用于治疗高尿酸血症的聚合物、组合物和方法与流程

本发明涉及聚合物和含有此类聚合物的组合物，以及使用此类聚合物/组合物结合尿酸和/或治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的方法。

背景技术：

1、痛风的患病率约为总人口的1.3％至3.7％。对于任何给定的血浆尿酸盐浓度，痛风患者排泄的尿酸(嘌呤降解的最终分解产物)比非痛风患者少约40％。当人体的尿酸代谢受到干扰，导致尿酸生成过多或排泄减少时，就会形成高尿酸血症。高尿酸血症的诊断指标通常是女性血尿酸水平大于6mg/dl(360μm)，男性血尿酸水平大于7mg/dl(420μm)。痛风的主要临床特征是高尿酸血症，由高尿酸血症引起的痛风反复急性和慢性发作、关节炎、关节畸形和尿酸性尿路结石，对肾脏造成损害，引起间质性肾炎和肾功能衰竭。

2、痛风性关节炎的当前治疗包括秋水仙碱、抗炎药和关节内糖皮质激素。然而，其中最有效的秋水仙碱口服给药，由于副作用而不能被80％的人耐受。

3、本发明涉及使用权利要求中在结构上定义的聚合物治疗个体痛风，该聚合物结合尿酸或其前体，例如嘌呤。本发明对痛风、高尿酸尿症、尿酸性肾病的治疗和预防均有效。结合尿酸的聚合物还可用于降低有患冠心病风险的患者的尿酸水平。

4、因此，对开发用于降低尿酸和/或治疗高尿酸血症、痛风和/或高尿酸血症引起的疾病的新药存在很大的兴趣。

技术实现思路

1、本公开提供聚合物及其组合物。还提供了本文所述的聚合物和组合物在制备用于结合尿酸或尿酸盐的药物和/或用于治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的药物中的用途。

2、在一个方面，本公开提供一种胺聚合物或其盐，包含第一胺，其中第一胺与嘧啶-2，4-二胺或其类似物连接。在一些实施例中，第一胺是伯胺、仲胺或叔胺。在一些实施例中，胺聚合物包括聚烯丙胺(paa)、聚三烯丙胺(taa)、聚乙烯胺(pva)、聚乙烯亚胺(pei)、壳聚糖或其任意组合。在一些实施例中，类似物是4-n-(6-己基)嘧啶-2，4，6-三胺。在一些实施例中，胺聚合物是通过交联剂交联的。在一些实施例中，交联剂是环氧氯丙烷。

3、在一些实施例中，胺聚合物或其盐还包含第二胺，其中，第二胺与特征在于选择性吸附尿酸或其前体的部分连接。还预期胺聚合物或其盐的特征在于本文所述的两个或更多个特征。

4、在一些实施例中，胺聚合物或其盐包含重复单元，重复单元具有选自由及其盐组成的组的至少两种结构式，其中a、b、c、d、e和f在适用时各自独立地为正整数。

5、在另一方面，本文提供包含一种组合物，其包含胺聚合物或其盐，其中，胺聚合物包含第一胺，第一胺与嘧啶-2，4-二胺或其类似物连接，并且其中，胺聚合物通过以下方式产生：(i)将嘧啶-2，4-二胺或其类似物与第一胺连接，以及(ii)随后通过交联剂进行交联。

6、还提供了一种制备具有式(4)的总体结构的聚烯丙胺基共聚物的工艺，其中，a、b、c、d和e各自独立地为正整数，工艺包括：(1)将聚烯丙胺与naoh在水溶液中混合；(2)将水溶液中的聚烯丙胺与环氧氯丙烷交联以得到交联的聚烯丙胺；(3)在升高的温度下将4-n-(6-溴-己基)嘧啶-2，4，6-三胺的氢溴酸盐接枝到交联的聚烯丙胺上；以及(4)在升高的温度下进一步使1-溴癸烷和(6-溴己基)三甲基溴化铵与接枝后的聚烯丙胺反应以产生混合物中的聚烯丙胺基共聚物。包含通过本文所述的工艺生产的聚烯丙胺基共聚物的任何组合物都被考虑在内。

7、还提供了一种药物组合物，其包含：本文所述的胺聚合物或其盐(例如，聚烯丙胺基共聚物)；以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

8、还提供了一种治疗与升高的血清尿酸水平相关的病症的方法，包括：向有需要的受试者施用本文所述的胺聚合物或其盐/聚烯丙胺基共聚物或药物组合物。在一些实施例中，胺聚合物或其盐/聚烯丙胺基共聚物或药物组合物为口服给药。

9、其他特征和优点将从其某些实施例的以下描述和从权利要求中显而易见。

10、本公开的其他方面涉及一种用于结合尿酸或其前体从而降低有需要的受试者的尿酸水平的方法。在一些实施例中，本文所述的聚合物和组合物用于治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的方法中。

技术特征：

1.一种胺聚合物或其盐，包含第一胺，其中，所述第一胺与嘧啶-2，4-二胺或其类似物连接。

2.根据权利要求1所述的胺聚合物或其盐，其中，所述第一胺是伯胺、仲胺或叔胺。

3.根据权利要求1所述的胺聚合物或其盐，其中，所述胺聚合物包括聚烯丙胺paa、聚三烯丙胺taa、聚乙烯胺pva、聚乙烯亚胺pei、壳聚糖或其任意组合。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物或其盐，其中，所述类似物是4-n-(6-己基)嘧啶-2，4，6-三胺。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的胺聚合物或其盐，其中，所述胺聚合物是通过交联剂交联的。

6.根据权利要求5所述的胺聚合物或其盐，其中，所述交联剂是环氧氯丙烷。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的胺聚合物或其盐，还包含第二胺，其中，所述第二胺与特征在于选择性吸附尿酸或其前体的部分连接。

8.根据权利要求7所述的胺聚合物或其盐，其中，所述部分选自由其衍生物及其任何组合组成的组。

9.一种胺聚合物或其盐，包含重复单元，所述重复单元具有选自由及其盐组成的组的至少两种结构式，其中，a、b、c、d、e和f在适用时各自独立地为正整数。

10.根据权利要求9所述的胺聚合物或其盐，其中，所述重复单元是并且其中，a：b：c：d：e的比值为0.15：0.1：0.35：0.15：0.15。

11.一种组合物，包含胺聚合物或其盐，其中，所述胺聚合物包含第一胺，所述第一胺与嘧啶-2，4-二胺或其类似物连接，并且其中，所述胺聚合物通过以下方式产生：

12.一种制备具有式(4)的总体结构的聚烯丙胺基共聚物的工艺，

13.根据权利要求12所述的方法，其中，步骤(3)和(4)中的所述升高的温度是在65℃和70℃之间。

14.根据权利要求12或13所述的方法，还包括

15.一种组合物，其包含通过权利要求12至14中任一项所述的工艺生产的聚烯丙胺基共聚物。

16.一种药物组合物，包括

17.一种治疗与升高的血清尿酸水平相关的病症的方法，包括：向有需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的胺聚合物或权利要求16所述的组合物。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述胺聚合物结合尿酸或其前体。

19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述病症是高尿酸血症或痛风。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述病症是高尿酸血症。

21.根据权利要求18所述的方法，其中，所述病症是痛风。

22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述痛风是重度痛风。

23.根据权利要求20所述的方法，其中，所述痛风是慢性痛风。

24.根据权利要求20所述的方法，其中，所述通风是急性痛风。

25.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其中，权利要求1至10中任一项所述的胺聚合物或权利要求16所述的药物组合物以口服方式给药。

技术总结
本公开提供聚合物及其组合物，以及制备此类聚合物和组合物的方法。还提供了使用该聚合物或其组合物结合尿酸或其前体和/或治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的方法。

技术研发人员：周佑成,李彤彤,胡名龙,李言,别康,梁樱,崔健,张发明
受保护的技术使用者：中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11