预防和/或治疗阿尔兹海默症的组合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种预防和/或治疗阿尔兹海默症的组合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.阿尔茨海默氏症(alzheimer’s disease,ad)是一种发生于老年期或老年前期的一种慢性进行性的神经变性疾病，以进行性的记忆认知障碍、人格改变为主要特征，ad脑内的主要病理改变为老年斑(senile plaque，sp)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,nft)及大量的神经元丢失，主要发生在前脑基底、海马和大脑皮层。一般称之为老年性痴呆。从1907年报道第一例老年性痴呆病始，全世界的医学家为这一病症进行了不懈的探索，但直至21世纪的今日，因其病因复杂，目前尚未明确。关于其机理研究，现在主要有以下几种学说，如基因学说、胆碱能学说、传染学说、铝中毒学说、自由基学说、炎症学说、钙超载学说、代谢紊乱学说，虽然各种假说有其合理性的一面，但均存在其局限性，不能全面解释ad复杂、广泛的神经系统病理变化。但能肯定的是：ad的发病与机体衰老密切相关。近年来，对ad与淀粉样蛋白的关系成为研究的热点。发病机理不明也影响了ad药物的开发。目前，ad的治疗尚无特效药物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor,achei)一直是开发活跃、成果突出的领域。它的开发主要源于胆碱能学说。从20世纪70年代一些科学家发现ad患者的胆碱能神经元功能有不同比例的严重障碍，胆碱能缺陷反应合成ach的胆碱乙酰化酶(chat)的减少，伴ache表达下降。
3.脑-肠轴的存在已成一种共识，特指中枢神经系统与胃肠道自主神经系统之间的双向神经-内分泌网络，肠-脑-菌轴概念与脑肠轴不同的是前者的信号传输机制更为复杂多样，不仅包括神经-内分泌调节，还涵盖免疫(炎症)和代谢途径。肠道菌群与脑通过自主神经、肠神经、免疫系统、肠内分泌信号、神经递质、支链氨基酸、胆汁酸、短链脂肪酸、脊髓、下丘脑-垂体-肾上腺轴、肽聚糖等途径和介质进行双向交流。
4.出生后肠道微生物的定植与神经系统的发育同时发生，越来越多的证据表明，神经系统的发育依赖于肠道菌群及其代谢活性。肠道菌群的变化可以导致大脑功能的改变，进而影响宿主的行为，比如焦虑、抑郁和认知功能损伤等等。研究人员通过改变居住在肠道中的细菌，成功改变了实验动物和少数人的行为。比如：无菌动物表现为焦虑行为减少、认知缺陷、社交改变和重复刻板行为增加；交换微生物也可以使得原本胆小的小鼠变得大胆而敢于冒险，使得原本胆大的小鼠变得胆小而行事小心谨慎；最近的一些研究也发现，抑郁症患者、帕金森病患者和精神分裂症患者的肠道菌群与健康人群明显不同，将抑郁症患者、帕金森病患者与精神分裂症患者的粪便细菌分别转移至无菌小鼠肠道中后，这些无菌小鼠会分别表现出类似抑郁症、帕金森病和精神分裂症的症状。在少数人类志愿者中进行的研究，也表明服用一些特定种类的益生菌能够改变大脑的活性和缓解焦虑。肠道菌群的改变可以直接或间接导致大脑和行为的改变。
5.因此，调节和改善肠道菌群的微生态疗法在预防和治疗ad方面具有广阔前景。
6.有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

7.本发明的目的之一在于提供一种预防和/或治疗阿尔兹海默症的组合物，以至少解决现有技术中存在的技术问题之一。
8.本发明的目的之二在于提供上述预防和/或治疗阿尔兹海默症的组合物的制备方法。
9.本发明的目的之三在于提供包含上述预防和/或治疗阿尔兹海默症的组合物的产品。
10.本发明的目的之四在于提供上述预防和/或治疗阿尔兹海默症的组合物及包含其的产品的应用。
11.为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
12.本发明提供了一种预防和/或治疗阿尔兹海默症的组合物，所述组合物包括如下重量份的组分：益生菌10～50份、益生元36～41.5份、脑源性神经营养因子0.1～1份、姜黄5～10份、左旋肉碱5～10份、亚麻籽油10～20份、抗坏血酸钠1～5份、维生素0.05～0.06份。
13.进一步的，所述组合物包括如下重量份的组分：益生菌20～30份、益生元38～40份、脑源性神经营养因子0.5～0.8份、姜黄8～10份、左旋肉碱8～10份、亚麻籽油15～20份、抗坏血酸钠3～5份、维生素0.05～0.055份；
14.优选地，所述组合物包括如下重量份的组分：益生菌25～30份、益生元39～40份、脑源性神经营养因子0.7～0.8份、姜黄9～10份、左旋肉碱9～10份、亚麻籽油18～20份、抗坏血酸钠4～5份、维生素0.05～0.055份。
15.进一步的，所述益生菌包括长双歧杆菌和任选的植物乳杆菌；
16.优选地，所述益生菌包括长双歧杆菌10～30份和植物乳杆菌0～20份；
17.优选地，所述益生菌以菌粉的形式存在，所述长双歧杆菌活菌数量≥1.0
×
10
11
cfu/g，所述任选的植物乳杆菌活菌数≥1.0
×
10
10
cfu/g。
18.进一步的，所述益生元包括低聚果糖、l-阿拉伯糖、大豆低聚糖和菊粉中的至少一种，优选为l-阿拉伯糖。
19.进一步的，所述脑源性神经营养因子包括γ-氨基丁酸。
20.进一步的，所述维生素包括vb6、vb12和叶酸中的至少一种；
21.优选地，所述维生素包括vb6 0.05份、vb12 0.0001份和叶酸0.001份。
22.本发明还提供了上述的组合物的制备方法，包括取配方量的各组分，混合均匀，得到所述预防阿尔兹海默症的组合物；
23.优选地，先将所述姜黄过200目筛，然后混合。
24.本发明还提供了产品，包含上述的组合物，所述产品为药物或食品；
25.优选地，所述药物的剂型包括散剂、胶囊剂、口服液、片剂或丸剂；
26.优选地，所述食品包括压片糖果或固体饮料。
27.进一步的，所述有效给药剂量为1～10g/天，优选为5g/天。
28.此外，本发明还提供了上述的组合物或药物在制备预防阿尔兹海默症的产品中的应用；
29.优选制备改善阿尔兹海默症患者记忆功能的产品。
30.与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
31.本发明提供的预防阿尔兹海默症的组合物，配方设计科学合理，将现代生物技术与传统医学结合起来，创造性地将益生菌、益生元与多种营养物质和中药配伍，充分利用益生菌的益生效果及中药和营养物质的营养和抗氧化功效，达到扶正祛邪、润燥滑肠等功效调节肠道菌群。经验证，本发明包含益生菌和营养物质的组合物还能够促进肠道中益生菌生长或维持肠道菌群平衡，具有良好的促消化效果。
32.基于本发明提供的预防阿尔兹海默症的组合物的有益效果，可以将该组合物用于制备预防阿尔兹海默症的产品，对阿尔兹海默症，尤其是患者的记忆能力具有良好的改善作用。
具体实施方式
33.下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
34.根据本发明的一个方面，提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，所述组合物包括如下重量份的组分：益生菌10～50份、益生元36～41.5份、脑源性神经营养因子0.1～1份、姜黄5～10份、左旋肉碱5～10份、亚麻籽油10～20份、抗坏血酸钠1～5份、维生素0.05～0.06份。
35.益生菌
36.益生菌通过定殖在体内，能够改变宿主肠道菌群的组成，通过将益生菌与益生元及其他营养物质搭配，能够促进肠道中益生菌生长或维持肠道菌群平衡，使得本发明提供的组合物具有良好的促消化效果。在本发明中，益生菌例如可以为，但不限于10份、20份、30份、40份或50份。
37.在众多益生菌中，本发明的发明人通过大量的试验筛选，优先选择了特定的长双歧杆菌和任选的植物乳杆菌作为本发明组合物中的益生菌。当选择长双歧杆菌作为组合物中的益生菌时，其例如可以为，但不限于10份、20份或30份；当选择长双歧杆菌和植物乳杆菌共同作为组合物中的益生菌时，长双歧杆菌例如可以为，但不限于10份、20份或30份，植物乳杆菌例如可以为，但不限于1份、5份、10份、15份或20份。
38.为了强化本发明组合物的有益效果，优选长双歧杆菌活菌数量≥1.0
×
10
11
cfu/g，所述任选的植物乳杆菌活菌数≥1.0
×
10
10
cfu/g。
39.益生元
40.本发明选择的益生元在通过上消化道时不会被消化吸收，却能够被肠道菌群发酵，从而选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖，改善宿主健康状态。在本发明中，益生元例如可以为，但不限于36份、37份、38份、39份、40份或41.5份。
41.现有的益生元包括低聚糖类、微藻类、蛋白质水解物或一些天然植物。本发明优先选择低聚糖类中的低聚果糖、l-阿拉伯糖、大豆低聚糖和菊粉中的至少一种作为组合物中的益生元，其中，以l-阿拉伯糖与组合物中的其他组分配合使用效果最优。
42.脑源性神经营养因子
43.脑源性神经营养因子是一种具有神经营养作用的蛋白质。在本发明中，脑源性神经营养因子例如可以为，但不限于0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份或1份。
44.γ-氨基丁酸具备改善机体睡眠质量、降血压等生理功效，优选其与本发明组合物中的其他组分配合使用，对阿尔茨海默病的记忆功能具有明显的改善作用。
45.姜黄
46.本发明所述姜黄为姜科植物姜黄curcuma longa l.的干燥根茎，该中药姜黄，治气证痞证、胀满喘噎和胃脘痛。在本发明中，姜黄例如可以为，但不限于5份、6份、7份、8份、9份或10份。
47.经验证，姜黄与脑源性神经营养因子，尤其是γ-氨基丁酸配伍使用，对阿尔茨海默病的记忆功能具有明显的改善作用。
48.亚麻籽油
49.亚麻籽中粗蛋白、脂肪、总糖含量之和高达84.07％，其中氨基酸种类齐全，必需氨基酸含量高达5.16％，具有较高的营养价值。在本发明中，亚麻籽油例如可以为，但不限于10份、12份、15份、18份或20份。
50.由于亚麻籽油能够提供ε-3不饱和脂肪酸，使得本发明提供的组合物对机体脂代谢和心血管也具有一定的调节作用。
51.维生素
52.维生素是人和动物为维持正常的生理功能而必须从食物中获得的一类微量有机物质，目前公开的必要维生素有13种。在本发明中，维生素例如可以为，但不限于0.05份、0.051份、0.053份、0.055份、0.058份或0.06份。
53.本发明在多种维生素中优选vb6、vb12和叶酸中的至少一种作为组合物中的维生素，其中，vb6的用量可以为0.05份、vb12的用量可以为0.0001份，叶酸的用量可以为0.001份。
54.此外，左旋肉碱例如可以为，但不限于5份、6份、7份、8份、9份或10份。抗坏血酸在本发明的组合物中即可以起到抗氧化防腐的作用，又可以作为营养强化剂使用，其用量例如可以为，但不限于1份、2份、3份、4份或5份。
55.本发明提供的预防阿尔兹海默症的组合物，配方设计科学合理，将现代生物技术与传统医学结合起来，创造性地将益生菌、益生元与多种营养物质和中药配伍，充分利用益生菌的益生效果及中药和营养物质的营养和抗氧化功效，达到扶正祛邪、润燥滑肠等功效调节肠道菌群。经验证，本发明包含益生菌和营养物质的组合物还能够促进肠道中益生菌生长或维持肠道菌群平衡，具有良好的促消化效果。
56.通过对配方进行进一步的调整和优化，所述组合物包括如下重量份的组分：益生菌20～30份、益生元38～40份、脑源性神经营养因子0.5～0.8份、姜黄8～10份、左旋肉碱8～10份、亚麻籽油15～20份、抗坏血酸钠3～5份、维生素0.05～0.055份；
57.更优选地，所述组合物包括如下重量份的组分：益生菌25～30份、益生元39～40份、脑源性神经营养因子0.7～0.8份、姜黄9～10份、左旋肉碱9～10份、亚麻籽油18～20份、抗坏血酸钠4～5份、维生素0.05～0.055份。
58.本发明还提供了上述组合物的制备方法，包括取配方量的各组分，混合均匀，得到所述预防阿尔兹海默症的组合物。
59.该方法工艺简单，操作方便，适于产业上推广应用。
60.为了保证更好的混合效果，优先取姜黄过200目筛，备用。
61.在制备得到本发明提供的组合物后，还可以使用铝箔袋密封包装，最好置换氮气后密封，以延长产品的保质期限。
62.本发明还提供了包含上述组合物的产品，所述产品可以为药物或食品。
63.优选地，所述药物的剂型包括散剂、胶囊剂、口服液、片剂或丸剂；所述食品包括压片糖果或固体饮料。
64.当使用本发明提供的组合物或产品用于预防阿尔兹海默症或调节肠道功能紊乱时，优选有效给药剂量为1～10g/天，例如可以为，但不限于1g/天、2g/天、5g/天、8g/天或10g/天，更优选为5g/天。
65.基于本发明提供的预防阿尔兹海默症的组合物的有益效果，本发明还提供了上述组合物或产品在如下(a)和(b)中的应用：
66.(a)制备预防阿尔兹海默症的产品；
67.优选制备改善阿尔兹海默症患者记忆功能的产品；
68.(b)制备调节肠道功能紊乱的产品。
69.下面通过实施例对本发明作进一步说明。如无特别说明，实施例中的材料为根据现有方法制备而得，或直接从市场上购得。
70.实施例1
71.本实施例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，包括长双歧杆菌菌粉10份、植物乳杆菌菌粉20份、l-阿拉伯糖40.9份、姜黄6份、γ-氨基丁酸0.1份、左旋肉碱5份、亚麻籽油微胶囊粉15份、抗坏血酸3份、vb6 0.05份、vb12 0.0001份和叶酸0.001份。
72.实施例2
73.本实施例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，包括长双歧杆菌菌粉10份、植物乳杆菌菌粉20份、l-阿拉伯糖41.5份、姜黄5份、γ-氨基丁酸0.5份、左旋肉碱7.5份、亚麻籽油微胶囊粉12.5份、抗坏血酸3份、vb6 0.05份、vb12 0.0001份和叶酸0.001份。
74.实施例3
75.本实施例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，包括长双歧杆菌菌粉15份、植物乳杆菌菌粉15份、低聚果糖17份、l-阿拉伯糖24.5份、姜黄5份、γ-氨基丁酸0.5份、左旋肉碱7.5份、亚麻籽油微胶囊粉12.5份、抗坏血酸3份、vb6 0.05份、vb12 0.0001份和叶酸0.001份。
76.实施例4
77.本实施例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，包括长双歧杆菌菌粉15份、植物乳杆菌菌粉15份、l-阿拉伯糖20份、菊粉20.4份、姜黄7.5份、γ-氨基丁酸0.1份、左旋肉碱5份、亚麻籽油微胶囊粉15份、抗坏血酸3份、vb6 0.05份、vb12 0.0001份和叶酸0.001份。
78.实施例5
79.本实施例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，包括长双歧杆菌菌粉20份、植物乳杆菌菌粉10份、菊粉38.5份、姜黄7.5份、γ-氨基丁酸0.5份、左旋肉碱10份、亚麻籽油
微胶囊粉10份、抗坏血酸3份、vb6 0.05份、vb12 0.0001份和叶酸0.001份。
80.实施例6
81.本实施例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，包括长双歧杆菌菌粉20份、植物乳杆菌菌粉10份、低聚果糖36份、姜黄10份、γ-氨基丁酸1份、左旋肉碱7.5份、亚麻籽油微胶囊粉12.5份、抗坏血酸3份、vb6 0.05份、vb12 0.0001份和叶酸0.001份。
82.实施例7
83.本实施例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，包括长双歧杆菌菌粉30份、l-阿拉伯糖38.5份、姜黄7.5份、γ-氨基丁酸1份、左旋肉碱7.5份、亚麻籽油微胶囊粉12.5份、抗坏血酸3份、vb6 0.05份、vb12 0.0001份和叶酸0.001份。
84.实施例8
85.本实施例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，包括长双歧杆菌菌粉30份、l-阿拉伯糖20份、菊粉21.5份、姜黄10份、γ-氨基丁酸0.5份、左旋肉碱5份、亚麻籽油微胶囊粉20份、抗坏血酸3份、vb6 0.05份、vb12 0.0001份和叶酸0.001份。
86.实施例9
87.本实施例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，与实施例1的不同之处在于将长双歧杆菌菌粉10份、植物乳杆菌菌粉20份替换为嗜酸乳杆菌30份，其他成分相同。
88.实施例10
89.本实施例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，与实施例1的不同之处在于将γ-氨基丁酸替换为神经酸化合物。
90.实施例11
91.本实施例提供了上述实施例1-10提供的预防阿尔兹海默症的组合物的制备方法，包括如下步骤：
92.步骤1.按重量份称取相应姜黄，混合均匀，过200目，备用。
93.步骤2.按重量份称取剩余组分与步骤1中的姜黄粉混合均匀，铝箔袋密封包装，最好置换氮气后密封。
94.对比例1
95.本对比例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，与实施例1的不同之处在于不包括益生菌菌粉。
96.对比例2
97.本对比例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，与实施例1的不同之处在于不包括l-阿拉伯糖。
98.对比例3
99.本对比例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，与实施例1的不同之处在于不包括姜黄。
100.对比例4
101.本对比例提供了一种预防阿尔兹海默症的组合物，包括长双歧杆菌菌粉8份、植物乳杆菌菌粉25份、l-阿拉伯糖35份、姜黄12份、γ-氨基丁酸1.5份、左旋肉碱2份、亚麻籽油微胶囊粉8份、抗坏血酸3份、vb6 0.05份、vb12 0.0001份和叶酸0.001份。
102.需要说明的是，本发明提供的预防阿尔兹海默症的组合物的实施例和对比例中，
长双歧杆菌活菌数量≥1.0
×
10
11
cfu/g，所述任选的植物乳杆菌活菌数≥1.0
×
10
10
cfu/g。
103.实验例
104.本实验例采用东莨菪碱造模和水迷宫实验检查实施例1-11及对比例1-4提供的组合物对造模小鼠记忆能力的保护作用。实验方法如下：
105.1.实验动物与试剂：
106.健康icr雄性小鼠；
107.造模剂：氢溴酸东莨菪碱。
108.2.实验设备：
109.计时器，水迷路箱。
110.3.实验方法：
111.3.1预实验分组
112.取健康雄性icr小鼠20只，体重29-39g，随机分为2组(正常组、ad模型组)。
113.3.2记忆能力评价分组
114.取健康雄性icr小鼠150只，体重29-39g，随机分为15组(每组10只)。
115.3.3造模及小鼠水迷宫试验
116.预实验不给组合物；记忆能力评价试验期间，每日给组合物灌胃1次(按照0.045克/30克小鼠给药，水溶解后灌胃)，实施例1-10及对比例1-4分别对应1组动物，空白组(模型组)给无菌水，共给配方组合物2周。水迷宫试验前30min进行腹腔注射，除正常组用0.9％氯化钠溶液代替外，其余各组给东莨菪碱1mg/kg。记录各组小鼠走出迷宫潜伏期。
117.4.实验结果
118.4.1预实验结果(未造模)
119.分别按照训练方式1：第一、二、三天训练均在迷宫第三个区域(离站台最远端)放入小鼠，放入小鼠记录小鼠走出水迷宫潜伏期，每天训练5次；
120.摘取训练1、2、3天每天第5次各组小鼠训练成绩如下：
121.表1.正常组与模型组训练1、2、3天训练走出水迷宫平均潜伏期(未造模)
[0122][0123]
注：数据为训练1、2、3天每天第5次训练成绩
[0124]
结果表明：两个动物训练后走出水迷宫的时间基本一致，没有显著性差异，证明动物一致性较好。
[0125]
4.2预实验结果(造模后)
[0126]
模型组造模后，与未造模正常组测试走出水迷宫的潜伏期如表2所示，模型组平均潜伏期96.7(秒)，而正常组平均潜伏期58.9(秒)，存在显著性差异，证明该模型可以用于记忆能力保护的评价。
[0127]
表2.测试期间正常组与模型组小鼠走出水迷宫潜伏期
[0128][0129][0130]
4.3记忆能力评价实验结果
[0131]
15组小鼠随机分组，模型组灌胃给水，其他组分别给实施例1-10和对比例1-4，每天灌胃一次，连续2周。随后开展小鼠水迷宫训练3天后，开始造模和测试走出水迷宫潜伏期，结果如表3。
[0132]
表3各配方给药及其造模后小鼠走出水迷宫潜伏期
[0133][0134]
结果表明，各配方均具有保护小鼠记忆功能的作用，表现在给药2周后，东莨菪碱造模小鼠的记忆能力均比未给药模型组潜伏期大大缩短，均与模型组存在显著性差异。
[0135]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。