复合维生素B制剂的原料组合物、复合维生素B制剂及其制备方法和应用与流程

复合维生素b制剂的原料组合物、复合维生素b制剂及其制备方法和应用
技术领域
1.本发明涉及兽药制剂的技术领域，特别涉及一种复合维生素b制剂的原料组合物、复合维生素b制剂及其制备方法和应用。


背景技术：

2.维生素在体内的含量很少，但不可或缺。每一种维生素对动物机体都有其特定的功能，机体缺乏时可引起代谢机能障碍、生长停损、生产性能、繁殖力或抗病力下降等，严重的甚至引起死亡。大多数维生素在动物体内不能合成，只有个别能由动物自身合成(反刍动物瘤胃内寄生的微生物能合成多种维生素)，但有些维生素合成的量极少，不能满足动物的正常需要，还需从外界获得。
3.随着规模化养殖的发展，在整个饲养与管理中各种变化均可导致肠道微表皮层结构和肠液组成的变化，从而表现出维生素，特别是b族维生素的缺失现象，补充必要的维生素，除了缓解各种疾病的发生，提升饲料营养转化率和动物机体自身的抗病力外，还对规模化生产的稳定起到功能性保健效果。
4.目前，在制备复合维生素b制剂时使用吐温-80作为助溶剂，会影响vb1含量检测。此外，制剂中维生素b1的稳定性较差。其次在集约化养殖时，复合维生素b口服制剂通常加入自来水中通过饮水服用，自来水中的次氯酸会影响制剂的稳定性，从而降低疗效。


技术实现要素：

5.为解决现有技术的不足，本发明提供了复合维生素b制剂的原料组合物、复合维生素b制剂及其制备方法和应用。本发明在复合维生素b制剂中引入了助溶剂，不仅可提高溶解性，还可显著提高维生素b的稳定性，解决了复合维生素b的溶解性、稳定性差的问题；同时还引入了新的稳定剂体系，使复合维生素b在含有次氯酸的自来水中的稳定性也进一步提高。综上，本发明的复合维生素b稳定性好、安全性高、疗效好，制备方法简便，适合大生产。
6.为实现上述目的，本发明采用如下技术方案
7.本发明的目的之一是提供一种复合维生素b制剂的原料组合物，所述复合维生素b制剂包括复合维生素b、助溶剂、稳定剂和添加剂；
8.所述助溶剂选自β-氨基乙磺酸；
9.所述稳定剂包括螯合剂，优选所述螯合剂为edta-2na；
10.所述复合维生素b、助溶剂、螯合剂、添加剂的质量比为1.87-2.30：4.5-5.5：0.45-0.55：5.4-6.6。
11.在本发明中，原料组合物可以单独售卖，本领域人员在使用时，再加入溶剂进行复配即可。
12.在本发明中，助溶剂不仅可提高溶解性，还可显著提高维生素b的稳定性。
13.优选地，
14.所述稳定剂还包括山梨糖醇；
15.优选所述山梨糖醇与螯合剂的质量比为0.81-1.0：0.45-0.55。
16.在本发明中，山梨糖醇与螯合剂具有协同作用，可以显著提高复合维生素b制剂在自来水中的稳定性。
17.优选地，
18.所述复合维生素b包括维生素b1、维生素b2、烟酰胺、右旋泛酸钙、维生素b6、维生素b7、维生素b12中的至少一种。
19.优选地，
20.所述添加剂选自苯甲酸钠。
21.本发明的目的之二是提供一种复合维生素b制剂，所述复合维生素b制剂包括本发明目的之一所述的原料组合物、任选地ph调节剂和溶剂；
22.在本发明中，溶剂为适用于维生素溶解的常用溶剂即可，优选所述溶剂包括水，优选纯化水。
23.优选地，以所述溶剂的体积为1l计，
24.所述复合维生素b的含量为1.87-2.30g/l；
25.所述助溶剂的含量为4.5-5.5g/l；
26.所述螯合剂的含量为0.45-0.55g/l；
27.所述山梨糖醇的含量为0.81-1.0g/l；
28.所述添加剂的含量为5.4-6.6g/l；
29.所述的复合维生素b制剂的ph值为4.5-5.5。
30.优选地，所述复合维生素b制剂包括0.54g-0.66g维生素b1、0.108g-0.132g维生素b2、0.081g-0.099g维生素b6、0.13g-0.17g维生素b7、0.36mg-0.44mg维生素b12、0.9g-1.1g烟酰胺、0.108g-0.132g右旋泛酸钙、4.5g-5.5gβ-氨基乙磺酸、5.4g-6.6g苯甲酸钠、0.81g-1.0g山梨糖醇、0.45g-0.55g edta-2na、2-5ml的饱和氢氧化钠溶液，加水补齐至1l。
31.优选地，所述复合维生素b制剂包括0.6g维生素b1、0.12g维生素b2、90mg维生素b6、0.15g维生素b7、0.4mg维生素b12、1.0g烟酰胺、0.12g右旋泛酸钙、5.0gβ-氨基乙磺酸、6.0g苯甲酸钠、0.9g山梨糖醇、0.5g edta-2na、2-5ml的饱和氢氧化钠溶液，加水补齐至1l。
32.本发明目的之三是提供本发明目的之二所述的复合维生素b制剂的制备方法，所述复合维生素b包括维生素b1、维生素b2、烟酰胺、右旋泛酸钙、维生素b6、维生素b7、维生素b12中的至少一种；
33.所述制备方法包括以下步骤：
34.(1)依次将处方量的添加剂、稳定剂加入到占溶剂总体积的60-80％的溶剂中，充分溶解，得溶液一；
35.(2)依次将处方量的助溶剂、烟酰胺、右旋泛酸钙、维生素b1、维生素b6、维生素b7和维生素b12加入到占溶剂总体积的3-8％的溶剂中，充分溶解，得溶液二；
36.(3)将维生素b2加入到占溶剂总体积的0.5-2％的溶剂中，搅拌，然后缓慢加入碱性的ph调节剂，充分溶解，得溶液三；
37.(4)将溶液二和溶液三加入到溶液一中，混合均匀，
38.(5)再加入溶剂补齐至全量，过滤，灌装；
39.优选地，
40.在步骤(3)中，缓慢加入饱和氢氧化钠溶液，使加入的维生素b充分溶解；
41.在步骤(4)中，用盐酸溶液调节溶液的ph值为4.5-5.5。
42.本发明的目的之四是提供本发明的目的之一所述的复合维生素b制剂的原料组合物或本发明的目的之二所述的复合维生素b制剂在作为补充维生素的兽药中的应用。
43.与现有技术相比，本发明至少存在以下优点：
44.1、本发明使用β-氨基乙磺酸作为助溶剂，意外的是，不仅可提高溶解性，加入β-氨基乙磺酸后，还可显著提高维生素b1的稳定性。
45.2、该制剂是加入自来水中供饮水使用，自来水中的次氯酸会影响制剂的稳定性，本发明中加入山梨糖醇和edta-2na，两者协同作用可保持制剂在自来水中的稳定性，提高疗效。
46.3、由于维生素含量较低，本发明采用分步溶解的方法，以保证溶解完全，提高制剂疗效。
具体实施方式
47.下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。
48.实施例与对比例中采用的原料，如果没有特别限定，那么均是现有技术公开的，例如可直接购买获得或者根据现有技术公开的制备方法制得。
49.实施例1
50.每1000ml口服液的组成为：0.54g维生素b1、0.108g维生素b2、0.081g维生素b6、0.13g维生素b7、0.36mg维生素b12、0.9g烟酰胺、0.108g右旋泛酸钙、4.5gβ-氨基乙磺酸、5.4g苯甲酸钠、0.81g山梨糖醇、0.45g edta-2na和1l纯化水。
51.具体制备步骤如下：
52.1、依次将处方量的苯甲酸钠、山梨糖醇、edta-2na加入到0.7l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液一；
53.2、依次将处方量的β-氨基乙磺酸、烟酰胺、右旋泛酸钙、维生素b1、维生素b6、维生素b7和维生素b12加入到0.5l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液二；
54.3、将处方量维生素b2加入到0.1l纯化水中，搅拌使其分散，缓慢加入2ml饱和氢氧化钠溶液，边加边快速搅拌，使其充分溶解，得溶液三；
55.4、将溶液二和溶液三加入到溶液一中，搅拌混合均匀，此时溶液的ph值为5.1，在4.5-5.5之间，故不用再加盐酸溶液调节溶液的ph值；
56.5、用纯化水补齐至1l，过滤，灌装。
57.实施例2
58.每1000ml口服液的组成为：0.6g维生素b1、0.12g维生素b2、90mg维生素b6、0.15g维生素b7、0.4mg维生素b12、1.0g烟酰胺、0.12g右旋泛酸钙、5.0gβ-氨基乙磺酸、6.0g苯甲
酸钠、0.9g山梨糖醇、0.5g edta-2na和1l纯化水。
59.具体制备步骤如下：
60.1、依次将处方量的苯甲酸钠、山梨糖醇、edta-2na加入到0.7l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液一；
61.2、依次将处方量的β-氨基乙磺酸、烟酰胺、右旋泛酸钙、维生素b1、维生素b6、维生素b7和维生素b12加入到0.5l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液二；
62.3、将处方量维生素b2加入到0.1l纯化水中，搅拌使其分散，缓慢加入2ml饱和氢氧化钠溶液，边加边快速搅拌，使其充分溶解，得溶液三；
63.4、将溶液二和溶液三加入到溶液一中，搅拌混合均匀，此时溶液的ph值为5.0，在4.5-5.5之间，故不用再加盐酸溶液调节溶液的ph值；
64.5、用纯化水补齐至1l，过滤，灌装。
65.实施例3
66.每1000ml口服液的组成为：0.66g维生素b1、0.132g维生素b2、0.099g维生素b6、0.17g维生素b7、0.44mg维生素b12、1.1g烟酰胺、0.132g右旋泛酸钙、5.5gβ-氨基乙磺酸、6.6g苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇、0.55g edta-2na和1l纯化水。
67.具体制备步骤如下：
68.1、依次将处方量的苯甲酸钠、山梨糖醇、edta-2na加入到0.7l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液一；
69.2、依次将处方量的β-氨基乙磺酸、烟酰胺、右旋泛酸钙、维生素b1、维生素b6、维生素b7和维生素b12加入到0.5l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液二；
70.3、将处方量维生素b2加入到0.1l纯化水中，搅拌使其分散，缓慢加入3ml饱和氢氧化钠溶液，边加边快速搅拌，使其充分溶解，得溶液三；
71.4、将溶液二和溶液三加入到溶液一中，搅拌混合均匀，再加盐酸溶液调节溶液的ph值为5.0；
72.5、用纯化水补齐至1l，过滤，灌装。
73.对比例1
74.每1000ml口服液的组成为：0.6g维生素b1、0.12g维生素b2、90mg维生素b6、0.15g维生素b7、0.4mg维生素b12、1.0g烟酰胺、0.12g右旋泛酸钙、6.0g苯甲酸钠、0.9g山梨糖醇、0.5g edta-2na和1l纯化水。
75.具体制备步骤如下：
76.1、依次将处方量的苯甲酸钠、山梨糖醇、edta-2na加入到0.7l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液一；
77.2、依次将处方量的烟酰胺、右旋泛酸钙、维生素b1、维生素b6、维生素b7和维生素b12加入到0.5l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液二；
78.3、将处方量维生素b2加入到0.1l纯化水中，搅拌使其分散，缓慢加入2ml饱和氢氧化钠溶液，边加边快速搅拌，使其充分溶解，得溶液三；
79.4、将溶液二和溶液三加入溶液一中，搅拌混合均匀；
80.5、用纯化水补齐至1l，过滤，灌装。
81.对比例2
82.每1000ml口服液的组成为：0.6g维生素b1、0.12g维生素b2、90mg维生素b6、0.15g维生素b7、0.4mg维生素b12、1.0g烟酰胺、0.12g右旋泛酸钙、2.0g吐温-80、6.0g苯甲酸钠、0.9g山梨糖醇、0.5g edta-2na和1l纯化水。
83.具体制备步骤如下：
84.1、依次将处方量的苯甲酸钠、山梨糖醇、edta-2na加入到0.7l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液一；
85.2、依次将处方量的吐温-80、右旋泛酸钙、维生素b1、维生素b6、维生素b7和维生素b12加入到0.5l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液二；
86.3、将处方量维生素b2加入到0.1l纯化水中，搅拌使其分散，缓慢加入2ml饱和氢氧化钠溶液，边加边快速搅拌，使其充分溶解，得溶液三；
87.4、将溶液二和溶液三加入溶液一中，搅拌混合均匀；
88.5、用纯化水补齐至1l，过滤，灌装。
89.对比例3
90.每1000ml口服液的组成为：0.6g维生素b1、0.12g维生素b2、90mg维生素b6、0.15g维生素b7、0.4mg维生素b12、1.0g烟酰胺、0.12g右旋泛酸钙、5.0gβ-氨基乙磺酸、6.0g苯甲酸钠、0.5g edta-2na和1l纯化水。
91.具体制备步骤如下：
92.1、依次将处方量的苯甲酸钠、edta-2na加入到0.7l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液一；
93.2、依次将处方量的β-氨基乙磺酸、烟酰胺、右旋泛酸钙、维生素b1、维生素b6、维生素b7和维生素b12加入到0.5l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液二；
94.3、将处方量维生素b2加入到0.1l纯化水中，搅拌使其分散，缓慢加入2ml饱和氢氧化钠溶液，边加边快速搅拌，使其充分溶解，得溶液三；
95.4、将溶液二和溶液三加入溶液一中，搅拌混合均匀；
96.5、用纯化水补齐至1l，过滤，灌装。
97.对比例4
98.每1000ml口服液的组成为：0.6g维生素b1、0.12g维生素b2、90mg维生素b6、0.15g维生素b7、0.4mg维生素b12、1.0g烟酰胺、0.12g右旋泛酸钙、5.0gβ-氨基乙磺酸、6.0g苯甲酸钠、0.9g山梨糖醇和1l纯化水。
99.具体制备步骤如下：
100.1、依次将处方量的苯甲酸钠、edta-2na加入到0.7l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液一；
101.2、依次将处方量的β-氨基乙磺酸、烟酰胺、右旋泛酸钙、维生素b1、维生素b6、维生素b7和维生素b12加入到0.5l纯化水中，搅拌至溶解，得溶液二；
102.3、将处方量维生素b2加入到0.1l纯化水中，搅拌使其分散，缓慢加入2ml饱和氢氧化钠溶液，边加边快速搅拌，使其充分溶解，得溶液三；
103.4、将溶液二和溶液三加入溶液一中，搅拌混合均匀；
104.5、用纯化水补齐至1l，过滤，灌装。
105.稳定性试验：
106.试验方案：将实施例2和对比例1以及对比例2样品在某一条件下放置一段时间，按照质量标准(兽药质量标准2017年版(化学药品卷)中的复合维生素b溶液)测定其中维生素b1和维生素b2的含量，实施例2、对比例1和对比例2中维生素b1和维生素b2的0天含量检测结果见表1。
107.表1样品0天检测结果
[0108][0109]
由上表可知，对比例2中维生素b1初始检测含量较低，经验证发现，是由于加入吐温-80后，在检测时生成的沉淀粘壁，影响过滤，使检出率偏低，故不再对该制剂进行稳定性考察。
[0110]
1、高温60度试验
[0111]
将实施例2和对比例1样品放于60度条件下放置10天进行考察，并与0天结果进行比较，结果见表2。
[0112]
表2高温60度考察10天检测结果
[0113][0114]
由上表可知，对比例1中维生素b1含量降低高达13％，而实施例2则比较稳定，由此可以看出，加入β-氨基乙磺酸，可极大的提高维生素b1的稳定性。
[0115]
2、加速试验
[0116]
将实施例2和对比例1样品放于40度条件下放置6月进行考察，分别于第3月和第6月进行检测，结果见表3和表4。
[0117]
表3加速试验考察3月检测结果
[0118][0119]
表4加速试验考察6月检测结果
[0120][0121]
由上表可知，对比例1考察3月后，维生素b1含量降低高达11％，故未检测6月数据；
而实施例2加速考察6月维生素b1含量仍较稳定，故此可以认为，加入β-氨基乙磺酸，可极大的提高维生素b1的稳定性，与高温60度试验的考察结果一致；在本发明的复合维生素b中，vb1和vb2相对于其他维生素更不稳定，所以本发明的实验结果虽然只证明了可以显著提高vb1和vb2的稳定性，但可以合理推断出其也可以显著提高其他复合维生素b的稳定性。
[0122]
3、临床配伍稳定性试验
[0123]
试验方案：由于各地水质差异，故在纯化水中加入clo2，测定不同clo2浓度在不同时间对实施例2、对比例3和对比例4中维生素b1含量的影响(从稳定性试验可知维生素b2较稳定，故只检测维生素b1的含量)。
[0124]
试验步骤：
[0125]
1、配制clo2原液：将1g clo2固体加入10ml纯化水中，搅拌溶解，封口放置备用；
[0126]
2、量取1l实施例2、对比例3和对比例4样品，各三份；
[0127]
3、分别向实施例2的三份样品中各加入10μl、100μl和1mlclo2原液(编号分别为1、2、3)，搅拌混合均匀；对比例3和对比例4照上述做同样处理(编号分别为4、5、6和7、8、9)；
[0128]
4、分别测定各样品在0h、6h、12h和24h维生素b1的含量。
[0129]
试验结果见表5、表6和表7：
[0130]
表5实施例2临床配伍稳定性试验结果
[0131][0132]
表6对比例3临床配伍稳定性试验结果
[0133][0134][0135]
表7对比例4临床配伍稳定性试验结果
[0136][0137]
由上表可知，在含有clo2的溶液中，实施例2比对比例3和对比例4都更稳定。据此可知，实施例2中含有山梨糖醇和edta-2na，由于二者的协同作用，使其在自来水中的稳定性更好，疗效更佳。
[0138]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。