水溶性维生素E治疗肺损伤及肺纤维化的应用

本发明涉及医药，特别是涉及一种水溶性维生素e在制备预防和/或治疗肺损伤及肺纤维化药物中的应用。

背景技术：

1、呼吸系统由于其开放与外界交换气体的生理特性，容易受到各种病毒、细菌感染和物理化学损伤，由此引起急性肺损伤(acute lung injury，ali)及其严重状态急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ards)。ali及ards病理特点为肺泡毛细血管、内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，表现为广泛肺水肿，微小肺不张，肺内分流增加和肺顺应性下降。目前，针对ali，ards的治疗主要采用糖皮质激素和呼吸机辅助治疗，但是很多患者痊愈后出现后遗症，如糖尿病、高血压、股骨头坏死等，严重影响生活质量。因此，迫切需要寻找安全有效预防和/或治疗肺损伤的药物。

2、肺纤维化(pulmonary fibrosis,pf)是所有间质性肺病(interstitial lungdisease，ild)的终末期。pf是由多种病因引起的，以巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等炎症细胞在肺泡的聚集及纤维结缔组织在肺组织堆积为主要特点，最终导致肺组织结构改变，肺功能受损，呼吸衰竭。近年来，受环境、生活方式等因素影响，肺纤维化发病率与死亡率均呈逐年上升的趋势。

3、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,ipf)是pf中比较常见的一种，是一种慢性、进行性、间质性纤维化肺疾病。其特征是不明原因复发性上皮细胞损伤、肺泡上皮细胞衰老、促纤维化介质聚集等导致进行性肺组织瘢痕形成。ipf患者在确诊后仅有2-6年的生存期，一般为3年。2014年fda批准了吡非尼酮和尼达尼布用于ipf治疗，但是也仅能延缓疾病进程，能否延长生存期尚不可知。因此，寻找安全有效的预防和/或治疗肺纤维化发生发展方面的药物也非常重要。

4、半乳凝素-3(galectin-3)是一种β-半乳糖苷结合凝集素，常以同二聚体的形式存在，主要表达在肿瘤细胞、巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞和激活的t细胞中。在各种器官的许多生物学活动中很重要，包括细胞增殖，凋亡调节，炎症，纤维化和宿主防御等。galectin-3主要存在于细胞质中，在细胞核和细胞表面也有表达，亦可由小泡直接分泌到生物体液中，例如血清、尿液及组织液。许多研究表明，galectin-3可以作为心肌纤维化，肾纤维化，肺纤维化、病毒感染，自身免疫性疾病，神经退行性疾病和肿瘤形成的诊断或预后的重要生物标志物。

5、因此，抑制galectin 3可能成为预防和/或治疗肺损伤及肺纤维化相关疾病的有效方案。

技术实现思路

1、本发明针对目前缺乏安全有效的预防和/或治疗肺损伤及肺纤维化药物的现状，提供一种靶向galectin 3信号通路的化合物水溶性维生素e及其药学上可接受的盐在预防和/或治疗肺损伤及肺纤维化药物方面的应用，为治疗肺损伤及肺纤维化相关疾病提供一种新的途径。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

3、本发明技术方案之一是提供水溶性维生素e及其药学上可接受的盐在制备galectin 3抑制剂中的应用。

4、本发明技术方案之二是提供水溶性维生素e及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肺损伤疾病药物方面的应用。

5、本发明中所述的“肺损伤”可为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征。所述肺损伤疾病病因包括由细菌病毒感染、胃食管反流、大量输血、淹溺、休克、胰腺炎、肺挫伤、水杨酸盐麻醉药过量、肺泡出血、脂肪和羊水栓塞、烟雾和有毒气体吸入导致的肺损伤，所述细菌病毒，例如脂多糖。

6、本发明技术方案之三是提供水溶性维生素e及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病药物方面的应用。

7、本发明中所述的“肺纤维化”可为特发性肺纤维化或继发性肺纤维化。所述肺纤维化疾病病因包括粉尘、放射线和/或药物引起的肺纤维化，所述药物，例如博来霉素。

8、进一步地，所述抑制剂的剂型包括注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂。

9、进一步地，所述药物剂型包括注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂。

10、根据本发明，本发明化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。

11、本发明还涉及一种含有药物有效剂量所述的化合物和药效学上可接受的载体的药物组合物。用于此目的时，如果需要，可与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当施用形式或剂量形式。

12、本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。

13、本发明的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。给药剂型可以是液体剂型和固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型和混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂和冻干粉针剂等。

14、本发明的组合物可以制成普通制剂，也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

15、为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化纳、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素和硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘泊、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素纳、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢纳与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐和十二烷基硫酸纳等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡和聚乙二醇等。还可将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

16、为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、gelucire、高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和乙基纤维素等。

17、为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酶、明胶和半合成甘油酶等。

18、为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。

19、例如，将本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3一丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酶等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、ph调节剂等。这些辅料是本领域常用的。

20、此外如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

21、本发明药用组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明药用组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明在预防和/或治疗肺纤维化及急性肺损伤相关疾病药物方面的应用。

22、通常对体重约75公斤患者，所给本发明化合物的日剂量为0.001mg/kg体重～200mg/kg体重，优选1mg/kg体重～100mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其它治疗药物或对症药物合并使用。

23、本发明公开了以下技术效果：

24、本发明首次发现化合物水溶性维生素e，作用靶标galectin 3，具有较好的制备预防和/或治疗肺损伤及肺纤维化药物的应用前景，具有作用效果显著，毒副作用小的特点。