本发明属于药物制剂，具体涉及一种盐酸度洛西汀肠溶胶囊，以及该肠溶胶囊的制备方法。
背景技术：
1、度洛西汀(duloxetine)，为礼来公司研发的5-羟色胺（5-ht）和去甲肾上腺素（na）再摄取抑制剂（snri）。2002年获美国fda批准，用于治疗抑郁症。2004年又获批用于妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。临床上使用的是其盐酸盐。
2、度洛西汀对5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取具有很强的抑制作用，能使大脑和脊髓中的5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度升高，其在脑部升高5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度，可改善抑郁病人的疾病症状，并通过5-羟色胺和去甲肾上腺素两种神经递质在调控情感和对疼痛敏感程度方面的作用提高机体对疼痛的耐受力；而脊髓中5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度的升高则能刺激尿道括约肌的神经活性、提高括约肌收缩水平，故而能够防止尿泄漏。
3、度洛西汀的化学名称为（s）-n-甲基-3-（1-萘氧基）-2-噻吩丙胺盐酸盐，分子式为c18h19nos· hcl，结构式为
4、。
5、度洛西汀口服吸收良好，tmax为4-6小时。但度洛西汀在酸性介质中会迅速水解为萘酚，而萘酚无抗抑郁的作用，所以度洛西汀被制备成肠溶制剂，使其到达胃肠道中ph大于5.5的部位后再发生溶解、吸收。
6、中国专利cn1759829a公开了一种度洛西汀肠溶微丸胶囊及其制备方法，所述肠溶微丸由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层组成，所述包衣层包括含有主药以及辅料的主要层、包裹在主药层外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层。所述隔离层包括水溶性凝胶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、遮光剂，所述水溶性凝胶材料包括羟丙甲纤维素或聚乙烯吡络烷酮或者两者的混合物。肠溶层外还包裹有完成层。该肠溶微丸胶囊在160min左右时溶出度达到完全。该专利中并未公开隔离层所使用的羟丙甲纤维素的类型。
7、中国专利cn1128141a中公开，为了提高隔离层的粘性和粘结性，可以使用羟丙基甲基纤维素，但也未说明所使用的羟丙甲基纤维素的类型。
8、羟丙甲纤维素，全称为羟丙基甲基纤维素，属于非离子型纤维素混合醚中的一种，是口服药物制剂中常用的辅料。根据粘度的不同，羟丙甲纤维素分为不同的规格。现有技术中，肠溶胶囊隔离层均选用的是低粘度的羟丙甲纤维素。在盐酸度洛西汀肠溶胶囊的制备中发现，采用常规的低粘度羟丙甲纤维作为粘合剂用于隔离层时，得到的肠溶胶囊药物释放较快，其溶出曲线不能满足标准的要求。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种盐酸度洛西汀肠溶胶囊，该肠溶胶囊的隔离层同时使用低粘度和高粘度羟丙甲纤维素，制备得到的盐酸度洛西汀肠溶胶囊的溶出曲线满足标准的要求。
2、为了实现上述目的，发明人提供了以下技术方案。
3、一种盐酸度洛西汀肠溶胶囊，由胶囊壳和内容物组成，所述内容物为含有盐酸度洛西汀的微丸，所述微丸的组成由内到外依次为空白丸芯、载药层、隔离层、肠溶层、保护层，所述隔离层包含高粘度羟丙甲纤维素和低粘度羟丙甲纤维素。
4、所述隔离层包含高粘度羟丙甲纤维素、低粘度羟丙甲纤维素、致孔剂、抗粘剂、溶剂。
5、所述高粘度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素e15、羟丙甲纤维素e30、羟丙甲纤维素e50中的任意一种或多种，所述低粘度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素e3、羟丙甲纤维素e4、羟丙甲纤维素e5、羟丙甲纤维素e6中的任意一种或多种。
6、所述高粘度羟丙甲纤维素与低粘度羟丙甲纤维素的重量比为高粘度羟丙甲纤维素与低粘度羟丙甲纤维素的重量比为1-5:1-5，优选为1:1-5。
7、上述盐酸度洛西汀肠溶胶囊，隔离层中的致孔剂为蔗糖，抗粘剂为滑石粉、溶剂为无水乙醇和纯化水。
8、隔离层中高粘度羟丙甲纤维素、低粘度羟丙甲纤维素、致孔剂、抗粘剂的重量比为5-15:5-15:2-6:10-30。溶剂的用量以包衣液的固含量进行折算，隔离层包衣液固含量为5%。固含量计算公式=包衣液中固体重量/（包衣液中固体重量+溶剂重量）×100%。
9、上述盐酸度洛西汀肠溶胶囊中，所述空白丸芯为蔗糖型药用微丸丸芯，所述肠溶层包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，所述保护层包含羟丙甲纤维素。
10、上述盐酸度洛西汀肠溶胶囊，所述隔离层的组成为羟丙甲纤维素e50、羟丙甲纤维素e6、蔗糖、滑石粉、无水乙醇、纯化水，或羟丙甲纤维素e15、羟丙甲纤维素e5、蔗糖、滑石粉、无水乙醇、纯化水。其中，羟丙甲纤维素e50、羟丙甲纤维素e6、蔗糖、滑石粉的重量比优选为5:15:4:20。羟丙甲纤维素e15、羟丙甲纤维素e5、蔗糖、滑石粉的重量比优选为5:5:2:10。
11、本发明同时还提供了上述盐酸度洛西汀肠溶胶囊的制备方法，其操作步骤包括：
12、a. 载药层包衣：采用流化床底喷包衣工艺，将含有盐酸度洛西汀的包衣液包覆至空白丸芯外，得到载药微丸，过筛，备用；
13、b. 隔离层包衣：采用流化床底喷包衣工艺，将含有高粘度粘度羟丙甲纤维素、低粘度羟丙甲纤维素的包衣液包覆至载药微丸外，得到隔离微丸，过筛，备用；
14、c. 肠溶层包衣：采用流化床底喷包衣工艺，将含有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的包衣液包覆至隔离微丸外，得到肠溶微丸，过筛，备用；
15、d. 保护层包衣：采用流化床底喷包衣工艺，将含有羟丙甲纤维素的包衣液包覆至肠溶微丸外，得到成品微丸，过筛，备用；
16、e. 装胶囊：将步骤d得到的成品微丸装填胶囊，即可。
17、上述盐酸度洛西汀肠溶胶囊的制备方法，其操作步骤优选包括：
18、a. 载药层包衣
19、处方量羟丙甲纤维素e6缓慢加入处方量的纯化水中，搅拌至完全溶解。加入处方量盐酸度洛西汀，搅拌分散。搅拌状态下，缓慢加入处方量滑石粉，搅拌分散，过60目筛。
20、采用流化床底喷包衣工艺进行包衣，根据物料量调整导筒高度、风量，使物料保持良好流化状态。包衣过程物料温度控制38-42℃；雾化压力：1.5bar；干燥过程物料温度控制40-50℃，lod不大于3%。将制得的载药微丸过筛，18-30目筛之间的载药微丸进行下一步包衣。
21、b. 隔离层包衣
22、处方量羟丙甲纤维素e50、羟丙甲纤维素e6、滑石粉缓慢加入到处方量无水乙醇中，搅拌分散。处方量的蔗糖溶解于处方量纯化水中。 搅拌状态下，将蔗糖溶液缓慢加入到乙醇溶液中，搅拌分散，过60目筛。
23、采用流化床底喷包衣工艺，根据物料量调整导筒高度、风量，使物料保持良好流化状态。包衣过程物料温度控制38-42℃；雾化压力：1.5bar；干燥过程物料温度控制40-50℃，进风湿度8g/m3以下，lod不大于3%；将制得的隔离微丸过筛，18-30目筛之间的隔离微丸进行下一步包衣。
24、c. 肠溶层包衣
25、采用流化床底喷包衣工艺，处方量醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯加入处方量纯化水中，搅拌分散。搅拌状态下，用浓氨溶液调节ph在5.7到6.9，继续搅拌至全部溶解（约1.5h）。搅拌状态下加入处方量枸橼酸三乙酯搅拌溶解。缓慢加入处方量滑石粉，搅拌分散，过60目筛。
26、根据物料量调整导筒高度、风量，使物料保持良好流化状态。包衣过程物料温度控制38-42℃；雾化压力：1.5bar；干燥过程物料温度控制40-50℃，lod不大于3%；将制得的肠溶微丸过筛，18-30目筛之间的微丸进行下一步包衣。
27、d. 保护层包衣
28、处方量羟丙甲纤维素 e6、滑石粉缓慢加入到处方量无水乙醇中，搅拌分散。 搅拌状态下，缓慢加入处方量纯化水，搅拌分散，过60目筛。
29、采用流化床底喷包衣工艺，根据物料量调整导筒高度、风量，使物料保持良好流化状态。包衣过程物料温度控制38-42℃；雾化压力：1.5bar；干燥过程物料温度控制40-50℃，lod不大于3%；所得微丸过筛，18-30目筛之间的微丸即为成品微丸，用于装填胶囊。
30、e. 胶囊填充
31、将包覆了保护层的成品微丸装填至空胶囊壳中即可。
32、本发明所使用的空白丸芯的直径为500μm~710μm，优选为500μm~600μm。
33、本发明盐酸度洛西汀肠溶胶囊的隔离层中所使用的高粘度羟丙甲纤维素可以选用一种，也可以同时选用多种，选用多种时任意重量比例均可。隔离层中使用的低粘度羟丙甲纤维素可以选用一种，也可以同时选用多种，选用多种时任意重量比例均可。
34、本发明隔离层的组成除了能够用于制备盐酸度洛西汀肠溶胶囊的制备以外，也可以用于其它药物的肠溶胶囊，比如兰索拉唑肠溶胶囊、雷贝拉唑肠溶胶囊。
35、本发明的盐酸度洛西汀肠溶胶囊在包衣时，以包衣增重来衡量包衣的效果。载药层微丸在空白蔗糖丸芯的基础上增重2~3倍，优选2.5倍增重。隔离层微丸在载药层微丸的基础上增重30%~36%，优选33%。肠溶层微丸在隔离层微丸的基础上增重23%~31%，优选28%。
36、本发明所提供的盐酸度洛西汀肠溶胶囊中，载药层中使用的羟丙甲纤维素为低粘度羟丙甲纤维素；保护层使用的羟丙甲纤维素也为低粘度的羟丙甲纤维素。保护层一方面是保护肠溶层，避免肠溶衣膜裸露在外，在后续操作中被磨损，对产品质量产生影响；另一方面，保护层处方中滑石粉的加入可以明显降低微丸之间的静电，利于后续胶囊充填工序的操作。
37、本发明盐酸度洛西汀肠溶胶囊的内容物为多层包衣的微丸，每层包衣所选用的物料的种类、型号、配比，包衣的工艺等因素协同作用，会影响产品的溶出。隔离层作为盐酸度洛西汀肠溶胶囊中不可或缺的一部分，在药物的溶出中发挥着重要的作用。
38、本发明肠溶微丸的肠溶层使用的肠溶材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，该材料为酸性。而盐酸度洛西汀在酸性条件下不稳定，易发生分解，所以在含有盐酸度洛西汀的载药层和含有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的肠溶层之间设置了隔离层，以防止盐酸度洛西汀因接触酸性的肠溶材料而发生分解。
39、发明人在盐酸度洛西汀肠溶胶囊研发的过程中发现，使用低粘度的羟丙甲纤维素作为粘合剂制备隔离层时，制备得到的盐酸度洛西汀肠溶胶囊与参比制剂相比，溶出偏快，相似因子f2小于50，不满足标准的要求。分析认为，造成溶出偏快的原因是，在ph6.8的磷酸盐介质中，肠溶层快速破裂、溶解，暴露出隔离层衣膜，而使用低粘度羟丙甲纤维素的隔离层也快速的破裂、溶解，最终导致载药层的药物过早溶出。基于此种考虑，发明人选择高粘度的羟丙甲纤维素制备隔离层，因其粘度高，使得隔离层衣膜破裂、溶解的速度减慢，因从而使得载药层中药物溶出的速度减慢。
40、经溶出度实验检测，本发明的盐酸度洛西汀肠溶胶囊的溶出曲线与参比制剂相比，相似因子f2大于50，实现了与标准一致。同时本发明盐酸度洛西汀肠溶胶囊在90分钟时的溶出度明显高于参比制剂，可以进一步提高盐酸度洛西汀的生物利用度，进而提高其疗效。
41、经6个月加速稳定性研究发现，本发明盐酸度洛西汀肠溶胶囊的稳定性明显优于参比制剂。