一种壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的制备方法与应用与流程

1.本发明涉及化妆品的技术领域，具体涉及一种壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的制备方法与应用。


背景技术：

2.壬二酸为九碳直链二元酸，别名杜鹃花酸。壬二酸为无色至淡黄色晶体或粉末，熔点98～103℃，微溶于冷水，溶于热水、乙醚，易溶于乙醇。一方面，人体受紫外线、过度摩擦、压力、情绪等外界因素的损害，黑素细胞大量生成使皮肤变黑；另一方面，人体生长粉刺的条件如下：
①
毛囊角质化亢进，毛孔堵塞；
②
内皮增生，皮脂分泌旺盛；
③
痤疮丙酸杆菌等细菌的存在。作为一种重要的化工原料，壬二酸在护肤美容、皮肤病的防治方面具有很高的价值，可直接抑制黑素细胞达到美白祛斑效果；具有抗炎抗菌、抑制细胞增殖等作用；还能够抑制皮脂腺中游离脂肪酸的分泌，调节皮脂正常分泌达到治疗粉刺效果。壬二酸安全性好，局部应用未见明显不良反应，但起效剂量较大，然而其在水中的溶解度极低，几乎不溶于水，熔点高，目前市面上的含壬二酸护肤品普遍存在含量低、效率低、产品稳定性差、涂抹性不佳等问题，使得壬二酸在化妆品的应用大大受到限制。
3.壬二酸与有机碱通过超分子结合形成的壬二酸类离子盐在一定程度上提高了壬二酸的水溶性及稳定性，在一定程度上解决了壬二酸在化妆品中的使用难题。但水溶性仅提高2～5倍，且壬二酸离子盐水溶液的ph仍相对较低，同时配伍性相对不佳，使得其在化妆品配方应用中仍受一定程度的限制。
4.羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)是β-环糊精的醚化衍生物，常温常压下为水溶性、非还原性的白色结晶粉末，结构呈两端开口、上窄下宽的中空圆筒状，外端具有良好的亲水性，内部具有疏水性，有类似表面活性剂的性质，为包合物的制备提供了有利条件，是目前对药物增溶和提高稳定性效果最好的环糊精(cd)衍生物，因而被广泛地应用于中药领域，化妆品领域，食品领域。
5.用环糊精包裹壬二酸类离子盐/共晶，能显著提高了壬二酸的溶解度和热稳定性，同时提高了壬二酸类离子盐/共晶的溶解度，但透皮效果仅增强1～2倍，未能有效到达靶向部位。
6.脂质体在透皮递送中有以下几种作用机制：(1)水合机制：脂质体提供了外源性脂质双层膜，加强角质层湿化和水合作用；(2)穿透机制：作为活性成分的载体，完整的脂质体可以穿过皮肤细胞之间的间隙和皮肤附属管道进入皮肤，可达皮肤深层；(3)融合机制：脂质体磷脂与皮肤角质层脂质融合使脂质体包载的活性成分进入皮肤。另外磷脂本身也可作为透皮促进剂，促进活性成分的吸收。


技术实现要素：

7.鉴于以上原因，本发明开发了一种显著提高了壬二酸的水溶解性和热稳定性的同
时，提高了壬二酸类离子盐/共晶的溶解性和稳定性，提高其控缓释性能，减轻壬二酸对皮肤的刺激性，并可直接应用于化妆品等相关行业的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体，配伍性佳，使得壬二酸在化妆品领域中的适用范围更广。
8.本发明提供了一种壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体，该壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体包括了壬二酸类离子盐/共晶、羟丙基-β-环糊精、乳化剂、稳定剂、防腐剂、ph调节剂、水的原料制备而来；所述的活性成分为壬二酸类离子盐/共晶包括壬二酸烟酰胺、壬二酸甜菜碱、壬二酸胆碱等离子盐/共晶中任意一种及其组合；
9.其中，所述环糊精包合物是由羟丙基-β-环糊精和壬二酸类离子盐/共晶按照物质的量的比为5:1～1:5进行包合制得。
10.其中，所述羟丙基-β-环糊精的平均相对分子质量为1540。
11.其中，所述壬二酸类离子盐/共晶的平均相对分子质量为200～800。
12.其中，所述的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体中的乳化剂的含量为0.1-5.0％。
13.其中，所述的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体中的稳定剂的含量为0.1-5.0％。
14.其中，所述的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体中防腐剂的含量为0.1-5.0％。
15.其中，所述的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的膜材为聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、山梨坦酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油、peg-20氢化蓖麻油、卵磷脂、大豆卵磷脂、聚乙二醇-8-辛酸/葵酸甘油酯和聚甘油-10油酸酯、磷脂酰乙醇胺、胆固醇、牛胆酸钠、β-谷甾醇和胆固醇乙酰酯中任意一种及其组合，优选大豆卵磷脂和胆固醇中的至少一种；
16.其中，所述的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的有机溶剂选自无水乙醇、甲醇、氯仿、乙醚和石油醚中的至少一种，优选乙醇。
17.其中，所述的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的稳定剂有edta-2na、焦亚硫酸钠、维生素c、维生素e中任意一种及其组合。
18.其中，所述的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的防腐剂有戊二醇、丁二醇、苯甲醇、乙醇、三氯叔丁醇、对羟基苯乙酮、己二醇中任意一种及其组合。
19.其中，所述的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的ph调节剂为氢氧化钠、柠檬酸、盐酸中任意一种及其组合。
20.本发明提供了一种壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的制备方法，所述制备方法包括：将壬二酸类离子盐/共晶与环糊精以摩尔比为1:1在不使用有机溶剂的条件下制备成的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物，进而用磷脂进一步包裹，获得壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体。
21.进一步地，所述壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物的制备工艺如下：
22.(1)制备壬二酸类离子盐/共晶：将处方量的壬二酸和有机碱加热至100℃熔融反应6h，得到壬二酸烟酰胺超分子共晶；
23.(2)制备环糊精饱和溶液：将处方量的羟丙基-β-环糊精加至超纯水中，保持温度在40～80℃，配制成饱和溶液；
24.(3)制备水相：将步骤(1)中处方量熔融状态的壬二酸类离子盐/共晶缓慢加至步骤(2)中饱和的羟丙基-β-环糊精溶液，并置于密封锥形瓶中，在55℃～65℃水浴中搅拌1～24h，降至室温，得到澄清的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物溶液，作为水相；
25.(4)制备有机相：将处方量的大豆卵磷脂和胆固醇溶解在少量乙醇中，维持温度为60℃，作为有机相；
26.(5)混合：在剪切条件下将步骤(4)中的有机相缓慢加入到步骤(3)中的水相当中，通过高压均质或微射流处理后，得到最终产品壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体。
27.进一步地，在步骤(5)中，所述高压均质采用两步高压均质机，均质条件为：一级阀均质压力400-1500bar，二级阀为0-200bar，均质次数2-15遍，优选6-10遍；均质温度0-80℃。
28.进一步地，在步骤(5)中，所述微射流的均质条件为压力400-1500bar；均质次数2-15遍；均质温度0-80℃。
29.进一步地，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
30.本发明还提供了一种权利要求1-5任意一项所述的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体在祛痘、抗炎抗菌、美白中的应用。
31.本发明成功制备了一种化妆品用壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体，包合过程中以非共价键形式相结合，并用脂质体进行包裹，显著提高了壬二酸类离子盐/共晶的溶解度，有效提高透皮生物利用度，同时缓控释效应增强壬二酸类离子盐/共晶的功效，解决了壬二酸在化妆品配方使用中的局限性。
附图说明
32.图1为壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体图；
33.图2为壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体产品包封率图；
34.图3为壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体透皮效率图；
35.图4为壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体释放曲线；
36.图5为实施示例2制备的壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体祛痘功效图；
37.图6为实施示例2制备得到的壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体对炎症因子(tnf-α)效果图；
38.图7为壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体对炎症介质(pge2)效果图；
39.图8为壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体的安全性评价图。
具体实施方式
40.为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施示例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。下面通过实施示例对本发明进一步说明。
41.实施示例1
42.本实施示例，壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的制备方法，包括以下步骤：
43.(1)将0.02mol羟丙基-β-环糊精溶于超纯水中，在加热搅拌的条件下，配制成饱和
的羟丙基-β-环糊精溶液，加入处方量的稳定剂和防腐剂，继续搅拌使溶解完全；
44.(2)按照羟丙基-β-环糊精与壬二酸烟酰胺离子盐/共晶的物质的量的比为2:1，称取0.01mol壬二酸烟酰胺离子盐/共晶；
45.(3)将步骤(2)中处方量的壬二酸烟酰胺离子盐/共晶缓慢加至步骤(1)中饱和的羟丙基-β-环糊精溶液，并置于密封锥形瓶中，在60℃下水浴中搅拌6h，降至室温，得到无色澄明的壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物溶液，作为水相，备用；
46.(4)将处方量的大豆卵磷脂和胆固醇溶解在少量乙醇中，维持温度为60℃，作为有机相，备用；
47.(5)维持60℃，在剪切条件下将步骤(4)中的有机相缓慢加入到步骤(3)中的水相当中，通过高压均质或微射流处理后，真空使乙醇完全除去，得到最终产品壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物脂质体；
48.(6)采用高效液相色谱方法测定该壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的包封率，得到结果为82.6％。
49.实施示例2
50.本实施示例壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的制备方法，包括以下步骤：
51.(1)将0.02mol羟丙基-β-环糊精溶于超纯水中，在加热搅拌的条件下，配制成饱和的羟丙基-β-环糊精溶液，加入处方量的稳定剂和防腐剂，继续搅拌使溶解完全；
52.(2)按照羟丙基-β-环糊精与壬二酸烟酰胺离子盐/共晶的物质的量的比为1:1，称取0.02mol壬二酸烟酰胺离子盐/共晶；
53.(3)将步骤(2)中处方量的壬二酸烟酰胺离子盐/共晶缓慢加至步骤(1)中饱和的羟丙基-β-环糊精溶液，并置于密封锥形瓶中，在60℃下水浴中搅拌6h，降至室温，得到无色澄明的壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物溶液，作为水相，备用；
54.(4)将处方量的大豆卵磷脂和胆固醇溶解在少量乙醇中，维持温度为60℃，作为有机相，备用；
55.(5)维持60℃，在剪切条件下将步骤(4)中的有机相缓慢加入到步骤(3)中的水相当中，通过高压均质或微射流处理后，真空使乙醇完全除去，得到最终产品壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物脂质体；
56.(6)采用高效液相色谱方法测定该壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的包封率，得到结果为97.5％。
57.实施示例3
58.本实施示例壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的制备方法，包括以下步骤：
59.(1)将0.02mol羟丙基-β-环糊精溶于超纯水中，在加热搅拌的条件下，配制成饱和的羟丙基-β-环糊精溶液，加入处方量的稳定剂和防腐剂，继续搅拌使溶解完全；
60.(2)按照羟丙基-β-环糊精与壬二酸烟酰胺离子盐/共晶的物质的量的比为2:3，称取0.03mol壬二酸烟酰胺离子盐/共晶；
61.(3)将步骤(2)中处方量的壬二酸烟酰胺离子盐/共晶缓慢加至步骤(1)中饱和的羟丙基-β-环糊精溶液，并置于密封锥形瓶中，在60℃下水浴中搅拌6h，降至室温，得到无色
澄明的壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物溶液，作为水相，备用；
62.(4)将处方量的大豆卵磷脂和胆固醇溶解在少量乙醇中，维持温度为60℃，作为有机相，备用；
63.(5)维持60℃，在剪切条件下将步骤(4)中的有机相缓慢加入到步骤(3)中的水相当中，通过高压均质或微射流处理后，真空使乙醇完全除去，得到最终产品壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物脂质体；
64.(6)采用高效液相色谱方法测定该壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的包封率，得到结果为75.8％。
65.实施示例4
66.本实施示例壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的制备方法，包括以下步骤：
67.(1)将0.02mol羟丙基-β-环糊精溶于超纯水中，在加热搅拌的条件下，配制成饱和的羟丙基-β-环糊精溶液，加入处方量的稳定剂和防腐剂，继续搅拌使溶解完全；
68.(2)按照羟丙基-β-环糊精与壬二酸烟酰胺离子盐/共晶的物质的量的比为1:1，称取0.02mol壬二酸烟酰胺离子盐/共晶；
69.(3)将步骤(2)中处方量的壬二酸烟酰胺离子盐/共晶缓慢加至步骤(1)中饱和的羟丙基-β-环糊精溶液，并置于密封锥形瓶中，在60℃下水浴中搅拌6h，降至室温，得到无色澄明的壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物溶液，作为水相，备用；
70.(4)将处方量的大豆卵磷脂和胆固醇溶解在少量乙醇中，维持温度为60℃，作为有机相，备用；
71.(5)维持60℃，在剪切条件下将步骤(4)中的有机相缓慢加入到步骤(3)中的水相当中，通过高压均质或微射流处理后，真空使乙醇完全除去，得到最终产品壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物脂质体；
72.(6)采用高效液相色谱方法测定该壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的包封率，得到结果为96.1％。
73.实施示例5
74.本实施示例壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的制备方法，包括以下步骤：
75.(1)将0.02mol羟丙基-β-环糊精溶于超纯水中，在加热搅拌的条件下，配制成饱和的羟丙基-β-环糊精溶液，加入处方量的稳定剂和防腐剂，继续搅拌使溶解完全；
76.(2)按照羟丙基-β-环糊精与壬二酸苦参碱离子盐/共晶的物质的量的比为1:1，称取0.02mol壬二酸苦参碱离子盐/共晶；
77.(3)将步骤(2)中处方量的壬二酸苦参碱离子盐/共晶缓慢加至步骤(1)中饱和的羟丙基-β-环糊精溶液，并置于密封锥形瓶中，在60℃下水浴中搅拌6h，降至室温，得到无色澄明的壬二酸苦参碱离子盐/共晶环糊精包合物溶液，作为水相，备用；
78.(4)将处方量的大豆卵磷脂和胆固醇溶解在少量乙醇中，维持温度为60℃，作为有机相，备用；
79.(5)维持60℃，在剪切条件下将步骤(4)中的有机相缓慢加入到步骤(3)中的水相当中，通过高压均质或微射流处理后，真空使乙醇完全除去，得到最终产品壬二酸苦参碱离
子盐/共晶环糊精包合物脂质体；
80.(6)采用高效液相色谱方法测定该壬二酸苦参碱离子盐/共晶环糊精包合物脂质体的包封率，得到结果为96.3％。
81.对比例1
82.壬二酸霜剂的制备
83.按照常规霜剂制备方法，以1.0％壬二酸、3.0％硬脂酸、4.0％二丙二醇、4.5％中链甘油三酯、5.0％十六十八醇、6.0％聚二甲基硅氧烷、0.5％生育酚乙酸酯为油相，于75℃水浴中溶解混合；以10.0％甘油、5.0％丙二醇、0.3％三乙醇胺、0.05％edta-2na和60.65％纯化水作为水相，于75℃水浴中溶解；搅拌混合两相并乳化，冷却，即得含量为1.0％的壬二酸膏霜剂，作为实施示例1的对照制剂。
84.对比例2
85.壬二酸烟酰胺环糊精包合物溶液的制备
86.本对比例壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物溶液的制备方法，包括以下步骤：
87.(1)将0.02mol羟丙基-β-环糊精溶于超纯水中，在加热搅拌的条件下，配制成饱和的羟丙基-β-环糊精溶液，加入处方量的稳定剂和防腐剂，继续搅拌使溶解完全；
88.(2)按照羟丙基-β-环糊精与壬二酸烟酰胺离子盐/共晶的物质的量的比为1:1，称取0.02mol壬二酸烟酰胺离子盐/共晶；
89.(3)将步骤(2)中处方量的壬二酸苦参碱离子盐/共晶缓慢加至步骤(1)中饱和的羟丙基-β-环糊精溶液，并置于密封锥形瓶中，在60℃下水浴中搅拌6h，降至室温，得到无色澄明的壬二酸烟酰胺离子盐/共晶环糊精包合物溶液。
90.样品粒径(nm)电位(mv)实施示例1123.5-24.7实施示例293.8-32.8示例3138.6-30.3示例498.6-34.1示例5108.5-29.6
91.表1
92.表1为壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体粒径和电位结果。
93.[0094][0095]
表2
[0096]
表2为壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体抑菌评价结果，根据结果可知，壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体对痘肌常驻菌痤疮丙酸杆菌有显著抑制作用。
[0097]
附图图1为壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体图；
[0098]
附图图2为壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体产品包封率图，据图可知，本技术制备的壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体包封率高；
[0099]
附图图3为壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体透皮效率图；
[0100]
附图图4为壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体释放曲线；
[0101]
附图图5为实施示例2制备的壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体祛痘功效图；其中，使用后痘印特征明显减少36.21％，卟啉(痤疮丙酸杆菌)数量明显减少；
[0102]
附图图6为实施示例2制备得到的壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体对炎症因子(tnf-α)效果图；其中，作用于uvb刺激后的角质细胞，炎症因子(tnf-α)下降65.02％，说明其具有减缓炎症的作用。
[0103]
附图图7为壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体对炎症介质(pge2)效果图；其中，作用于uvb刺激后的角质细胞，炎症介质(pge2)下降42.30％，说明其具有减缓炎症的作用。
[0104]
附图图8为壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体的安全性评价图；实施例2的制备方法制备的壬二酸烟酰胺共晶环糊精包合物脂质体的安全性高。
[0105]
本发明成功制备了一种化妆品用壬二酸类离子盐/共晶环糊精包合物脂质体，包合过程中以非共价键形式相结合，并用脂质体进行包裹，显著提高了壬二酸类离子盐/共晶的溶解度，有效提高透皮生物利用度，同时缓控释效应增强壬二酸类离子盐/共晶的功效，解决了壬二酸在化妆品配方使用中的局限性。
[0106]
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。