含etc1002和依泽替米贝的组合及治疗方法1.本技术是申请日为2016年3月14日的题为“包含etc1002和依泽替米贝的固定剂量组合和制剂以及治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法”的中国专利申请no.201680015467.0的分案申请。
技术领域：
：2.本技术涉及有用于治疗心血管病况或降低心血管病况的风险的方法和组合物。他汀类药物(statins)是预防和治疗心血管疾病的基石，但在5％至29％的患者中可能产生他汀类药物相关的肌肉症状。肌肉症状包括疼痛、僵硬、痉挛或虚弱，通常没有血清肌酸激酶(ck)升高，肌肉症状是他汀类药物不耐受主要表现。本技术涉及用于治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法以及用于治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的包含固定剂量的etc-1002和依泽替米贝(ezetimibe)的组合物。
背景技术：
：：3.低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)是已确立的心血管疾病的风险因素。然而，许多患者，例如具有高胆固醇血症的患者，不能通过传统疗法将ldl-c降低至所需水平。尽管新的降低胆固醇的药物有所进展，但现有的其余心血管危险因素(特别是在高胆固醇患者中观察到的)鼓励去寻找新的非传统药物。已经开发出新的药物，并且有效降低人体内的胆固醇水平。遗憾的是，这些药物也会引起负面的副作用。已经显示出有效抑制胆固醇生物合成的酶的许多化合物也是系统性毒性的。因此，需要对降低胆固醇有效且安全的新的药物制剂(formulation)。技术实现要素：4.本技术涉及用于治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法以及用于治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的包含固定剂量的etc-1002和依泽替米贝的组合物。5.etc-1002是通过直接抑制肝三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶而降低低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)的试剂，其导致从头胆固醇合成减少和ldl受体表达增加。etc-1002以每天120mg至240mg的剂量给药，在各种高胆固醇血症群体(包括2型糖尿病患者和肌肉相关的他汀类药物不耐受患者)的2a期临床试验中，将ldl-c降低27％至43％。基于本文公开的研究结果，本技术公开了一种使用etc-1002和依泽替米贝的固定剂量组合的方法，在本文的研究中，在具有或不具有他汀类药物相关肌肉症状史的高胆固醇血症患者中，比较了etc-1002单药疗法(每日120mg或180mg)、etc-1002与依泽替米贝10mg(eze)组合、以及eze单药疗法的疗效和安全性。6.依泽替米贝是通过减少小肠中胆固醇吸收而降低体内胆固醇水平的化合物。它可以单独使用或与他汀类药物联合使用。虽然有效降低患者中的总胆固醇计数，但临床结果从未显示依泽替米贝可以对主要心血管事件结果(例如与心脏病发作或中风相关的那些)有统计显著影响。此外，依泽替米贝尚未显示能有效减少动脉粥样硬化。7.发明人已经发现，依泽替米贝和etc-1002在耐受他汀类药物的患者和不耐受他汀类药物的患者中均直接影响较低的ldl-c水平(2周内)。此外，发明人发现，组合这两种疗法导致协同活性，甚至更低的ldl-c水平和有利的临床治疗。因此，本发明涉及包含依泽替米贝和etc-1002的降胆固醇组合物。这些组合物导致患者中总胆固醇(特别是ldl-c)进一步降低。8.本技术还公开了一种使用etc-1002和依泽替米贝的固定剂量组合降低胆固醇的方法。基于正在进行的研究中的观察结果，与单独的etc-1002或etc-1002与固定的低剂量至中等剂量的一种或多种他汀类药物的组合相比，使用etc-1002和固定剂量依泽替米贝的联合疗法具有相当的功效和安全性。当然，在具有或不具有他汀类药物相关肌肉症状史的患者中，与他汀类药物或etc-1002单药疗法(每日120mg或180mg)相比，使用固定剂量的etc-1002和依泽替米贝的联合疗法也显著更好。即使在急性高胆固醇血症患者中，联合疗法也显示出更好的功效和安全性。9.在一个方面，即使在处于10mg至80mg高剂量他汀类药物的稳定他汀类药物治疗下ldl-c仍持续升高的患者中，本发明的方法和组合物也降低胆固醇(ldl-c以及其他标志物，例如：甘油三酸酯、apob、hscrp、非hdl-c、hdl-c、ldl颗粒数、apoa1，并且降低心血管疾病和任何ae的风险)。附图说明10.参考以下描述和附图，本发明的这些和其它特征、方面和优点将变得更好理解，其中：11.图1：患者的处置。*随机化一名耐他汀药物的患者，但在接受研究药物之前已经停药。eze＝依泽替米贝；mitt＝修改意向治疗；pop.＝人群。12.图2：ldl-c从基线的百分比变化，通过他汀类药物耐受性分层。结转的第12周或最后一次观察是研究结束的终点并且与第12周的值略有不同；通过协方差模型的分析确定相对于eze单药疗法的p值，以治疗期间和他汀类药物不耐受以及基线值作为协变量。相对于eze，*p≤0.05；相对于eze，p≤0.01；相对于eze，p《0.0001。eze＝依泽替米贝。13.图3：通过治疗组和时间，ldl-c从基线的百分比变化。示出了第12周终点时相对于eze的p值。结转(carriedforward)的第12周或最后一次观察是研究结束的终点并且与第12周的值略有不同；通过协方差模型的分析确定相对于eze单药疗法的p值，以治疗期间和他汀类药物不耐受以及基线值作为协变量。eze＝依泽替米贝。具体实施方式14.优点和效用15.简要地且如下文更详细描述的，本文描述的是组合物、制备所述组合物的方法以及使用依泽替米贝和etc-1002的固定剂量组合治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法。这种方法的优点众多并且包括但不限于，当与使用单独的依泽替米贝或etc-1002治疗的患者相比时，在使用依泽替米贝和etc-1002的固定剂量组合治疗的患者中，胆固醇和低密度脂蛋白水平的降低增大。如上所述，他汀类药物是预防和治疗心血管疾病的基石，但在5％至29％的患者中可能产生他汀类药物相关的肌肉症状。他汀类药物相关的肌肉症状是一个重要的临床问题，因为高胆固醇血症患者中他汀类药物停药会增加心血管风险。与继续他汀类药物治疗的患者相比，因不耐受而停止他汀类药物治疗的患者显示出降低8年存活的趋势。因此，对于展示出肌肉相关的他汀类药物不耐受的患者而言，对心血管疗法有很大的需求。16.定义17.除非另有说明，权利要求和说明书中使用的术语定义如下。18.除非另有说明，权利要求和说明书中使用的术语定义如下。此外，如果本文使用的任何术语或符号在下文中未定义，则应具有其在本领域中的普通含义。19.如本文和所附权利要求中所使用的，在描述各元素的上下文中(尤其是下列权利要求的上下文中)的单数冠词诸如“一(a)”、“一种(an)”和“该(the)”和类似指示对象，应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。本文中提及的值的范围，仅旨在用作个别地提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，包括该范围的上限和下限，除非另有说明，并且每个单独值被并入本说明书中如同在本文中单独列举一样。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅仅是为了更好地阐明实施方式，并且不对权利要求的范围构成限制，除非另有说明。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何非要求保护的元素是必不可少的。20.通常，提及某些元素如氢或h意在包括该元素的所有同位素。例如，如果将r基团定义为包括氢或h，则还包括氘和氚。因此，包含放射性同位素如氚、c14、p32和s35的化合物也在本技术的范围内。基于本文的公开内容，将此类标记插入本技术的化合物中的程序对本领域技术人员而言将是显而易见的。21.术语“改善”是指疾病状态(例如炎性疾病状态)治疗中的任何治疗有益的结果，包括减轻其严重性或进展、缓解或治愈。在一些实施方式中，“改善”包括疾病状态的预防。22.术语“体外”是指在与活生物体分离生长的活细胞中发生的过程，例如在组织培养物中生长。23.术语“体内”是指在活生物体中发生的过程。24.本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、鼠科动物、牛科动物、马科动物和猪科动物。25.术语“足够量”是指足以产生所需效果的量，例如足以调节细胞中蛋白质聚集的量。26.术语“治疗有效量”是有效改善疾病症状的量。在一些实施方式中，治疗有效量可以是“预防有效量”，因为预防可以被认为是治疗。27.本技术的化合物可以作为溶剂化物(特别是水合物)存在。在制造所述化合物或包含化合物的组合物的过程中可以形成水合物，或由于化合物的吸湿性质而可能导致随时间而形成水合物。本技术的化合物也可以作为有机溶剂化物存在，包括dmf、醚和醇溶剂化物等。任何特定溶剂化物的鉴定和制备均在合成有机或药物化学的普通技术人员的技术范围内。[0028]“受试者”是指使用本发明化合物治疗的哺乳动物生物体。“受试者”可以是人类或非人类哺乳动物生物体。[0029]“互变体”是指质子位置不同的化合物的交替形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变体，或者含有同时连接到环nh部分和环＝n部分的环原子的杂芳基的互变体形式，诸如吡唑类、咪唑类、苯并咪唑类、三唑类和四唑类。[0030]对受试者的疾病或病症进行“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)预防疾病或病症在易患或尚未显示所述疾病或病症症状的受试者中发生；2)抑制所述疾病或病症或阻止其发展；或3)改善或缓解疾病或病症消退的起因。[0031]如本文所使用的，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”、“预防(prevention)”、“预防性治疗(prophylactictreatment)”等是指降低受试者发生疾病、病症或病况的可能性，该受试者不具有疾病、病症或病况，但是具有发生疾病、病症或病况的风险，或容易发生疾病、病症或病况。因此，在一些实施方式中，可以预防性给予试剂以防止疾病、病症或病况的发作，或防止疾病、病症或病况的复发。[0032]为了本说明书和所附权利要求的目的，除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的表示量、大小、尺寸、比例、形状、制剂、参数、百分比、参数、数量、特性和其他数值的所有数字，应被理解为在所有情况下均被“约”所修饰，即使术语“约”可能没有明确地与所述值、量或范围一起出现。因此，除非有相反的指示，否则下列说明书和所附权利要求书中列出的数值参数不是且不必要是精确的，而是基于通过本公开主题寻求获得的期望性质，根据需要可以是近似的和/或更大或更小，以反映公差、转换系数、四舍五入、测量误差等以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，术语“约”在提及数值时，在一些方面是指指定量±100％的变化，在一些方面指定量±50％，在一些方面指定量±20％，在一些方面指定量±10％，在一些方面指定量±5％，在一些方面指定量±1％，在一些方面指定量±0.5％以及在一些方面指定量±0.1％，因为这样的变化适用于执行所公开的方法或使用所公开的组合物。[0033]除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。[0034]本文中任何和所有杂芳基和杂环烷基取代基可含有至多四个选自由以下组成的组中的杂原子：o、n和s。[0035]应当理解，在上述定义的所有取代基中，通过将取代基定义为具有进一步取代基的取代基(例如，具有取代的芳基作为取代基的取代的芳基，前述取代基本身被取代的芳基所取代等)而得到的聚合物不旨在包括在本文中。在这种情况下，这种取代基的最大数量为3。也就是说，上述定义中的每一个受限于：每个官能团(在一至三个位置)被取代，并且这些取代基中的任何一个和全部可以(在一至三个位置)被再取代一次。[0036]应当理解，上述定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。这种不允许的取代模式是本领域技术人员所熟知的。[0037]在整个本技术中，文本提及了本发明化合物、组合物和方法的多个实施方式。所描述的多个实施方式旨在提供各种说明性实例，并且不应被解释为替代物种的描述。相反，应当注意，本文提供的多个实施方式的描述可以是重叠的范围。本文讨论的实施方式仅仅是说明性的，并不意味着限制本技术的范围。[0038]缩写[0039]ae是不良事件的缩写[0040]ck是肌酸激酶的缩写[0041]eze＝是依泽替米贝的缩写[0042]hdl-c是高密度脂蛋白胆固醇的缩写[0043]crp＝是高敏c反应蛋白的缩写[0044]ldl-c是低密度脂蛋白胆固醇的缩写[0045]ls是最小二乘方的缩写[0046]ncepatp-iii是国家胆固醇教育计划成人治疗小组iii(nationalcholesteroleducationprogramadulttreatmentpaneliii)的缩写[0047]非hdl-c是非高密度脂蛋白胆固醇的缩写[0048]vldl是极低密度脂蛋白的缩写[0049]疗法[0050]本文公开的是一种方法，其包含向有需求的受试者给予固定剂量的etc-1002或其类似物与固定剂量的依泽替米贝或其类似物的固定剂量组合，可选地其中，etc-1002以120mg的固定剂量或180mg的固定剂量给药，并且依泽替米贝以10mg的固定剂量给药。[0051]在一些方面，所述方法将受试者中的低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)的水平降至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的水平，并且可选地，其中所述方法治疗受试者的心血管疾病或降低受试者的心血管疾病风险。[0052]在一些方面，etc-1002以120mg的固定剂量或180mg的固定剂量给药，并且依泽替米贝以10mg的固定剂量给药。[0053]在一些方面，受试者具有高胆固醇血症，并且其中所述方法还包括治疗高胆固醇血症。[0054]在一些方面，所述方法治疗受试者的心血管疾病或者降低受试者的心血管疾病风险。[0055]在一些方面，所述方法将受试者中的胆固醇水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的水平。[0056]在一些方面，所述方法将受试者中的ldl-c水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的水平。在一些方面，所述方法将受试者中的c-反应蛋白(hscrp)水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的水平。在一些方面，所述方法将受试者中的载脂蛋白b(apob)水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的水平。在一些方面，所述方法将受试者中的非高密度脂蛋白胆固醇水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的水平。在一些方面，所述方法将受试者中的甘油三酸酯水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的水平。在一些方面，所述方法将受试者中的ldl颗粒数降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的水平。[0057]在一些方面，相对于基线，受试者中的ldl-c降低至少30、35、40、43、45、48或50％。在一些方面，相对于基线，受试者中的非hdl-c降低至少30、35、37、40、42或45％。在一些方面，相对于基线，受试者中的hscrp降低至少20、25、26、30、35、38或40％。[0058]在一些方面，依泽替米贝和etc-1002各自口服给药。在一些方面，依泽替米贝和etc-1002各自每日给药至少一次。在一些方面，依泽替米贝和etc-1002各自每日给药至少一次，给药至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。[0059]在一些方面，受试者具有血脂异常。在一些方面，受试者具有高胆固醇血症。在一些方面，受试者是肥胖的，可选地其中，所述受试者的bmi为18-45kg/m2。在一些方面，受试者耐受他汀类药物。在一些方面，受试者是他汀类药物不耐受的。在一些方面，由于他汀类药物治疗期间开始或增加并且当停止他汀类药物治疗时消退的肌肉相关症状诸如疼痛、绞痛、无力或痉挛，受试者不能忍受至少两种他汀类药物，包括在最低fda批准剂量的一种他汀类药物。[0060]在一些方面，受试者具有130-220mg/dl的基线ldl-c水平。在一些方面，受试者具有小于或等于400mg/dl的基线甘油三酸酯水平。[0061]在一些方面，依泽替米贝和etc-1002同时给药。在一些方面，依泽替米贝和etc-1002分开给药。[0062]本文还公开了一种在受试者中治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法，包含向有需要的受试者给药固定剂量的etc-1002或其类似物与固定剂量的依泽替米贝或其类似物的固定剂量组合，可选地其中，etc-1002以120mg的固定剂量或180mg的固定剂量给药，并且依泽替米贝以10mg的固定剂量给药，可选地其中，所述方法将受试者中的低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的水平，并且可选地其中，所述受试者具有高胆固醇血症。[0063]本文还公开了一种药物组合物，其包含etc-1002和依泽替米贝，可选地其中，etc-1002以120mg或180mg的固定剂量存在，并且依泽替米贝以10mg的固定剂量存在。[0064]在一些方面，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体(pharmaceuticallyacceptablevehicle，药用载体)。在一些方面，etc-1002以120mg或180mg的固定剂量存在并且依泽替米贝以10mg的固定剂量存在。在一些方面，该组合物被配制用于口服递送。在一些方面，该组合物被配制用于每日给药一次。[0065]在一些方面，所述方法将受试者中的载脂蛋白b(apob)水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的水平。[0066]在一些方面，所述方法将受试者中的载脂蛋白a1(apoa1)水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的水平。[0067]在一些方面，所述方法将受试者中的apoa1水平提高至高于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的水平。[0068]在一些方面，与接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者中的apoa1水平相比，所述方法不改变受试者中的apoa1水平。[0069]在一些方面，所述方法将受试者中的apob与apoa1的比率降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者中的apob与apoa1的比率。[0070]在一些方面，所述方法将受试者中的极低脂蛋白颗粒(vldl)数目降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的极低脂蛋白颗粒(vldl)数目。[0071]在一些方面，所述方法将受试者中的极低脂蛋白颗粒(vldl)大小降低至小于接受安慰剂、固定120mg剂量的etc-1002、固定180mg剂量的etc-1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的极低脂蛋白颗粒(vldl)大小。[0072]化合物[0073]本文描述了依泽替米贝和etc-1002的组合。[0074]下式i示出了etc-1002和etc-1002的类似物。[0075]式i：[0076][0077]其中，每次出现的m独立地为0至5的整数；(b)每次出现的n独立地为3至7的整数；(c)x是(ch2)或ph，其中，z是0至4的整数并且ph是1,2-、1,3-,或1,4取代的苯基；(d)每次出现的r1、r2、r11和r12独立地为h、(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、苯基或苄基，其中r1、r2、r11和r12各自不同时为h；和(e)每次出现的y1和y2独立地为(c1-c6)烷基、oh、cooh、coor3、so3h、[0078][0079]其中：(i)y1和y2各自不同时为(c1-c6)烷基；(ii)r3是(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、苯基或苄基并且是未被取代的或被取代有一个或多个卤素、oh、(c1-c6)烷氧基或苯基，(iii)每次出现的r4独立地为h、(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基或(c2-c6)炔基并且是未被取代的或被取代有一个或两个卤素、oh、c1-c6烷氧基或苯基；并且(iv)每次出现的r5独立地为h、(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基或(c2-c6)炔基。[0080]etc-1002的结构：[0081][0082]etc-1002可以被称为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。[0083]下式(ii)显示了依泽替米贝和依泽替米贝的类似物：[0084][0085]其中，在上式(ii)或其盐中，其中：ar1和ar2独立地选自于由芳基和r4-取代的芳基组成的组；ar3是芳基或r5-取代的芳基；x、y和z独立地选自于由—ch2—、—ch(低级烷基)—和—c(二低级烷基)—组成的组；r和r2独立地选自于由—or6、—o(co)r6、—o(co)or9和—o(co)nr6r7组成的组；r1和r3独立地选自于由氢、低级烷基和芳基组成的组；q是0或1；r是0或1；m、n和p独立地选自0、1、2、3或4；前提条件是q和r中的至少一个是1，并且m、n、p、q和r的总和为1、2、3、4、5或6；并且前提条件是，当p为0且r为1时，m、q和n的总和为1、2、3、4或5；r4是独立地选自于由低级烷基、—or6、—o(co)r6、—o(co)or9、—o(ch2)1-5or6、—o(co)nr6r7、—nr6r7、—nr6(co)r7、—nr6(co)or9、—nr6(co)nr7r8、—nr6so2r9、—coor6、—conr6r7、—cor6、—so2nr6r7、s(o)0-2r9、—o(ch2)1-10—coor6、—o(ch2)1-10conr6r7、—(低级亚烷基)coor6、—ch═ch—coor6、—cf3、—cn、—no2和卤素组成的组中的1-5个取代基；r5是独立地选自于由—or6、—o(co)r6、—o(co)or9、—o(ch2)1-5or6、—o(co)nr6r7、—nr6r7、—nr6(co)r7、—nr6(co)or9、—nr6(co)nr7r8、—nr6so2r9、—coor6、—conr6r7、—cor6、—so2nr6r7、s(o)0-2r9、—o(ch2)1-10—coor6、—o(ch2)1-10conr6r7、—(低级亚烷基)coor6和—ch═ch—coor6组成的组中的1-5个取代基；r6、r7和r8独立地选自于由氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基组成的组；并且r9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。[0086]依泽替米贝可以被称为1-(4-氟代苯基)-3(r)-[3(s)-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基)]-4(s)-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氮杂环丁酮；或(3r,4s)-1-(4-氟代苯基)-3-[(3s)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮。[0087]依泽替米贝的结构为：[0088][0089]应当认识到的是，根据式i的etc-1002的任何和所有类似物可以用于本文公开的任何方法和/或组合物或制剂中。还应认识到的是，根据式ii的etc-1002的任何和所有类似物可以用于本文公开的任何方法和/或组合物或制剂中。[0090]etc-1002和依泽替米贝的合成[0091]在授权的美国专利号7,335,799中公开了etc-1002以及合成etc-1002的方法。这种方法的细节可以在公布的美国专利申请号us2005-0043278a1说明书第[0247]-[0343]段中找到，它们每一个的内容通过引用并入本文。[0092]在发行的美国专利号5,631,365中公开了依泽替米贝以及合成依泽替米贝的方法。这种方法的细节可以在说明书从第4页右栏第43行开始直至第11页右栏第65行中找到，它们每一个的内容均通过引用并入本文。[0093]对于这两种有机化合物的任何类似物的任何其它合成修饰(其可以包括例如依泽替米贝的独特或替代芳族取代基)，均处于本领域技术人员的能力范围内。例如，本领域技术人员将能够使用合成参考文献将独特或期望的取代的-芳基或甚至杂芳基环系统并入到最终的依泽替米贝类似化合物中。此类参考文献包括但不限于：fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis,第1-15卷(johnwiley,andsons,1991)；rodd'schemistryofcarboncompounds,第1-5卷和增刊(elseviersciencepublishers,1989)；organicreactions,第1-40卷(johnwiley,andsons,1991)；march'sadvancedorganicchemistry,(johnwiley,andsons,第5版,2001)，和larock'scomprehensiveorganictransformations(vchpublishersinc.,1989)；t.w.greeneandp.g.m.wuts,protectinggroupsinorganicsynthesis,第三版,wiley,newyork,1999。[0094]使用方法[0095]本发明提供了用于治疗或预防心血管疾病的方法，包含向受试者给予固定剂量的化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。如本文所使用的，术语“心血管疾病”是指心脏和循环系统的疾病。这些疾病常常与异常脂蛋白血症和/或异常脂血症有关。本发明的组合物可用于预防或治疗的心血管疾病包含但不限于动脉硬化症；动脉粥样硬化；中风；局部缺血；内皮功能障碍，特别是影响血管弹性的功能障碍；周围性血管疾病；冠状动脉心脏疾病；心肌梗死；脑梗塞和再狭窄。[0096]本发明提供了用于治疗或预防血脂异常的方法，包含向受试者给予固定剂量的化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。如本文使用的，术语“血脂异常”是指导致或表现为循环脂质异常水平的疾病。在血液中脂质水平过高的程度上，将本发明的组合物给药于患者以恢复正常水平。在本领域技术人员已知的医学论文中报道了正常水平的脂质。例如，推荐的ldl、hdl、游离甘油三酸酯的血液水平和与脂质代谢有关的其它参数可以在美国心脏协会(americanheartassociation)的网站以及国家心脏、肺和血液研究所(nationalheart,lungandbloodinstitute)的国家胆固醇教育计划(nationalcholesteroleducationprogram)的网站上找到(分别为http://www.americanheart.org/cholesterol-/about_level.html和http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hb-c_what.html)。目前，血液中hdl胆固醇的推荐水平为高于35mg/dl；血液中ldl胆固醇的推荐水平为低于130mg/dl；血液中推荐的ldl:hdl胆固醇比为低于5:1，理想地为3.5:1；并且血液中游离甘油三酸酯的推荐水平为低于200mg/dl。[0097]本发明组合物可用于预防或治疗的血脂异常包括但不限于高脂血症和高密度脂蛋白(hdl)胆固醇的低血液水平。在某些实施方式中，通过本发明的化合物预防或治疗的高脂血症是家族性高胆固醇血症；家族性联合高脂血症；减少或不足的脂蛋白脂肪酶水平或活性，包括由脂蛋白脂肪酶突变引起的减少或不足；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；高血液浓度的尿素体(例如β-oh丁酸)；高血液水平的lp(a)胆固醇；高血液水平的低密度脂蛋白(ldl)胆固醇；高血液水平的极低密度脂蛋白(vldl)胆固醇和高血液水平的非酯化脂肪酸。[0098]本发明进一步提供用于改变患者的脂质代谢的方法，例如，减少患者血液中的ldl、减少患者血液中的甘油三酸酯、提高患者血液中hdl与ldl的比例、和抑制皂化和/或非company,1993)；a.l.lehninger,biochemistry(worthpublishers,inc.,当前版本)；sambrook,etal.,molecularcloning:alaboratorymanual(第2版,1989)；methodsinenzymology(s.colowick和n.kaplan编,academicpress,inc.)；remington'spharmaceuticalsciences,第18版(easton,pennsylvania:mackpublishingcompany,1990)；careyandsundbergadvancedorganicchemistry第3版.(plenumpress)卷a和卷b(1992)。[0110]本文中任何未直接定义的术语，应被理解为具有通常与本发明
技术领域：
：所理解的其相关联的含义。本文将讨论某些术语，以向从业者提供关于描述本发明方面的组合物、装置、方法等以及如何制备或使用它们的附加指导。应当理解的是，同样的事情可以以多于一种方式说出。因此，替代语言和同义词可用于本文中讨论的任何一个或多个术语。本文中对一个术语是否进行阐述或讨论并不重要。提供了一些同义词或可替换的方法、材料等。除非明确说明，一个或几个同义词或等同物的列举不排除使用其他同义词或等同物。实施例(包括术语的例子)的使用仅用于说明目的，并不限制本发明各方面的范围和含义。[0111]必须注意的是，如在说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有明确规定，单数形式“一(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指代。[0112]方法[0113]临床研究及结果的简述。2b期多中心双盲试验评估了348例高胆固醇血症患者(ldl-c,130至220mg/dl)，所述患者具有(n＝177)或不具有(n＝171)对≥2种他汀类药物的肌肉相关不耐受；1种处于最低批准剂量。受试者随机分配，使用etc-1002120mg或etc-1002180mg(均为单独的)、单独的eze、etc-1002120mg加eze或etc-1002180mg加eze进行治疗12周。将4个etc-1002治疗组每一个中第12周的ldl-c百分比变化与eze单药疗法组中的ldl-c百分比变化进行比较。[0114]筛选的690名患者中，341名被排除，主要是因为不符合纳入标准(图1)。在349名随机患者(177名他汀类药物不耐受和172名他汀药物耐受)中，309名患者完成了研究。40名停止参与，最普通是因为ae。与他汀类药物不耐受患者(84％)相比，更高百分比的他汀类药物耐受患者(93％)完成了研究。安全人群包括348名患者，因为在接受任何研究药物之前，1名他汀类药物耐受患者退出。[0115]大多数患者是非西班牙裔高加索人，男性和女性人数相似(表1)。他汀类药物不耐受患者中，平均年龄、基线脂质值和国家胆固醇教育计划成人治疗小组(ncepatp)iii风险类别略高。最常见的前期研究他汀类药物相关的肌肉主诉是双侧小腿和大腿疼痛(数据未显示)。大多数他汀类药物不耐受患者历史上在他汀类药物开始的1至2周内经历了他汀类药物相关肌肉症状的发生，并且大多数患者在停药1到2周内症状消失。[0116]研究目标。主要目标是评估etc-1002单药疗法(120mg或180mg每日)相对于eze单药疗法在具有或不具有他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者中的ldl-c降低效果。次要目标是表征etc-1002的剂量反应，评估治疗对其他脂质和心脏代谢生物标志物的影响，比较etc-1002加eze联合疗法与eze单药疗法的ldl-c降低效果，以及表征治疗方案的安全性和耐受性，包括肌肉相关的不良事件(ae)。[0117]研究人群。研究中包括医学上稳定、身体质量指数在18至45kg/m2之间的年龄为18至80岁的高胆固醇血症男性和女性。符合条件的患者禁食，计算的ldl-c值在130至220mg/dl之间并且在排除脂质调节药物后的空腹甘油三酯水平≤400mg/dl。研究人群包括他汀类药物耐参与者和他汀类药物不耐受参与者。他汀类药物不耐受被定义为：由于在他汀类药物治疗期间开始或增加且他汀类药物停药后消退的肌肉相关症状如疼痛、无力或绞痛而不能耐受≥2种他汀类药物。至少1种他汀类药物必须以最低批准的日剂量进行给药的，定义为：罗苏伐他汀5mg，阿托伐他汀10mg，辛伐他汀10mg，洛伐他汀20mg，普伐他汀40mg，氟伐他汀40mg或匹伐他汀2mg。以低于最低批准的日剂量的他汀类药物(即跳过天数)进行的治疗被认为相当于在最低批准的日剂量下不能耐受1种他汀类药物。如果患者出现临床显著的心血管疾病；1型糖尿病；不受控制的2型糖尿病；非他汀类相关肌肉骨骼陈诉；未矫正的甲状腺功能减退；肝或肾功能障碍；偏离他汀类药物治疗的不明原因的ck升高》正常上限的3倍；在单盲的过程中摄取《80％的药物；或在筛选的3个月内使用了抗凝剂、全身性皮质类固醇、环孢菌素、二甲双胍或噻唑烷二酮类，则所述患者被排除在外。[0118]总体研究设计与规划。在2013年9月16日至2014年8月7日在美国的70个地点进行了这个2b期随机双盲主动比较方控制的平行组研究，并且由6周筛查期(第-6周至第0周)和12周双盲治疗期(第0周至第12周)组成。患者经受了所有脂质调节药物和膳食补充剂的5周清除，并且在整个研究中戒除这些药物和补充剂。患者在筛查期间(第-5周至第0周)也经受了5周患者仅盲的(patient-only-blinded)安慰剂磨合。这种单盲安慰剂磨合期用于剔除在安慰剂治疗期间具有肌肉相关性ae的患者。将在该磨合期间报告新的或恶化的不明原因的肌肉相关性ae的患者排除在研究之外。[0119]根据他汀类药物不耐受的历史将患者分阶层(1:1)并且在第0周以4:4:4:1:1的比例随机分配，以使用含有etc-1002120mg、etc-1002180mg、eze、etc-1002120mg加eze、或etc-1002180mg加eze的胶囊进行治疗每日一次。在第-6、-5、-3、-1、0、2、4、8和12周观察患者。合同实验室(medpaceinc.,cincinnati,ohio)进行了所有临床实验室测试。使用friedewald等式计算ldl-c。在至少12小时的禁食(只允许水)之后并且仅在患者有前一天服用了其剂量的研究药物时，进行放血术。[0120]个别机构审查委员会批准了临床研究方案和知情同意书。在任何研究相关的程序之前，获得了所有参与者的书面知情同意书。[0121]功效终点。主要终点是相对于使用单独的eze治疗的患者，使用etc-1002单药疗法治疗的患者中，计算的ldl-c从基线到第12周的百分比变化。次要终点包括：etc-1002与ldl-c从基线至第12周的百分比变化之间的剂量响应关系；相对于使用单独的eze治疗的患者，使用etc-1002加eze治疗的患者中ldl-c从基线至第12周的百分比变化；和，对于所有的治疗组，ldl颗粒数、载脂蛋白b、总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇(非hdl-c)、hdl-c、hdl颗粒数、载脂蛋白a-i、甘油三酸酯、极低密度脂蛋白(vldl)颗粒数和高敏c-反应蛋白(crp)从基线至第12周的百分比变化。使用核磁共振成像测量脂蛋白颗粒数。[0122]安全端点。使用治疗紧急ae；血液学、血清化学和尿液分析实验室值；身体检查结果；生命体征测量；心电图(ecg)读数；体重；和脚踝及腰围测量评估etc-1002的安全性。使用监管活动的医学词典(medicaldictionaryforregulatoryactivities)第16.0版编码ae并且由研究者评估严重程度和与研究药物的关系。肌肉相关的ae被定义为来自肌肉骨骼和结缔组织病症的系统器官类的那些ae，但排除那些不明显肌肉相关的ae。在数据库锁定后和解盲之前，从该系统器官类中选择肌肉相关ae分析中包括的术语。[0123]统计计划与分析。本研究被设计为包括322名患者：每个单药疗法组中具有92名患者，并且在每个联合疗法组中具有23名患者。使用nquery版本7.0(statisticalsolutions,cork,ireland)进行样本大小计算。每个单药疗法组中的92名患者样本大小，预计提供90％的力(power)以检测ldl-c从基线至第12周的绝对百分比变化在每个etc-1002治疗组和eze单药疗法组之间的10％的差异。这一计算基于5％显著水平的双侧t检验，并且假定他汀类药物耐受患者的常见标准偏差为15％，并且他汀类药物不耐受患者的常见标准偏差为22％，脱试率为15％。[0124]对经修改的意向治疗人群进行功效分析，其由进行了基线评估、接受至少1剂量的研究药物并进行了至少1次治疗评估的随机化患者组成，不包括在研究药物剂量后超过2天进行的评估。对安全人群进行安全性分析，其中包括接受了至少1剂研究药物的随机化患者。通过治疗组和他汀类药物耐受亚组，总结了安全人群的基线患者特征。[0125]对于每个功效终点，使用协方差分析来比较每个etc-1002治疗组与eze单药疗法组。主要模型包括治疗效果和他汀类药物不耐受性和基线值作为协变量。对于ldl-c、非hdl-c、总胆固醇、hdl-c和甘油三酸酯，基线定义为从第-1周至第0周的平均值。对于所有其他脂质和生物标志物测量，基线定义为第一剂研究药物之前的最后值。使用最后一次观察结转程序对第12周的缺失值进行了估算。当无法计算ldl-c时(即甘油三酸酯》400mg/dl)，使用β-定量测定来测定ldl-c值。获得了每个治疗组的最小二乘方(ls)平均值和标准误差；对于治疗比较，获得了ls平均值和p值的差异。使用图形方法(例如，残差正态概率图和直方图，残差相对于预测值的曲线图)或分析方法(例如，shapiro-wilk检验)或两者以评估模型假设。由于在甘油三酸酯、crp和vldl颗粒数的参数中观察到偏离正态，所以对测量进行非参数分析，呈现了从wilcoxon秩和检验获得的p值以及中值。[0126]通过治疗组和时间点采用描述性统计，总结了计算的ldl-c和次要脂质和生物标记物的实际值、从基线的变化、以及从基线的百分比变化。还通过他汀类药物耐受亚组总结了ldl-c从基线的百分比变化。为了评估etc-1002单药治疗的剂量-响应关系，使用协方差模型的初步分析来比较etc-1002120mg和etc-1002180mg。功效终点的统计检验为双侧，并以5％的显著性水平进行，没有多重比较的调整。[0127]为了评估安全性，通过系统器官类和每个治疗组的优选术语总结了ae的发生率。通过他汀类药物耐受亚组总结了肌肉相关性ae。通过治疗组和时间点使用描述性统计，总结了临床实验室参数、生命体征测量、心电图描记、体重以及脚踝和腰围实际值和从基线的变化。[0128]实施例1：与eze单药疗法相比，单独的etc-1002或与eze组合从基线到第12周降低了更多的ldl-c[0129]使用etc-1002120mg(43％)或180mg(48％)加eze的组合，ldl-c降低最大(相比于单独的eze，p《0.0001，两个比较)(表2)。etc-1002加eze的联合治疗效果近似等于它们对ldl-c的各自效果的总和。与单独的120mg(27％)相比，使用单独的etc-1002180mg(30％)使ldl-c降低稍高但不显著(p＝0.15)。在他汀类药物耐受患者和他汀类药物不耐受患者中，etc-1002对ldl-c的百分比降低相似(图2)。治疗2周后，ldl-c降低明显且稳定(图3)。单独的etc-1002将ldl-c降低高达30％，这显著大于使用eze单药疗法所实现的降低。使用etc-1002120mg或180mg与eze的组合发生了ldl-c最大平均降低，分别达到了43％和48％。使用etc-1002、eze和所述组合，在2周的治疗内发生了ldl-c降低并且在整个研究中得以保持。他汀类药物不耐受患者的ldl-c降低似乎与他汀药物耐受患者相似。考虑到他汀类药物不耐受患者的心血管疾病的基线风险高于他汀类药物耐受患者，根据ncepatpiii标准，分别为28％与12％，分类为“高”或“非常高”风险，这一发现是值得注意的。[0130]实施例2：与单独的eze相比，单独的etc-1002或与eze组合降低了更多的ldl颗粒数、载脂蛋白b、总胆固醇和非hdl-c[0131]与单独的eze相比，单独的etc-1002或与eze的组合降低了显著更多的次要脂质终点，包括非hdl-c、总胆固醇、载脂蛋白b和ldl颗粒数。etc-1002治疗降低了hdl-c(降低3％至6％)并且使用单独eze提高了hdl-c(提高5％)(相比于单独的eze，对于etc-1002组，p《0.0001至p《0.05)(表2)。[0132]实施例3：crp的中值从基线至第12周终点，使用etc-1002120mg降低了30％，并且使用etc-1002180mg降低了40％[0133]etc-1002单药疗法组中的crp降低显著大于(p《0.01，两个比较)使用单独的eze观察到的10％降低(表2)。[0134]实施例4：etc-1002对甘油三酸酯和vldl颗粒数具有适度影响[0135]与给予单独的etc-1002或单独的eze的患者相比，给予120mg和180mgetc-1002与eze的组合的患者具有降低的甘油三酸酯(表2)。给予120mgetc-1002和eze的患者的vldl颗粒数降低，但是这种效果不低于给予单独的eze的患者中的vldl颗粒数的降低。[0136]实施例5：在给予etc-1002180mg加eze的患者中，载脂蛋白a-i被改变[0137]与给予单独的eze的患者相比，给予了180mgetc-1002与eze组合的患者的载脂蛋白a-1显著降低(表2)。[0138]实施例6：每个etc-1002单药疗法组中的ae发生率与单独的eze相似[0139]大多数ae轻度或中度严重。被认为有可能、很可能或肯定与研究药物相关的ae，以etc-1002120mg最不常见，且以etc-1002180mg加eze最频繁。导致研究停止的ae的频率在etc-1002治疗组和eze之间是相似的。与他汀类药物耐受患者(n＝3)相比，更多的他汀类药物不耐受患者(n＝17)经历了导致停止的ae。报告了4宗严重ae(表3)，其中的3宗与研究药物不相关并且并未导致停药(etc-1002120mg，血胸；etc-1002180mg，胰腺炎复发；和eze，短暂性缺血性发作)。服用etc-1002120mg的患者突然死亡的一个不明原因被认为可能与研究药物有关，因为时间性关系不能排除。[0140]与使用eze相比，使用etc-1002单药疗法的肌肉ae较不频繁并且导致的停药更少。在整个研究人群中，肌痛是最常见的肌肉相关性ae，在3％使用etc-1002120mg治疗的患者中出现，在1％使用etc-1002180mg治疗的患者中出现，在6％使用单独的eze治疗的患者中出现，在8％使用etc-1002120mg加eze治疗的患者中出现，并且在4％使用etc-1002180mg加eze治疗的患者中出现。肌肉相关性ae在他汀类药物不耐受患者中比在他汀类药物耐受患者中更常见(表4)。他汀类药物不耐受患者中最常见的肌肉相关性ae是肌痛，其在etc-1002单药疗法组中最不频繁。[0141]总体而言，没有观察到临床意义上剂量相关的实验室变化或异常趋势。身体检查结果、生命体征测量、ecg读数、体重、或腰围或踝围也没有临床意义上的变化。在1名使用etc-1002120mg治疗的患者中、2名使用etc-1002180mg治疗的患者中、1名使用eze治疗的患者中以及1名使用etc-1002120mg加eze治疗的患者中，在任何测量处，丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶或两者增加》3倍于正常上限。一名使用etc-1002120mg加eze治疗的患者经历的ck水平》10倍于正常上限，这是在重体力劳动后发生的并且伴有肌痛。[0142]虽然已经参考优选实施方式和各种替代实施方式具体示出并描述了本发明，但相关领域的技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在其中做出形式和细节上的各种改变。[0143]出于所有目的，在本说明书的正文内引用的所有参考文献、授权专利和专利申请的全部内容通过引用以它们的整体并入本文。[0144][0145][0146][0147][0148][0149]intolerancepanel：2014update.jclinlipidol2014；8(suppl3)：s72-s81.[0153]2.itomk，makikc，brintonea，etal.musclesymptomsinstatinusers，associationswithcytochrormep450-andmembranetransporterinhibitoruse：asubanalysisoftheusagestudy.jclinlipid2014；8：69-76.[0154]3.parkerba，capizzija，grimaldias，etal.effectofstatinsonskeletalmusclefunction.circulation2013；127；96-103.[0155]4.stroeses，thompsonpd，corsinia，etal；europeanatherosclerosissocietyconsensuspanel.statin-associatedmusclesymptoms：impactonstatintherapy-europeanatherosclerosissocietyconsensuspanelstatementonassessment，aetiologyandmanagement.eurheartj2015；36；1012-1022.[0156]5.mampuyawm，fridd，roccom，etal.treatmentstrategiesinpatientswithstatinintolerance.theclevelandclinicexperience，amheartj2013；166；597-603.[0157]6.stonenj，robinsonj，lichtensteinah，etal.2013acc/ahaguidelineonthetreatmentofbloodcholesteroltoreduceatheroscleroticcardiovascularriskinadults：areportoftheamericancollegeofcardiology/americanheartassociatiottaskforceonpracticecuidelines.jamcollcardiol2014；63(25ptb).2889-2934.[0158]7.pinkoskys1.，filippovs，srivastavara，etalamp-activatedproteinkinaseandatp-citratelyasearetwodistinctmoleculartargetsforetc-1002，anovelsmallmoleculeregulatoroflipidandcarbohydratemetabolism.jlipidres2013；54∶134-51.[0159]8.filippovs，pinkoskysl，newtonrs.ldl-cholesterolreductioninpatientswithhypereholesterolemiabymodulationofadenosinetriphosphate-citratelyaseandadenosinemonophosphate-activatedproteinkinase.curropinlipidol2014；25；309-15.[0160]9.berkhoutta，havekeslm，pearcenj，grootph.theeffectof(-)-hydroxycitrateontheactivityofthelow-density-lipoproteinreceptorand3-hydroxy-3-methylglutaryl-coareductaselevelsinthehumanhepatomacelllinehepg2.biochemj1990：272：181-6.[0161]10.ballantynecm，davidsodmh、macdougallde，etal.efficacyandsaferyofanoveldualmodulatorofadenosinetriphosphate-citratelyaseandadenosinemonophosphate-activatedproteinkinaseinpatientswithhypercholesterolemia：resultsofamulticenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-grouptrial.jamcollcardiol2013；62；1154-62.[0162]11.gutierrezmj，rosenbergnl，macdougallde，etal.efficacyandsafetyofetc-1002，anovelinvestigationallow-densitylipoprotein-cholesterol-loweringtherapyforthetreatmentofpatientswithhypercholesterolemiaandtype2diabetesmellitus.arteriosclerthrombvascbiol2014；34；676-83.[0163]12.thompsonpd，rubinoj，janikmj，etal.useofetc-1002totreathypercholesterolemiainpatientswithstatinintolerance.jclinlipidol2015mar19[e-pubaheadofprint]；http：//dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2015.03.003.[0164]13.ezetimibe(zetia)|packageinsert|.whitehousestation，nj：merck&co.，inc.；2013.[0165]14.rosensonrs，bakersk，jacobsonta，kopeckysl，parkerba，anassessmentbythestatinmusclesafetytaskforce：2014update.jclinlipidol2014：8(suppl3)：s58-s71.[0166]15.steinea，ballantynecm，windlere，etal.efficacyandtolerabilityoffluvastatinxl80mgalone，ezetimibealone，andthecombinationoffluvastatinxl80mgwithezetimibeinpatientswithahistoryofmuscle-relatedsideeffectswithotherstatins.amjcardiol2008；101；490-6.[0167]16.saougosvg，tambakiap，kalogiroum，etal.difierentialeffectofhypolipidemicdrugsonlipoprotein-associatedphospholipasea2.arteriosclerthrombvascbiol2007；27：2236-43.[0168]17.davidsonmh，dillonma，gordonb，etal.colesevelamhydrochloride(cholestagel)lanew，potentbileacidsequestrantassociatedwithalowincidenceofgastrointestinalsideeffects.archinternmed1999；159：1893-1900.[0169]18.knopprh，brownwv，dujovneca，etal，effectsoffenofibrateonplasmalipoproteinsinhypercholesterolemiaandcombinedhyperlipidemiaamjmed1987；83；50-9.[0170]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