1.本发明涉及一种艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束及其制备方法，以及一种包含艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束的口服纳米混悬液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：2.艾曲泊帕乙醇胺是一种口服生物利用的小分子血小板生成素（tpo）受体激动剂，与人tpo受体跨膜域相互作用，并启动信号级联，诱导骨髓祖细胞增殖和分化。最早由novartis在美国上市，现已上市剂型为片剂和干混悬剂，用于治疗经对皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术治疗反应不充分的慢性特发性血小板减少症（itp），以及慢性丙型肝炎患者的血小板减少、对免疫抑制治疗反应不充分的重型再生障碍性贫血等症状。
3.艾曲泊帕乙醇胺结构式如下：。
4.艾曲泊帕乙醇胺片剂的原辅料包括艾曲泊帕乙醇胺、甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及包衣组分；干混悬剂的原辅料包括艾曲泊帕乙醇胺、甘露醇、三氯蔗糖和黄原胶；原研专利cn102697745a公布的片剂工艺较为复杂，需要先将原料药艾曲泊帕乙醇胺微粉化；然后微粉化的原料药与少部分辅料混合，湿法制粒，干燥，整粒，干颗粒再与大部分辅料混合，加入润滑剂总混，压片，包衣。而口服干混悬剂不能使用非去离子水。
5.根据药品说明书的记载，艾曲泊帕乙醇胺限定应空腹服用（餐前间隔 1 小时或餐后间隔 2 小时），因为该药物存在餐后服用暴露水平下降显著的缺陷。而且在抗酸药、乳制品、或含有多价阳离子（如铝、钙、铁、镁、硒和锌）的矿物质补充剂使用前则应间隔至少 2 小时或使用后间隔至少 4 小时服用，因为多价阳离子（如铝、钙、铁、镁、硒和锌）显著减低艾曲泊帕的吸收。实验表明：含多价金属阳离子的艾曲泊帕片剂溶出速率明显慢于不含金属阳离子的艾曲泊帕片剂，由此可知，食物中的金属阳离子会对艾曲泊帕的药效发挥产生很大的影响，且艾曲泊帕本身溶解性较小，食物影响则更为明显。艾曲泊帕乙醇胺与金属离子发生螯合效应，降低了体外溶出和体内吸收，为解决此问题，从原理上可以考虑给予金属离子螯合剂，但金属离子螯合剂的添加又会对生理功能产生影响，造成离子功能潜在的紊乱，因此，寻找一种非金属螯合的方法提高餐后条件的药物暴露水平是对药物临床应用的拓展，具有积极的意义，提高产品的临床使用顺应性。
技术实现要素：6.本发明要解决的技术问题是艾曲泊帕乙醇胺溶解性差，受食物中金属阳离子影响餐后给药吸收降低，生物利用度低，且口服顺应性差的问题。
7.为解决上述技术问题，首先，本发明提供一种艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束，其包含治疗有效量的艾曲泊帕乙醇胺和高分子载体，所述高分子载体选自聚乙二醇-聚乙交酯或聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯。
8.其中，艾曲泊帕乙醇胺与高分子载体的质量比为1.0∶1.0～5.0；艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束的粒径范围为200～400 nm。
9.本发明还提供一种艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束的制备方法，将高分子载体和治疗有效量的艾曲泊帕乙醇胺溶解于有机溶剂中，充分搅拌均匀后喷雾干燥，制备得到艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束。
10.其中，高分子载体选自聚乙二醇-聚乙交酯或聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯。
11.其中，有机溶剂选自甲醇或乙醇；艾曲泊帕乙醇胺与高分子载体的质量比为1.0∶1.0～5.0；制备得到的艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束的粒径范围为200～400 nm。
12.进一步的，本发明还提供一种艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液，其包含艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束和可药用的载体。
13.其中，艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束包含治疗有效量的艾曲泊帕乙醇胺和高分子载体；高分子载体选自聚乙二醇-聚乙交酯或聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯；艾曲泊帕乙醇胺与高分子载体的质量比为1.0∶1.0～5.0；艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束的粒径范围为200～400 nm。
14.其中，可药用的载体选自助悬剂、ph调节剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂或溶剂中的一种或多种。
15.其中，所述助悬剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素中的一种或多种；所述ph调节剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、盐酸或氢氧化钠中的一种或多种；所述防腐剂选自苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或苯甲醇中的一种或多种；所述甜味剂选自甘露醇、三氯蔗糖、山梨醇或甘油中的一种或多种；所述矫味剂选自樱桃香精、水蜜桃香精、葡萄香精或橘子香精中的一种或多种；所述溶剂选自纯化水。
16.本发明实施例，一种艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液，处方如下：
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17.本发明还提供一种艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液的制备方法，包含以下步骤：（1）将高分子载体和治疗有效量的艾曲泊帕乙醇胺溶解于有机溶剂中，充分搅拌均匀后喷雾干燥，制备得到艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束；所述高分子载体选自聚乙二醇-聚乙交酯或聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯；其中，所述有机溶剂选自甲醇或乙醇；所述艾曲泊帕乙醇胺与高分子载体的质量比为1.0∶1.0～5.0；所述艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束的粒径范围为200～400 nm。
18.（2）将助悬剂溶于纯化水中，充分溶解后，加入步骤（1）制备所得的艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束，充分混合均匀后加入ph调节剂，调节ph值至6.0～7.0，再加入防腐剂、甜味剂和矫味剂，混合均匀，最后补加纯化水至处方量，搅拌混合均匀，得到艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液。
19.其中，所述助悬剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素中的一种或多种；所述ph调节剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、盐酸或氢氧化钠中的一种或多种；所述防腐剂选自苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或苯甲醇中的一种或多种；所述甜味剂选自甘露醇、三氯蔗糖、山梨醇或甘油中的一种或多种；所述矫味剂选自樱桃香精、水蜜桃香精、葡萄香精或橘子香精中的一种或多种。
20.本发明的有益效果：1、本发明将艾曲泊帕乙醇胺和高分子载体制备成艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束，提高了艾曲泊帕乙醇胺的溶解性。
21.2、通过自组装纳米胶束的形成，应用该纳米胶束制备得到的艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液显著降低了艾曲泊帕乙醇胺受食物中金属阳离子影响造成餐后给药吸收降低的问题，从而提高药物的生物利用度，得到了口服顺应性更好的艾曲泊帕口服纳米混悬液。
附图说明
22.图1、实施例6犬空腹条件下给予艾曲泊帕后pk曲线。
23.图2、实施例6犬进食条件下给予艾曲泊帕后pk曲线。
具体实施方式
24.实施例1艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液，处方1如下：。
25.处方1的艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液制备方法：（1）将高分子载体聚乙二醇-聚乙交酯溶解于甲醇中，再加入活性成分艾曲泊帕乙醇胺，充分搅拌30 min，溶液混合均匀后喷雾干燥，制备得到艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束。
26.（2）将羟丙甲纤维素先用少量热纯化水搅拌分散均匀，再加入冷纯化水搅拌15～30 min，溶解搅拌均匀后加入步骤（1）制备得到的艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束，在均匀速度下搅拌10～15 min，混合均匀，絮凝；加入枸橼酸、枸橼酸钠，调节ph值至6.0～7.0，再加入苯甲酸钠、甘露醇、三氯蔗糖和樱桃香精，溶解后，混合均匀；补加纯化水至处方量，搅拌混合均匀，得到艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液。
27.实施例2艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液，处方2如下：。
28.处方2的艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液制备方法参考实施例1。
29.实施例3艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液，处方3如下：
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30.处方3的艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液制备方法：（1）将高分子载体聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯溶解于乙醇中，再加入活性成分艾曲泊帕乙醇胺，充分搅拌30 min，溶液混合均匀后喷雾干燥，制备得到艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束。
31.（2）将羟丙甲纤维素先用少量热纯化水搅拌分散均匀，再加入冷纯化水搅拌15～30 min，溶解搅拌均匀后加入步骤（1）制备得到的艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束，在均匀速度下搅拌10～15 min，混合均匀，絮凝；加入枸橼酸、枸橼酸钠，调节ph值至6.0～7.0，再加入苯甲酸钠、甘露醇、三氯蔗糖和樱桃香精，溶解后，混合均匀；补加纯化水至处方量，搅拌混合均匀，得到艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液。
32.实施例4艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液，处方4如下：。
33.处方4的艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液制备方法参考实施例3。
34.实施例5以微粉化手段处理原料药艾曲泊帕乙醇胺，作为本发明的对比例1，处方如下：
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35.对比例1的艾曲泊帕乙醇胺口服混悬液制备方法：（1）将原料药艾曲泊帕乙醇胺进行微粉化处理，备用；（2）将羟丙甲纤维素先用少量热纯化水搅拌分散均匀，再加入冷纯化水搅拌15～30 min，溶解搅拌均匀后加入步骤（1）微粉化的原料药艾曲泊帕乙醇胺，在均匀速度下搅拌10～15 min，混合均匀，絮凝；加入枸橼酸、枸橼酸钠，调节ph值至6.0～7.0，再加入苯甲酸钠、甘露醇、三氯蔗糖和樱桃香精，溶解后，混合均匀；补加纯化水至处方量，搅拌混合均匀，得到艾曲泊帕乙醇胺口服混悬液。
36.实施例1～5分别制备得到的处方1～4和对比例1的艾曲泊帕乙醇胺口服混悬液检测结果如表1所示：表1。
37.微粉化的原料药艾曲泊帕乙醇胺粒径为15 μm，本发明的艾曲泊帕乙醇胺纳米胶束的粒径范围为200～400 nm，且本发明的艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液的沉降体积比优于对比例1的艾曲泊帕乙醇胺口服混悬液。
38.实施例6艾曲泊帕乙醇胺口服混悬液在犬体内药代动力学实验：实验前犬禁食12小时，按照5 mg/kg的剂量灌胃给予处方1～4和对比例1的艾曲泊帕乙醇胺口服混悬液，分别于不同时间取血，测定血浆药物浓度。
39.经过清洗期后，给予犬喂食高钙餐，同时再给予处方1～4和对比例1的艾曲泊帕乙醇胺口服混悬液，分别于不同时间取血，测定血浆药物浓度，血药浓度-时间曲线下面积如表2所示：表2
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40.由动物体内pk实验发现，本发明的艾曲泊帕乙醇胺口服纳米混悬液相较于对比例1普通口服混悬液，在餐后给药同一剂量下药物的暴露程度下降幅度显著降低，血药浓度-时间曲线下面积达到餐前水平的约70%水平，而普通混悬液下降到34%，对于维持较高的口服生物利用度有着显著的临床意义。