一种抗菌组合物

本发明涉及抗菌。具体来说涉及多肽聚合物和抗生素或药物植物提取物联用，用于提升抗菌功效，应用于预防和治疗细菌性和/或真菌性感染疾病领域。

背景技术：

1、微生物感染是造成人类中传染病的重要原因。人类的发展过程中一直在和微生物做斗争，但由于没有有效的措施使得微生物感染后的死亡率较高。直到1928年，弗莱明发现青霉素后开辟了用抗生素治疗微生物感染的新时代。随后各种新型抗生素大量涌现，一度有效控制了微生物感染疾病的发生，大幅度降低了微生物感染的致死率。但抗生素大量使用的同时也暴露出了一个严重问题——微生物耐药性的产生。抗生素由于其特殊的抗菌机理，在连续使用后容易诱导微生物产生耐药性，使得原先有效的抗生素变得失效。早在1940年就有文献报道微生物产生了耐药性，在抗生素大量使用过程中，微生物耐药性的产生速度也不断提升，相继出现了临床上毒性较大的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vrsa)和耐万古霉素屎肠球菌(vre)等。这些耐药菌株和耐药基因会在人与人，人与畜之间广泛传播。在应对耐药菌感染时，多种抗生素均无法达到有效治疗效果。据研究表明，在没有有效措施的情况下，到2050年人类由于耐药菌感染而死亡的人数将达到1000万，甚至超过癌症。目前，能够供人类使用的有效抗生素的数量正在减少，而另一方面，可用于临床的新型抗生素的数量日渐衰减。

2、虽然抗生素治疗依旧是目前微生物感染的主要治疗手段，但抗生素的替代品也正在大量研究。宿主防御肽广泛分布在各类生命体中，具有良好的生物安全性和广谱抗菌活性。同时通过破坏微生物的细胞膜而杀菌的独特破膜机理赋予其不易产生耐药性的优势。目前也有一些宿主防御肽已经进入了临床试验。但宿主防御肽由于合成繁琐、价格昂贵、活性不够高等缺点限制了其实际应用。多肽聚合物通过模拟宿主防御肽的两亲性结构，具备高效且广谱的抗菌活性和不易产生耐药性的特点。而且多肽聚合物合成便宜，可以大规模制备，在微生物感染疾病的治疗中展现了巨大潜力。

3、面对微生物耐药性盛行，且抗生素仍无法被完全替代的阶段，亟需寻找一种能应对耐药菌感染，提升抗生素的抗菌效率，并且不易诱导微生物产生耐药性的治疗方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种抗菌组合物，提升抗生素的抗菌效率，应对耐药菌感染，并且不易诱导细菌和真菌产生耐药性。

2、本发明的第一方面，提供一种抗菌组合物，所述抗菌组合物包含：

3、(i)多肽聚合物或其盐；和

4、(ii)抗生素或药用植物提取物。

5、在另一优选例中，所述多肽聚合物由结构式ⅰ所示的一种或多种重复单元组成，重复单元总数为5-5000的正整数；

6、

7、式中，m为0或1；

8、ra、rb、rc、rd、re各自独立地选自：h、氨基、c1-c8烷基、c6-c10芳基、-(c1-c8亚烷基)rf，rf为氨基、胍基、卤素、酰胺、c6-c10芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、-o-ra'、-coo-ra'、-co-ra'、-oco-ra'或-s-ra'；ra'为h、c1-c8烷基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基、-(c1-c8亚烷基)(c6-c10芳基)；或者

9、rc、rd与连接的碳形成3-10元碳环；rb、rc与连接的碳形成3-10元碳环。

10、在另一优选例中，重复单元总数为5-1000、5-500、5-100或5-50的正整数。

11、在另一优选例中，所述的多肽聚合物为α-多肽聚合物或β-多肽聚合物；

12、在另一优选例中，所述的多肽聚合物的盐为盐酸盐、溴酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、锂盐、钠盐、钾盐。

13、在另一优选例中，所述多肽聚合物为以下a、a’、b、b’、c、c’、c”、d、d’结构组成的均聚物、二元共聚物或多元共聚物，重复单元总数为5-5000的正整数：

14、

15、

16、其中r在出现处各自独立为0、1、2、3、4或5；

17、r'在出现处各自独立为0、1、2或3；

18、r1、r2、r3在出现处各自独立为h、c1-c8烷基、氨基、c6-c10芳基、-(c1-c8亚烷基)rf，rf为氨基、胍基、卤素、酰胺、c6-c10芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、-o-ra'、-coo-ra'、-co-ra'、、-oco-ra'或-s-ra'；ra'为h、c1-c8烷基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基、-(c1-c8亚烷基)(c6-c10芳基)。

19、在另一优选例中，所述的多肽聚合物选自：

20、

21、式中，n为5-5000的正整数；

22、0％＜x≤100％,0％≤y≤100％，且x+y＝100％。

23、在另一优选例中，以上结构单元中氨基酸是l构型、d-构型、或者d构型和l构型的混合。

24、在另一优选例中，上述结构的阴离子选自：cl-、br-、cf3coo-、h2po4-、hpo42-、po43-。

25、在另一优选例中，n为5-100较佳为5-50。

26、在另一优选例中，x：y为0.01：0.99至0.99:0.01，较佳为0.05:0.95至0.95:0.05，甚至1:9至9:1。

27、在另一优选例中，所述多肽聚合物选自下组：

28、

29、

30、式中，各n独立为5-5000、5-1000、5-100或5-50、5-30或10-25的正整数。

31、在另一优选例中，所述的抗生素为多肽类抗生素、氨基苷类抗生素、大环内酯类抗生素中的任意一种。

32、在另一优选例中，所述多肽类抗生素为万古霉素、多粘菌素b、多粘菌素e、去甲万古霉素、替考拉宁以及它们衍生物中的一种或两种以上的组合。

33、在另一优选例中，所述氨基苷类抗生素为新霉素、链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、阿斯霉素、妥布霉素以及它们衍生物中的一种或两种以上的组合。

34、在另一优选例中，大环内酯类抗生素为克拉霉素、红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、泰利霉素、白霉素、依托红霉素、地红霉素、氟红霉素以及它们衍生物中的一种或两种以上的组合。

35、在另一优选例中，所述抗生素为青霉素g、氨苄西林、阿莫西林、新生霉素、克拉霉素、夫西地酸、红霉素、氯霉素、阿奇霉素、利福平、利福喷汀、万古霉素、利福布汀、恩诺沙星、磺胺二甲氧嘧啶和利奈唑胺以及它们衍生物中的一种或两种以上的组合。

36、在另一优选例中，所述抗生素选自：利福平、恩诺沙星、磺胺二甲氧嘧啶、新生霉素、克拉霉素、夫西地酸、红霉素、氯霉素、阿奇霉素、氨苄西林、利奈唑胺和万古霉素。

37、在另一优选例中，所述抗生素为抗真菌感染的两性霉素b、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、米卡芬净、萘替芬、特比萘芬和布替萘芬以及它们衍生物中的一种或两种以上的组合。

38、在另一优选例中，所述药用植物提取物为姜黄素或其衍生物、或其他植物提取物。

39、本发明的第二方面，提供第一方面所述的抗菌组合物的用途，用于制备预防和/或治疗细菌性和/或真菌性感染疾病的药物。

40、在另一优选例中，所述细菌性感染为被选自下组的细菌感染：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌、鳗弧菌、溶藻弧菌、副溶血性弧菌、霍乱弧菌、荧光假单胞菌、无乳链球菌、河流弧菌和嗜水气单胞菌中的任意一种。

41、在另一优选例中，所述真菌性感染为被选自下组的真菌感染：白色念珠菌和新型隐球菌。

42、在另一优选例中，所述金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsausa300)。

43、在另一优选例中，所述沙门氏菌为鸡白痢沙门氏菌。

44、在另一优选例中，所述细菌性感染是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsausa300)、大肠杆菌(escherichia coli atcc25922)、鲍曼不动杆菌(acinetobacterbaumannii atcc baa747)、霍乱弧菌、河流弧菌、无乳链球菌、鸡白痢沙门氏菌、屎肠球菌(enterococcus faecium 0610)、肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumonia nctc13440；(klebsiella pneumonia 0901)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa atcc27853；pseudomonas aeruginosa 1904)感染造成。

45、本发明的第三方面，提供一种体外抑制细菌和/或真菌的方法，包括向有需要的对象施用第一方面所述的抗菌组合物。

46、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。