合剂溶液与马来酸氯苯那敏混合，混合后，进一步与对乙酰氨基酚、咖啡因、填充剂、30-60％用量的崩解剂混合，经湿法制粒制得湿颗粒；

20、(2)干燥、整粒：湿颗粒干燥，制得干颗粒，干颗粒与余量崩解剂混合并整粒；

21、(3)总混：加入余量成分混合。

22、具体而言，一种含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法，其含有下述重量份的组分：对乙酰氨基酚4500-5500份、咖啡因270-330份、马来酸氯苯那敏18-22份、黏合剂30-240份、填充剂500-1300份、崩解剂150-450份，具体步骤如下：

23、(1)湿颗粒的制备：黏合剂溶液与马来酸氯苯那敏混合，混合后，进一步与对乙酰氨基酚、咖啡因、填充剂、30-60％用量的崩解剂混合，经湿法制粒制得湿颗粒；

24、(2)干燥、整粒：湿颗粒干燥，制得干颗粒，干颗粒与余量崩解剂混合并整粒；

25、(3)总混：加入余量成分混合。

26、本发明所述的药物组合物的制备方法，所述黏合剂溶液的制备是以水作为溶剂，优选水1400-2100份，更优选为1600-1900份；所述步骤湿法制粒所得颗粒过18-24目筛制得湿颗粒；所述干燥为流化床干燥，干燥温度45-70℃，优选干颗粒含水量为1.5—3.0％；所述干颗粒与余量崩解剂混合后过16-24目筛整粒。

27、采用本发明的技术方案，使得本发明制备的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的组合物、片剂具有以下特点和有益效果：

28、对乙酰氨基酚对温度、湿度、光照等环境条件的变化而产生各类降解产物如对氨基酚、醋酸等物质，制剂的有关物质增多，容易产生不良反应，尤其是对氨基酚，对人体有着严重的蓄积毒性。本发明通过选用不同辅料组合物，或者改进干燥工艺采用流化床干燥，药物受热温度低、时间短，避免有关物质增多，提高临床用药安全性。另外，为进一步本发明的技术问题，本发明将含量很少的马来酸氯苯那敏溶解于纯化水中，再与粘合剂制成马来酸氯苯那敏活性粘合液，粘合液作为制剂制粒的粘合剂。增加了含量很少的马来酸氯苯那敏的均匀性，减少了因药物不均匀而引起的临床不良反应。

29、由于咖啡因一水合物在放置过程中相对不稳定易失水，本发明的药物组合物也可采用无水咖啡因进行，以提高制剂的稳定性。

30、本发明中崩解剂可按照一定比例采取内加和外加方式；进一步可通过原辅料过筛，控制原辅料粒径，均可提高了药物溶出度，使得生物利用度更高。

31、本发明通过设计并实验筛选了辅料种类、配比，不需进行多次包衣工序，操作步骤简单、使得生产过程质量稳定，生产效率提高，成本降低，适应大规模的工业化生产，同时增加了药物的稳定性和均匀性，减少了不良反应。

32、术语缩写：对乙酰氨基酚(apap)、对氯苯乙酰胺(pcaa)、咖啡因(caf)、马来酸氯苯那敏(cpm)、

33、cpm-nox结构式如下：

34、

35、cpaa结构式如下：

36、

37、mono-cpm结构式如下：

38、