吡唑啉酮化合物在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物中的应用的制作方法

本发明涉及医药，特别涉及吡唑啉酮化合物，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，或前述物质的药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

背景技术：

1、糖尿病心肌病(diabetic cardiomypathy,dcm)是一种原发性心肌病变，表现为糖尿病患者在无缺血性或高血压心脏病的情况下出现心肌细胞纤维化、细胞凋亡及微血管病变导致的心脏结构和功能异常，是糖尿病心力衰竭发生率高和死亡率高的主要原因。据统计，2017年全球糖尿病患者约4.51亿，糖尿病心肌病患者在糖尿病人群中的发病率约为16.7％，糖尿病心肌病主要不良心血管事件的发生率约为31％，在男性糖尿病患者中，糖尿病心肌病心脏衰竭的风险增加了2.4倍，而在女性糖尿病患者中增加了约5倍。随着全球糖尿病发病率的逐年增加，糖尿病心肌病正成为全球化的疾病。

2、糖尿病心肌病不受传统心血管系统(cardiovascular diseases,cvd)风险因素的影响，独立于高血压、冠状动脉疾病和瓣膜性心脏病，比收缩功能不全更常见、更早。糖尿病心肌功能障碍的主要病理机制是心肌细胞肥大、细胞凋亡、胶原蛋白积聚和间质纤维化。氧化应激损伤是糖尿病心肌病的主要致病因素。

3、由于糖尿病心肌病发病机制复杂，目前尚无特效的治疗方案，现有治疗方式主要包括生活方式的改进、血糖的控制、降脂等。因此，寻找安全、有效治疗糖尿病心肌病的药物具有巨大的临床价值和社会意义。

技术实现思路

1、基于此，本发明的目的包括提供吡唑啉酮化合物，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，或前述物质的药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

2、在本发明的一个方面，提供一种吡唑啉酮化合物，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，或前述物质的药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，所述吡唑啉酮化合物的结构如式(i)所示：

3、

4、其中，

5、r1为h、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

6、r2为h、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

7、ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。

8、在一些实施方式中，ar为取代的芳基或取代的杂芳基；其中，

9、ar中的芳基或杂芳基被一个或多个q1取代，其中，q1每次出现，独立地为-no2、卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基；或者，

10、ar中的芳基或杂芳基被一个q2取代，其中，q2包含双环[2.2.1]庚烷-2-基结构。

11、在一个优选的实施例中，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基、杂苯基、取代的苯基或取代的杂苯基。

12、在一个优选的实施例中，r1为甲基，r2为h，ar为苯基，此时的吡唑啉酮化合物为依达拉奉。

13、在一些实施方式中，所述的药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；其中，所述无机酸盐选自包括盐酸盐、碳酸盐和磷酸盐的组；所述有机酸盐选自包括柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、草酸盐、水杨酸盐、苹果酸盐和乳酸盐的组。

14、在一些实施方式中，所述的衍生物为所述吡唑啉酮化合物的酯衍生物。

15、在一些实施方式中，所述的药物组合物包含所述吡唑啉酮化合物，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，以及药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括药用赋形剂。

16、在一些实施方式中，所述糖尿病心肌病为高糖和/或高脂饮食诱导的糖尿病心肌病。

17、在一些实施方式中，所述吡唑啉酮化合物，或其药学上可接受的盐，或其衍生物作为氧自由基清除剂。

18、在一些实施方式中，所述的药物用于如下的给药途径：胃肠外、静脉内、动脉内、肌内、口服、经皮、颅内、鞘内、腹膜内、鼻内、眼内、内耳、直肠或阴道内途径。

19、在一些实施方式中，所述的药物为口服药物。进一步地，药物剂型为固体制剂，包含所述吡唑啉酮化合物，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，还包含聚合物载体soluplus和可选的聚乙二醇维生素e琥珀酸酯。

20、在一些实施方式中，所述吡唑啉酮化合物，或其药学上可接受的盐，或其衍生物在所述的药物中的剂量为0.001～1000mg/单位，进一步为0.01～500mg/单位，更进一步为0.1～100mg/单位，更进一步为1～50mg/单位，更进一步为10～30mg/单位。

21、在一些实施方式中，所述吡唑啉酮化合物，或其药学上可接受的盐，或其衍生物在所述的药物中的剂量为0.01～1mg/单位、1～10mg/单位、10～30mg/单位、30～50mg/单位、50～100mg/单位或100～500mg/单位。

22、在一些实施方式中，以所述吡唑啉酮化合物或其衍生物计算，所述预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物的每日给药剂量为0.1～30mg/kg体重。进一步地，给药频次为每日两次至每周两次。

23、发明人经过大量的研究和探索，意外地发现本发明的吡唑啉酮化合物在预防和/或治疗糖尿病心肌病(dcm)具有非常好的疗效，特别是在改善高血糖和高血脂症诱导的心肌细胞肥大、凋亡和纤维化等方面具有突出的治疗效果。

24、具体实施方式

25、下面结合实施方式和实施例，对本发明作进一步详细的说明。应理解，这些实施方式和实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，提供这些实施方式和实施例的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。还应理解，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式和实施例，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本技术的保护范围。此外，在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为充分地理解，应理解，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。

26、除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述实施方式和实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

27、术语

28、除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：

29、本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本技术中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“a及/或b”包括a、b和a+b三种并列方案。又比如，“a，及/或，b，及/或，c，及/或，d”的技术方案，包括a、b、c、d中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括a、b、c、d的任意的和所有的组合，也即包括a、b、c、d中任两项或任三项的组合，还包括a、b、c、d的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。

30、本发明中涉及“多个”、“多种”、“多次”等，如无特别限定，指在数量上大于2或等于2。例如，“一种或多种”表示一种或大于等于两种。

31、本文中所使用的“其组合”、“其任意组合”、“其任意组合方式”等中包括所列项目中任两个或任两个以上项目的所有合适的组合方式。

32、本文中，“合适的组合方式”、“合适的方式”、“任意合适的方式”等中所述“合适”，以能够实施本发明的技术方案、解决本发明的技术问题、实现本发明预期的技术效果为准。

33、本文中，“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本发明保护范围的限制。

34、本发明中，“进一步”、“更进一步”、“特别”等用于描述目的，表示内容上的差异，但并不应理解为对本发明保护范围的限制。

35、本发明中，“可选地”、“可选的”、“可选”，指可有可无，也即指选自“有”或“无”两种并列方案中的任一种。如果一个技术方案中出现多处“可选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“可选”各自独立。

36、本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

37、在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。除非和本技术的发明目的和/或技术方案相冲突，否则，本发明涉及的引用文献以全部内容、全部目的被引用。本发明中涉及引用文献时，相关技术特征、术语、名词、短语等在引用文献中的定义也一并被引用。本发明中涉及引用文献时，被引用的相关技术特征的举例、优选方式也可作为参考纳入本技术中，但以能够实施本发明为限。应当理解，当引用内容与本技术中的描述相冲突时，以本技术为准或者适应性地根据本技术的描述进行修正。

38、本文中，术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃失去一个氢原子生成的一价残基。包含该术语的短语，例如，“c1～9烷基”是指包含1～9个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基、c6烷基、c7烷基、c8烷基或c9烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(me、-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(n-pr、n-丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr、i-丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu、n-丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu、i-丁基、-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu、s-丁基、-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu、t-丁基、-c(ch3)3)、1-戊基(n-戊基、-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3和辛基(-(ch2)7ch3)。

39、本文中，术语“烷氧基”是指具有-o-烷基的基团，即如上所定义的烷基经由氧原子连接至相邻基团。c1-6烷氧基表示具有1至6个碳原子的烷氧基。

40、本文中，术语“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基，可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳族环系。例如，“c5～c10芳基”是指包含5至10个碳原子的芳基，每次出现时，可以互相独立地为c5芳基、c6芳基、c7芳基、c8芳基、c9芳基或c10芳基。

41、本文中，术语“杂芳基”是指在芳基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为n原子、o原子、s原子等。例如，“c3～c10杂芳基”是指包含3至10个碳原子的杂芳基，每次出现时，可以互相独立地为c3杂芳基、c4杂芳基、c5杂芳基、c6杂芳基、c7杂芳基、c8杂芳基、c9杂芳基或c10杂芳基。

42、本文中，dcm为diabetic cardiomypathy的缩写，表示糖尿病心肌病。

43、本文中，pyzo，表示结构如式(i)所示的吡唑啉酮化合物。

44、本文中，“药物”包括在在体内或体外提供生理和/或药理作用的任何药剂、化合物、组合物或混合物，且往往提供的是有益效果。所述“药物”在体内产生生理和/或药理作用的范围没有特别限制，可以为全身效果，也可以只在局部产生效果。本文中，如无特别限定，涉及的“药物”指本发明中预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物。

45、本文中，涉及活性成分在药物中的剂量，“mg/单位”中的“单位”表示每件，根据剂型的不同允许有不同的计量方式，比如，对于片剂可以为mg/片，对于注射剂可以为mg/支，对于胶囊可以为mg/个，对于冲剂可以为mg/剂，等等。

46、本文中，涉及给药剂量，可采用每单位体重给药的质量来表示，比如，mg/kg体重。

47、应当理解，本发明中任一位置记载的内容，既可以适用于上文，也可适用于下文。比如，在本发明的一个方面描述的吡唑啉酮化合物的结构、优选、举例等内容，吡唑啉酮化合物的药学上可接受的盐的结构、优选、举例等内容，吡唑啉酮化合物衍生物的结构、优选、举例等内容，药物组合物的组分、优选、举例等内容，也可适用于本发明的其他方面。在本发明的一个方面描述的给药对象(包括患者)、给药途径、给药方案、给药剂量、给药频次等给药过程的内容，也可适用于本发明的其他方面。

48、在本发明的一个方面，提供一种吡唑啉酮化合物(记为pyzo)，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，或前述物质的药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

49、在一些实施方式中，吡唑啉酮化合物pyzo的结构如式(i)所示：

50、

51、其中，

52、r1为h、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

53、r2为h、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

54、ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。

55、其中，“前述物质的药物组合物”，指吡唑啉酮化合物pyzo，及其药学上可接受的盐，及其衍生物种任一种的药物组合物，也即，吡唑啉酮化合物pyzo的药物组合物，或吡唑啉酮化合物的药学上可接受的盐的药物组合物，或吡唑啉酮化合物衍生物的药物组合物。

56、在一些实施方式中，r1进一步为h、c1-4烷基或c1-4烷氧基。更进一步可以为h、c1-3烷基或c1-3烷氧基。

57、在一些实施方式中，r1为h、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。

58、在一些实施方式中，r2进一步为h、c1-4烷基或c1-4烷氧基。更进一步可以为h、c1-3烷基或c1-3烷氧基。

59、在一些实施方式中，r2为h、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。

60、在本发明中，r1和r2可以相同，也可以不同。

61、在一些实施方式中，r1和r2中，一个为h，另一个不为h。在其中的一些实施方式中，r1为h，r2不为h。在其中的另一些实施方式中，r2为h，r1不为h。

62、在一些实施方式中，r1和r2均不为h。

63、本发明中，ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。

64、在一些实施方式中，ar为取代的芳基或取代的杂芳基。在其中的一些实施方式中，ar中的芳基或杂芳基被一个或多个q1取代，其中，q1每次出现，独立地为-no2、卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在其中的一些实施方式中，ar中的芳基或杂芳基被一个q2取代，其中，q2包含双环[2.2.1]庚烷-2-基结构。

65、在一些实施方式中，ar为取代的苯基或取代的杂苯基。在其中的一些实施方式中，ar中的苯基或杂苯基被一个或多个q1取代，其中，q1每次出现，独立地为-no2、卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在其中的一些实施方式中，ar中的苯基或杂苯基被一个q2取代，其中，q2包含双环[2.2.1]庚烷-2-基结构。

66、在一个实施例中，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基、杂苯基、取代的苯基或取代的杂苯基；此时，吡唑啉酮化合物pyzo的结构为

67、在一个优选的实施例中，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基或取代的苯基。

68、在一个优选的实施例中，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基；此时，吡唑啉酮化合物pyzo的结构为

69、在一个优选的实施例中，r1为甲基，r2为h，ar为苯基，此时的吡唑啉酮化合物为依达拉奉，结构为依达拉奉(edaravone)的化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5-酮。发明人经过大量的研究和探索，意外地发现本发明的吡唑啉酮化合物，特别是依达拉奉，在预防和/或治疗糖尿病心肌病(dcm)具有非常好的疗效，特别是在改善高血糖和高血脂症诱导的心肌细胞肥大、凋亡和纤维化等方面具有突出的治疗效果。依达拉奉是强烈的氧自由基清除剂，具有抗氧化作用。依达拉奉由mitsubishi tanabe pharm corp.(日本大阪)首先开发研制，用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力与功能障碍，上市剂型为注射剂。目前，依达拉奉还已被用于治疗急性缺血性中风(ais)、心血管疾病等疾病。活性氧(reactive oxygen species,ros)在细胞信号传导和稳态维持中起着重要作用，而当其失调时则会导致细胞损伤。线粒体ros的产生增加，氧化磷酸化受损，钙超载，导致细胞死亡。而内质网氧化应激损伤可通过诱导蛋白质错误折叠或降解而导致细胞凋亡。发明人发现，糖尿病代谢异常，特别是高血糖和高血脂引起的ros过量生成是氧化应激诱导糖尿病心肌病的主要原因，氧化损伤破坏了心肌细胞和胶原合成的生理调节平衡，导致心肌肥厚、细胞凋亡和间质纤维化。发明人认为，依达拉奉在预防和/或治疗糖尿病心肌病(dcm)方面的良好疗效，推测是因为依达拉奉减少了氧化性应激，并能够经由非酶促脂质过氧化和脂氧合酶途径抑制脂质过氧化。目前，尚无依达拉奉用于预防和/或治疗治疗糖尿病心肌病(dcm)的报道，更无依达拉奉单独用于预防和/或治疗糖尿病心肌病(dcm)的报道。

70、在一些实施方式中，吡唑啉酮化合物pyzo，其药学上可接受的盐，其衍生物作为氧自由基清除剂。

71、本发明的吡唑啉酮化合物pyzo，可以参考已有的依达拉奉的方法进行制备，也可以从依达拉奉或其制备中间体出发，经衍生化后，制备得到。本领域技术人员能够根据给定的化学结构知晓如何制备。比如，r1位置的衍生物化，可以进行去甲基化后进行取代反应实现。r2位置的衍生化可以通过取代反应实现。

72、在一个优选的实施例中，提供依达拉奉在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

73、本文中，“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。比如，由管理机构例如emea(欧洲)和或fda(us)和/或任何其它国家管理机构批准在动物中优选在人类中使用。

74、本发明中的吡唑啉酮化合物pyzo为含氮杂环化合物，呈碱性，易与酸反应成盐。

75、在一个优选的实施例中，提供依达拉奉的药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

76、本文中，“药学上可接受的盐”，如无特别限定，是指式(i)所示结构中的任一化合物与酸所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机酸盐和有机酸盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。

77、在一些实施方式中，吡唑啉酮化合物pyzo的药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。在其中一些优选的实施例中，所述无机酸盐选自包括盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐等的组。在其中一些优选的实施例中，所述有机酸盐选自包括柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、草酸盐、水杨酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、等的组。

78、本文中，术语“衍生物”，指母体化合物分子中的原子或原子团被其他原子或原子团取代所形成的化合物。本发明中的吡唑啉酮化合物pyzo可以为依达拉奉，也可以为依达拉奉的衍生物。

79、在一个优选的实施例中，提供依达拉奉衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

80、在一些实施方式中，吡唑啉酮化合物pyzo的衍生物为吡唑啉酮化合物pyzo的酯衍生物，也即吡唑啉环的5位酮(-c(＝o)-)转化为烯醇，与羧酸反应生成酯(例如烷基酯等)，所述的酯衍生物在体内水解后，可以转化成酮，起到氧自由基清除剂的作用。

81、在一个实施例中，提供式(i)所示吡唑啉酮化合物pyzo的药物组合物，或pyzo的药学上可接受的盐的药物组合物，或pyzo的衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。应当理解，吡唑啉酮化合物pyzo包括但不限于前述的任意化合物，例如，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基或取代的苯基，比如，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基，比如依达拉奉。

82、在一个优选的实施例中，提供依达拉奉的药物组合物，或依达拉奉的药学上可接受的盐的药物组合物，或依达拉奉衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

83、本文中，术语“化合物x的药物组合物”，指包含化合物x的组合物，可以包含化合物x以及药学上可接受的载体，也可以包含化合物x和其他的药物活性成分(也即联合施药)。

84、本文中，“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。

85、应当理解，吡唑啉酮化合物pyzo的药物组合物中，药学上可接受的载体的成分可以为一种或多种。

86、在一些实施方式中，吡唑啉酮化合物pyzo的药物组合物包含吡唑啉酮化合物pyzo，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，以及药学上可接受的载体。进一步地，所述药学上可接受的载体包括药用赋形剂。应当理解，吡唑啉酮化合物pyzo包括但不限于前述的任意化合物，例如，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基或取代的苯基，比如，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基，比如依达拉奉。

87、在一些实施方式中，吡唑啉酮化合物pyzo的药物组合物包含吡唑啉酮化合物pyzo，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，以及药用赋形剂。

88、本文中，术语“赋形剂”是指与治疗药物一起施用的稀释剂、辅助剂或载体。适当的药学赋形剂的实例描述在由e.w.martin编写的remington's pharmaceutical sciences中。

89、应当理解，吡唑啉酮化合物pyzo的药物组合物中，药用赋形剂中的成分可以为一种或多种。

90、本发明中的药物组合物，可以选自本发明的上文或下文中描述的任一种制剂。

91、根据本发明的另一个方面，还提供了用于预防和/或治疗糖尿病心肌病的式(i)所示吡唑啉酮化合物pyzo，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，或前述任一种物质的药物组合物。

92、根据本发明的另一个方面，还提供了式(i)所示吡唑啉酮化合物pyzo，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，或前述任一种物质的药物组合物用于预防和/或治疗糖尿病心肌病。

93、根据本发明的另一个方面，还提供了式(i)所示吡唑啉酮化合物pyzo，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，或前述任一种物质的药物组合物的给药方式。

94、根据本发明的另一个方面，还提供了式(i)所示吡唑啉酮化合物pyzo，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，或前述任一种物质的药物组合物的给药方案。

95、应当理解，在本发明的任一个方面中，吡唑啉酮化合物pyzo包括但不限于前述的任意化合物，例如，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基或取代的苯基，比如，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基，比如依达拉奉。

96、在一些实施例中，提供了依达拉奉，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，或前述任一种物质的药物组合物的给药方式或给药方案。

97、如本文所用，“给药对象”是指一种动物，优选为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”主要是指温血脊椎类哺乳动物，包括但不限于：如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪、牛、羊、马和人类。本文中，“受试者”、“给药对象”具有相同含义，可以互换使用。本文中，给药对象可以为患者。

98、在本发明的一些实施例中，给药对象为人。

99、在本发明的一些实施例中，给药对象为大鼠。

100、本发明的化合物(吡唑啉酮化合物pyzo，或其药学上可接受的盐，或其衍生物)或其药物组合物的剂型和施用方式没有特别限制。

101、代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)注射、和局部给药。

102、用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

103、用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，具体例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。如悬浮液可包含悬浮剂，具体例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物。

104、用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

105、用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。

106、本发明中，依达拉奉及其衍生物的药物组合物，可以从已报道的依达拉奉及其衍生物的制剂中进行合适的选择，以适合本发明中预防和/和治疗糖尿病心肌病的给药方式为佳。举例如，cn105816423a记载了依拉达奉的多种制剂(包括固相分散体制剂)。cn108403691a记载了依达拉奉可以用于预防和治疗白内障。cn105616405a记载了依达拉奉通过直接作用于aβ、抑制aβ聚集和促进aβ纤维解聚，从而阻断或延缓脑淀粉样血管病(caa)的进展。cn109431966a记载了一种依达拉奉药物组合物及其舌下制剂，包括依达拉奉或其盐以及甘露醇。cn107773545a记载了依达拉奉与(+)-2-camphol的舌下药物组合物。cn105878171a记载了一种依达拉奉鼻腔给药制剂。除非和本技术的发明目的和/或技术方案相冲突，否则，前述引用文献以全部内容、全部目的被引用。

107、在一些实施方式中，所述的药物可用于如下的给药途径：胃肠外、静脉内、动脉内、肌内、口服、经皮、颅内、鞘内、腹膜内、鼻内、眼内、内耳、直肠或阴道内途径。

108、在一些实施方式中，药物组合物为用于如下给药途径的制剂：胃肠外、静脉内、动脉内、肌内、口服、经皮、颅内、鞘内、腹膜内、鼻内、眼内、内耳、直肠或阴道内途径。

109、在一些实施方式中，药物组合物的给药方式为静脉滴注、肌肉注射、口服、经皮、鼻内、眼内、内耳、直肠、或阴道内途径给药。优选地，药物组合物的给药方式为口服给药。

110、在一些实施方式中，所述的药物为口服药物。

111、本发明中，通过口服给药时，给药更便利，患者的用药依从性更好。

112、在一些优选的实施方式中，口服药物的药物剂型为固体制剂，进一步可以为固相分散体制剂。在其中的一些实施例中，口服药物包含吡唑啉酮化合物pyzo，或其药学上可接受的盐，或其衍生物，还包含聚合物载体soluplus和可选的聚乙二醇维生素e琥珀酸酯。聚乙二醇维生素e琥珀酸酯中，聚乙二醇单元的分子量(以数均分子量或重均分子量计)，可以选自包括但不限于下述区间的组：400～5000da、400～2000da、400～1000da等，也可以选自包括但不限于下述数值的组：400da、500da、600da、700da、800da、900da、1000da、1200da、1500da、1800da、2000da、2500da、3000da等。

113、在一些实施方式中，药物组合物或药物中的活性成分包含吡唑啉酮化合物pyzo，其药学上可接受的盐(pyzo的药学上可接受的盐)，其衍生物(pyzo的衍生物)中的至少一种。

114、在一些实施方式中，药物组合物或药物中的活性成分包含吡唑啉酮化合物pyzo，其药学上可接受的盐(pyzo的药学上可接受的盐)和其衍生物(pyzo的衍生物)中的一种。

115、在一些实施方式中，药物组合物或药物中的活性成分包含依达拉奉，其药学上可接受的盐(依达拉奉的药学上可接受的盐)和其衍生物(依达拉奉衍生物)中的一种。

116、在一些实施方式中，吡唑啉酮化合物pyzo、pyzo的药学上可接受的盐和pyzo的衍生物的活性成分，在所述的药物中的剂量为0.001～1000mg/单位，进一步为0.01～500mg/单位，更进一步为0.1～100mg/单位，更进一步为1～50mg/单位，更进一步为10～20mg/单位。其中，“单位”的定义如前所述。

117、在一些实施方式中，依达拉奉、依达拉奉的药学上可接受的盐和依达拉奉衍生物的活性成分，在所述的药物中的剂量为0.001～1000mg/单位，进一步为0.01～500mg/单位，更进一步为0.1～100mg/单位，更进一步为1～50mg/单位，更进一步为10～30mg/单位。

118、在一些实施方式中，吡唑啉酮化合物，或其药学上可接受的盐，或其衍生物在所述的药物中的剂量为0.01～1mg/单位、1～10mg/单位、10～30mg/单位、30～50mg/单位、50～100mg/单位或100～500mg/单位。举例如1mg/单位、1.5mg/单位、2mg/单位、2.5mg/单位、3mg/单位、4mg/单位、5mg/单位、10mg/单位、15mg/单位、20mg/单位、25mg/单位、30mg/单位、35mg/单位、40mg/单位、45mg/单位、50mg/单位、55mg/单位、60mg/单位、70mg/单位、80mg/单位、90mg/单位、100mg/单位、120mg/单位、150mg/单位、160mg/单位、180mg/单位、200mg/单位、250mg/单位、300mg/单位、350mg/单位、400mg/单位等。本发明口服给药的制剂的制备方法可以参考本领域常规方法制备得到，特别优选参考cn105816423a记载的口服给药制剂的制备方法。

119、本发明中，给药的剂量和频率可以根据患者病情而变化。有时需要以相对短的间隔、相对高剂量(例如，5.0～25mg/kg的剂量)，直至减轻或终止疾病的进展，优选直至患者表现出疾病症状的部分或完全改善。

120、在本发明的一些实施例中，给药对象为大鼠(如sd大鼠)，单次或多次给药。

121、在本发明的一些实施例中，给药对象为大鼠(如sd大鼠)，患有高糖高脂饮食诱导的糖尿病心肌病，血糖水平始终高于16mmol/l，进一步地血糖水平始终高于16.7mmol/l。

122、在一些实施方式中，本发明中预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物的给药频次为每日给药一次，也可以选自每日两次至每周两次给药的其他给药频次。

123、在一些实施方式中，以吡唑啉酮化合物或其衍生物计算，本发明中预防和/或治疗糖尿病心肌病的药物的日给药剂量为0.1～30mg/kg体重。日给药剂量的举例，以mg/kg体重为单位，如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30mg/kg体重等。应当理解，吡唑啉酮化合物pyzo包括但不限于前述的任意化合物，例如，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基或取代的苯基，比如，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基，比如依达拉奉。进一步地，给药频次为每日给药一次，也可以选自每日两次至每周两次给药的其他给药频次。进一步地，给药对象可以为大鼠。

124、在一些实施方式中，依达拉奉的日给药剂量在0.1mg/kg至30mg/kg之间，例如0.1mg/kg，0.5mg/kg，1mg/kg，1.5mg/kg，2mg/kg，2.5mg/kg，3mg/kg，3.5mg/kg，4mg/kg，4.5mg/kg，5mg/kg，6mg/kg，7mg/kg，8mg/kg，9mg/kg,10mg/kg，15mg/kg，20mg/kg、27mg/kg等，进一步地，可以每日给药一次，也可以每日两次至每周两次给药。这里的mg/kg指的是每kg体重中以毫克计的剂量。本发明中的其他吡唑啉酮化合物及其衍生物可以参考依达拉奉的日剂量和给药频次。进一步地，给药对象可以为大鼠。

125、本发明的药物可以通过胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、鼻内或肌内方式给药。其它途径同样有效，但典型的给药途径是口服，其次是肌内注射。这种类型的注射最通常在臂或腿部肌肉中实行。

126、发明人经过大量的研究和探索，意外地发现本发明的吡唑啉酮化合物(如依达拉奉)在预防和/或治疗糖尿病心肌病(dcm)具有非常好的疗效，特别是在改善高血糖和高血脂症诱导的心肌细胞肥大、凋亡和纤维化等方面具有突出的治疗效果。

127、在本发明的任一个方面的一些实施方式中，改善高糖高脂饮食诱导的糖尿病心肌病受试者的心脏舒张功能障碍。

128、在本发明的任一个方面的一些实施方式中，减轻高糖高脂饮食诱导的糖尿病心肌病受试者心肌组织中的氧化应激。

129、在本发明的任一个方面的一些实施方式中，改善高血糖和高血脂症诱导的心肌细胞肥大、凋亡和纤维化。

130、在一些实施方式中，糖尿病心肌病为高糖和/或高脂饮食诱导的糖尿病心肌病。药物剂型可以选自前述任意类型，优选方式之一为口服药物。

131、在一些实施方式中，糖尿病心肌病为高糖高脂饮食诱导的糖尿病心肌病。药物剂型可以选自前述任意类型，优选方式之一为口服药物。

132、根据本发明的另一个方面，提供了一种预防和/或治疗糖尿病心肌病的方法，包括给予所需受试者治疗有效量的本发明的化合物(吡唑啉酮化合物pyzo，或其药学上可接受的盐，或其衍生物)或其药物组合物。进一步地，糖尿病心肌病为高糖高脂饮食诱导的糖尿病心肌病。应当理解，吡唑啉酮化合物pyzo包括但不限于前述的任意化合物，例如，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基或取代的苯基，比如，r1为c1-6烷基，r2为h，ar为苯基，比如依达拉奉。

133、如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应的本发明口服微乳的量(或者epa的量)，例如为个体带来生理和/或药理上积极效果的本发明口服微乳的量(或者epa的量)，所述生理和/或药理上积极效果包括但不限于降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等。

134、如本文所用，“受试者”是指一种动物，优选为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”主要是指温血脊椎类哺乳动物，包括但不限于：如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪、牛、羊、马和人类。

135、在本发明的一些实施例中，受试者为糖尿病心肌病的患者。

136、在本发明的一些实施例中，患者为人。

137、在本发明的一些实施例中，患者为大鼠。