新型颗粒剂及其制造方法与流程

1.本发明涉及一种含有褪黑素的新型的颗粒剂及其制造方法。详细地说，涉及一种含有褪黑素，易于服用且具有常释性(immediate release)的新型的颗粒剂以及该颗粒剂的制造方法。


背景技术：

2.公知有，从脊椎动物的松果体分泌的作为体内激素的褪黑素(n-乙酰基-5-甲氧基色胺)与睡眠和体内节律的调节有关，已经用于治疗睡眠障碍。
3.另一方面，根据在对具有神经发育障碍的患者进行的睡眠障碍治疗中的褪黑素的使用情况的调查，褪黑素在广泛的年龄段内得到使用，其剂量也多种多样(非专利文献1、非专利文献2)。
4.现有技术文献
5.非专利文献
6.非专利文献1：中川荣二，“儿童自闭症障碍的药物治疗的效果”，《最新神经医学》，18卷1号，2013年，p.13～21。
7.非专利文献2：福永道郎等，“与褪黑素、雷美替胺儿童使用例相关的全国调査”，《脑与发育》，47卷，2015年，p.23～27。


技术实现要素：

8.发明要解决的问题
9.虽然褪黑素被广泛用于治疗或缓解睡眠障碍，但迄今为止作为褪黑素制剂，仅使用了片剂或者口内崩解剂。但是，褪黑素被认为用于广泛的年龄及症状的对象，对于出现难以咽下片剂的症状的对象、老年人、婴幼儿，需要一种更易于服用的颗粒剂。
10.用于解决问题的手段
11.即，本发明是以下的(1)～(4)。
12.(1)一种含有褪黑素的颗粒剂的制造方法，其特征在于，包括：制粒工序，将具有口内溶解性的核心粒子和褪黑素在存在结合剂的情况下进行混合，得到褪黑素裸颗粒；以及干燥工序，使通过制粒工序得到的褪黑素裸颗粒干燥。
13.(2)一种含有褪黑素的颗粒剂的制造方法，其特征在于，包括：制粒干燥工序，将具有口内溶解性的核心粒子和褪黑素在存在结合剂的情况下混合，并进行制备物的干燥。
14.(3)一种含有褪黑素的颗粒剂，通过(1)或(2)的方法制造而成。
15.(4)一种含有褪黑素的颗粒剂，含有使具有口内溶解性的核心粒子与褪黑素结合的粒子，日本药典溶出度试验第二种方法(桨法，溶剂：水，容量：900ml，转速：50rpm)中的褪黑素的15分钟溶出值在80％以上。
16.在本发明的上述(1)～(4)的制造方法及颗粒制剂中，具有口内溶解性的核心粒子能够使用以水溶性的糖或糖醇为主要成分的粒子，优选能够使用甘露醇、海藻糖、赤藓糖
醇、蔗糖或糖粉。
17.发明的效果
18.通过本发明，能够提供一种含有褪黑素作为有效成分的颗粒剂。另外，通过本发明，能够提供一种流动性及溶出性优异的含有褪黑素的颗粒剂。
具体实施方式
19.以下，具体地说明本发明。
20.本发明的一方式是一种含有褪黑素的颗粒剂，含有使具有口内溶解性的核心粒子与褪黑素结合的粒子，日本药典溶出度试验第二种方法(桨法，溶剂：水，容量：900ml，转速：50rpm)中的褪黑素的15分钟溶出值在80％以上。
21.通过这样的方式，在口服时能够在口内迅速地溶解，因此能够将含有褪黑素的颗粒剂作为有效的睡眠障碍改善剂进行使用。
22.在优选的方式中，本发明的颗粒剂的hausner比(豪斯纳比：hausner ratio)为1.00～1.25。“豪斯纳比”是日本药典中规定的粉体的流动性的指标，在1.00～1.11的情况下，流动性的程度极为良好，在1.12～1.18的情况下良好，在1.19～1.25的情况下略微良好。因此，通过使豪斯纳比为1.00～1.25，能够得到良好的流动性，因此，能够实现以下效果，即，在制造现场或药店等的小包分装或服用时的操作变得容易。
23.在本发明中，“核心粒子”这个词是指，位于构成本发明的颗粒制剂的各个粒子的大致中心并成为核的粒子。在本发明中，核心粒子使用具有口内溶解性的粒子。“具有口内溶解性的粒子”是指在口内被唾液溶解的粒子，且有助于使颗粒剂的常释性，尤其是褪黑素的15分钟溶出值达到80％以上的粒子。
24.在优选方式中，作为具有口内溶解性的核心粒子，能够使用以水溶性的糖或者糖醇为主要成分的粒子，优选使用以从甘露醇、海藻糖、赤藓糖醇、蔗糖、糖粉中选择的至少1种物质为主要成分的粒子(也包括这些物质的单体)。其中，尤其优选使用从甘露醇、海藻糖或者赤藓糖醇中选择的1种，特别优选使用甘露醇。通过使用水溶性的糖或糖醇作为核心粒子，得到的颗粒剂在口内迅速地溶解且具有适当的甜味及/或清凉感，因此，能够得到以下优异的效果，即，尤其是对于老年人和婴幼儿来说易于服用。
25.另外，核心粒子的形状不做特别限定，可以优选使用大致球状的粒子。粒子的形状越接近球形，则越能够使褪黑素均匀地结合，有助于品质的稳定。
26.结合剂能够使用例如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素这样的在颗粒剂的制造中通常使用的各种物质。优选地，在制粒时，能够使用粘度为60～400mpa
·
s(日本药典粘度测定法第二种方法，20℃)那样的物质，更优选地，能够使用粘度为150～400mpa
·
s(日本药典粘度测定法第二种方法，20℃)那样的物质。通过使用这样的条件的结合剂，能够抑制细末(穿过200号筛网(75μm)的筛的粉末)的产生，能够得到具有良好的流动性的颗粒剂。
27.具体地说，能够优选使用通过gpc法(gel permeation chromatography：凝胶渗透色谱法)测量的平均分子量为140000～700000的羟丙基纤维素或者重量平均分子量为30000～60000的羟丙基纤维素，更优选使用通过gpc法测量的平均分子量为500000～700000的羟丙基纤维素。
28.在本发明的颗粒剂中，对于褪黑素的含有量，在服用必要的量时，只要是易于操作
的分量那样的浓度，则不需要特别限定。优选地，能够为0.05～1.0重量％的褪黑素含量。
29.本发明的颗粒剂作为安全且有效的入睡困难改善剂，能够通过与通常的颗粒剂或干糖浆相同的方法，通过口服服用，能够通过例如以下所示的作为本发明的另一方式或者又一方式所示的制造方法来进行制造。
30.本发明的另一方式是一种含有褪黑素的颗粒剂的制造方法，其特征在于，包括：制粒工序，将具有口内溶解性的核心粒子和褪黑素在存在结合剂的情况下混合，得到褪黑素裸颗粒；以及干燥工序，使通过制粒工序得到的褪黑素裸颗粒干燥。
31.其中，制粒工序能够通过以下方法进行，即，向核心粒子中添加褪黑素，并在存在与褪黑素同时添加的结合剂或另行添加的结合剂的情况下，进行混合。而且，制粒工序还可以是以下的工序，即，在核心粒子未完全溶解的条件下，向具有口内溶解性的核心粒子添加褪黑素的悬浊液或溶液，并进行混合。
32.另外，干燥工序能够是以下方法，即，将得到的裸颗粒一边搅拌一边加热，根据期望施加负压来使样品干燥。
33.本发明的又一方式是一种含有褪黑素的颗粒剂的制造方法，其特征在于，包括：制粒干燥工序，将具有口内溶解性的核心粒子与褪黑素在存在结合剂的情况下混合，并进行干燥。
34.在此，制粒干燥工序能够通过以下方式进行，即，向核心粒子中添加褪黑素，并在存在与褪黑素同时添加的结合剂或另行添加的结合剂的情况下，根据期望施加负压并使用暖风等使样品一边混合一边干燥。而且，制粒干燥工序能够是以下的工序，即，在核心粒子未完全溶解的条件下，向具有口内溶解性的核心粒子中添加褪黑素的悬浊液或溶液以及结合剂，并将得到的制备物混合并使其干燥。
35.在制粒工序、干燥工序以及制粒干燥工序中，在同样的工序中，样品的温度可以设为通常使用的条件，但优选设为各原料不发生变质(分解等)的条件。另外，能够通过以使粉粒体成为优选的流动状态的方式控制流化床的压力差，来调整风量。
36.在制粒工序以及制粒干燥工序中，能够使用各种方法向核心粒子中添加褪黑素。例如，能够使用向核心粒子中直接添加固体的褪黑素的方法、向核心粒子中添加褪黑素的悬浊液或溶液的方法。在这些方法中，向核心粒子中添加褪黑素的悬浊液或溶液的方法因为易于使褪黑素与核心粒子更均匀地混合，所以优选。其中，褪黑素的悬浊液只要能够使褪黑素分散，则不需要特别限定，但是优选使用褪黑素的水悬浊液或使褪黑素悬浊在水与醇的混合液(醇/水＝0.5/1～2/1，优选1/1)中的液体。另外，只要褪黑素的溶液能够使褪黑素溶解，则不需要特别限定，但是优选使用褪黑素的乙醇溶液或使褪黑素溶解在乙醇与水的混合液中的液体。
37.在制粒工序以及制粒干燥工序中，与添加褪黑素同样地，向核心粒子中添加结合剂也能够使用各种方法。例如，能够使用向粒子中直接添加固体的结合剂的方法或以溶液或悬浊液的状态添加。在溶液的情况下，能够优选使用水溶液。
38.在制粒工序以及制粒干燥工序中，只要添加结合剂的时机能够使结合剂在使核心粒子和褪黑素混合时同时存在于反应系内，则无需限定，即“在存在结合剂的情况下”即可，可以与褪黑素同时向核心粒子中添加，也可以在与添加褪黑素的时机不同的时机向核心粒子中添加。例如，可以在添加褪黑素之前向核心粒子中添加，也可以在添加褪黑素之后向核
心粒子中添加。或者，也可以通过向核心粒子中添加使褪黑素以及结合剂溶解在乙醇与水的混合液中的液体的方式进行。另外，也可以使用以下方法，即，将褪黑素和结合剂一起直接以固体的形式添加到核心粒子中并混合，向其中添加溶剂并移交至制粒工序或制粒干燥工序。
39.与上述同样地，结合剂能够使用例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素这样的在颗粒剂的制造中通常使用的各种物质。优选地，在制粒时，使用粘度为60～400mpa
·
s(日本药典粘度测定法第二种方法，20℃)那样的物质，更优选使用粘度为150～400mpa
·
s(日本药典粘度测定法第二种方法，20℃)那样的物质。通过使用这样的条件的结合剂，能够抑制细末的产生，能够得到具有良好的流动性的颗粒剂。
40.具体来说，能够优选使用通过gpc法(gel permeation chromatography：凝胶渗透色谱法)测量的平均分子量为140000～700000的羟丙基纤维素或重量平均分子量为30000～60000的羟丙基纤维素，更优选使用通过gpc法测量的平均分子量为500000～700000的羟丙基纤维素。
41.在制粒工序以及制粒干燥工序中，使用褪黑素的悬浊液或溶液的情况下的液体量是核心粒子未完全溶解的液体量。该情况下的液体量能够基于与核心粒子相对于使用的溶剂的溶解度相关的数据来适当调整。在优选方式中，为了满足与上述的结合剂相关的优选方式中的条件，悬浊液或溶液的液体量可以以使结合剂的粘度成为60～400mpa
·
s的方式进行调整。通过成为这样的条件，能够得到细末更少且具有良好的流动性的颗粒剂。
42.本发明的制造方法还可以进一步包括筛分得到的颗粒的工序、将轻质无水硅酸等流化剂与得到的颗粒混合的工序等。
43.本发明的制造方法能够通过使用用于制造颗粒剂的各种装置的方法来实施。例如，能够通过如流化床制粒法、搅拌制粒法这样的在颗粒剂制造中常用的方法来实施。在使用流化床制粒法的情况下，能够通过以下方式在制粒干燥工序中添加褪黑素，即，在流化床内，向核心粒子雾状喷洒褪黑素的悬浊液或溶液。
44.实施例
45.以下举出具体的实施方式来说明本发明，但是本发明并不受该实施方式限定，对于本领域技术人员来说，能够在不脱离所附的权利要求书中规定的本发明的范围或主旨的情况下进行各种变更以及改变。
46.(参考例1、2)使用不同的结合剂的制造研究
47.(1)颗粒样品的制造
48.对使用粘度不同的结合剂并将甘露醇作为核心粒子的情况下的颗粒剂制造进行了基础研究。分别进行使用羟丙基甲基纤维素(信越化学工业株式会社制造，tc-5e，参考例1)和羟丙基纤维素(日本曹达株式会社制造，hpc-l，参考例2)作为结合剂的实验。
49.本实验的目的在于，确认在使用粘度不同的结合剂制造的颗粒剂中有无产生细末，因此不使用褪黑素进行实验。
50.分别制备出使羟丙基甲基纤维素(信越化学工业株式会社制造，tc-5e，参考例1)或者羟丙基纤维素(日本曹达株式会社制造，hpc-l，参考例2)溶解在纯化水4.04kg中的液体，制成羟丙基甲基纤维素结合液及羟丙基纤维素结合液。
51.向立式制粒机中投入d-甘露醇19.4kg，加入制备的全部量的羟丙基甲基纤维素结
合液，制粒5分钟。通过筛分机(滤网网眼：2575μm)对得到的制粒品进行整粒，成为湿式颗粒。
52.以60℃对得到的湿式颗粒进行60分钟的干燥，使用整粒机(comil)粉碎之后，添加轻质无水硅酸0.2kg并混合，得到颗粒样品(参考例1)。
53.另外，除了使用羟丙基纤维素作为结合液以外，使用与参考例1相同的方法来制备颗粒样品，作为参考例2。
54.(2)细末量的测定
55.称量得到的各颗粒样品约50g，通过日本药典粒度测定法第二种方法筛分法(机械摇动法)所记载的方法使用200号筛网(75μm)的筛，测定穿过200号筛网的粉末的量(细末的量)。其结果是，在使用羟丙基甲基纤维素制造的颗粒(参考例1)中，细末的量为33.9％，在使用羟丙基纤维素制造的颗粒(参考例2)中，细末的量为13.9％。根据该结果可以确认，无论在使用哪种结合剂的情况下，都能够制造出抑制细末的产生的颗粒剂，尤其是在使用羟丙基纤维素的情况下，更加抑制了细末的产生。
56.(实施例1～4)使用各种核心粒子的制造研究
57.(1)颗粒剂的制造
58.在乙醇2.02kg与纯化水2.02kg的混合液中溶解羟丙基纤维素(日本曹达株式会社制造，hpc-l)0.202kg，制成结合液。
59.向立式制粒机中投入表1所记载的核心粒子19.4kg和褪黑素0.2kg，加入全部量的结合液，制粒5分钟。通过筛分机(滤网网眼：2575μm)对得到的制粒品进行整粒，得到湿式颗粒。
60.以60℃对得到的湿式颗粒进行60分钟的干燥，使用整粒机(comill)粉碎之后，添加轻质无水硅酸0.2kg并混合，得到各颗粒剂样品。
61.(2)细末量的测定
62.称量得到的各颗粒剂样品约50g，通过日本药典粒度测定法第二种方法筛分法(机械摇动法)所记载的方法使用200号筛网(75μm)的筛，测定穿过200号筛网的粉末的量(细末的量)。
63.结果如表1所示。经确认，对于所有核心粒子，均抑制了细末的产生。
64.【表1】
65.(表1)各颗粒剂样品所使用的核心粒子以及细末的量
[0066][0067]
(实施例5)使用羟丙基纤维素作为结合剂而制造的颗粒剂的流动性评价
[0068]
(1)颗粒剂的制造
[0069]
向在无水乙醇9.8kg中溶解褪黑素0.08kg后的液体中加入纯化水9.8kg以及羟丙基纤维素(日本曹达株式会社制造，hpc-m)0.4kg并使它们溶解，制成褪黑素溶液。将d-甘露醇39.12kg放入流化床制粒干燥机中，以雾状喷洒液体量为250ml/min的条件向其雾状喷洒上述制备的全部量的褪黑素溶液。然后，在相同的条件下，雾状喷洒50％乙醇1kg，一边使流化床运转并制粒(吸气温度：80℃)一边干燥至达到恒定量(干燥终点：排气温度50℃)。通过30目的筛子筛分得到的粒子，加入轻质无水硅酸0.4kg并混合，由此得到0.2％褪黑素颗粒剂。
[0070]
(2)细末量的测定
[0071]
称量得到的颗粒剂约50g，通过日本药典粒度测定法第二种方法筛分法(机械摇动法)所记载的方法使用200号筛网(75μm)的筛，测定穿过200号筛网的粉末的量(细末的量)。其结果是，细末的量为3.76％。根据该结果，确认到通过本发明的制造方法能够制造充分抑制细末的产生的颗粒剂。
[0072]
(3)豪斯纳比的测定
[0073]
称量得到的颗粒剂100g，放入容量250ml的量筒中，根据日本药典中记载的方法，求出松装比容(松密度：ml/g)和致密比容(振实密度：ml/g)。基于得到的松装比容和致密比容的值，计算出豪斯纳比。求出的豪斯纳比为1.06，判定为具有极为良好的流动性。
[0074]
(实施例6)以40kg规模制造的情况下的流动性以及溶出性评价
[0075]
(1)颗粒剂的制造
[0076]
向在无水乙醇9.8kg中溶解褪黑素0.08kg后的液体中加入纯化水9.8kg以及羟丙基纤维素(日本曹达株式会社制造，hpc-m)0.4kg并使之溶解，制成褪黑素溶液。将d-甘露醇39.12kg放入流化床制粒干燥机中，以雾状喷洒液体量250ml/min的条件向其雾状喷洒上述制备的全部量的褪黑素溶液。然后，以相同的条件雾状喷洒50％乙醇1kg，一边使流化床运转来进行制粒(吸气温度：80℃)，一边干燥至达到恒定量(干燥终点：排气温度50℃)。通过30目的筛子筛分得到的粒子，加入轻质无水硅酸0.4kg并混合，由此得到0.2％褪黑素颗粒剂。
[0077]
合计进行了3批次制造。
[0078]
(2)细末量的测定
[0079]
称量得到的颗粒剂约50g，以与实施例5相同的方法求出细末的量。制造的各批次中的细末量为5.64％、5.80％、4.68％。根据该结果，确认到能够与实施例5同样地制造能够充分抑制细末的产生的颗粒剂。
[0080]
(3)豪斯纳比的测定
[0081]
对得到的颗粒剂，以与实施例5相同的方法测定豪斯纳比。制造的各批次中的豪斯纳比的值为1.24、1.11、1.11，判定为具有稍微良好或者极为良好的流动性。
[0082]
(4)溶出性的测定
[0083]
对得到的颗粒剂，使用日本药典溶出度试验法第二种方法桨法(试验液：水，试验液体量：900ml，转速：50rpm)，求出褪黑素的15分钟溶出值。使用下述条件的反相液相色谱法，基于与褪黑素标准物质溶液中的测定值的比较，来测定褪黑素的溶出量。
[0084]
液相色谱试验条件
[0085]
测定波长：223nm
[0086]
柱：将直径3μm的十八烷基硅烷键合硅胶填充至内径4.6mm、长度75mm的不锈钢管中。
[0087]
柱温：25℃
[0088]
流动相：ph3.0的18mmol/l磷酸盐缓冲液/液相色谱用乙腈混合液(4:1)
[0089]
流量：每分钟1.5ml
[0090]
各批次中的15分钟溶出值(平均值)分别为101％、102％、103％，确认到具有充分的常释性。
[0091]
(5)颗粒中的褪黑素含量的确认
[0092]
将得到的各颗粒剂3g溶解于甲醇/水(7：3)混合液而制成的500ml的液体作为样品，通过与溶出性试验相同的条件下的高速液相色谱来进行分析。基于与褪黑素标准物质中的分析值的比较，求出颗粒剂样品中的褪黑素含量。其结果是，在所有批次中，褪黑素含量都为0.2％。
[0093]
(实施例7)以120kg规模制造的情况下的流动性以及溶出性评价
[0094]
(1)颗粒剂的制造
[0095]
向在无水乙醇29.4kg中溶解褪黑素0.24kg后的液体中加入纯化水29.4kg以及羟丙基纤维素(日本曹达株式会社制造，hpc-m)1.2kg并使之溶解，制成褪黑素溶液。将d-甘露醇117.36kg放入流化床制粒干燥机中，以雾状喷洒液体量250ml/min的条件向其雾状喷洒上述制备的全部量的褪黑素溶液。然后，以同样的条件雾状喷洒50％乙醇3kg，一边使流化床运转来进行制粒(吸气温度：80℃)，一边干燥至达到恒定量(干燥终点：排气温度50℃)。通过30目的筛子筛分得到的粒子，加入轻质无水硅酸1.2kg并混合，由此得到0.2％褪黑素颗粒剂。
[0096]
(2)细末量的测定
[0097]
称量得到的颗粒剂约50g，以与实施例5相同的方法求出细末的量。细末量为1.82％。
[0098]
(3)豪斯纳比的测定
[0099]
对于得到的颗粒剂，以与实施例5相同的方法测定豪斯纳比。豪斯纳比的值为1.10，判定为具有极为良好的流动性。
[0100]
(4)溶出性的测定
[0101]
对于得到的颗粒剂，以与实施例6相同的方法求出15分钟溶出值。15分钟溶出值(平均値)为99.8％，确认到具有充分的常释性。
[0102]
(5)颗粒中的褪黑素含量的确认
[0103]
对于得到的颗粒剂，使用与实施例6相同的方法求出褪黑素含量。其结果为，颗粒剂中的褪黑素含量为0.2％。
[0104]
(实施例8)流化床制粒干燥机中的褪黑素溶液的雾状喷洒液体量的不同所产生的影响的研究
[0105]
(1)颗粒剂的制造
[0106]
除了将在流化床制粒干燥机内向d-甘露醇雾状喷洒褪黑素溶液的雾状喷洒液体量设为200ml/min以外，以与实施例6相同的条件，制造0.2％褪黑素的颗粒剂。
[0107]
(2)细末量的测定
[0108]
称量得到的颗粒剂约50g，以与实施例5相同的方法求出细末的量。细末量为4.00％。
[0109]
(3)豪斯纳比的测定
[0110]
对于得到的颗粒剂，以与实施例5相同的方法测定豪斯纳比。豪斯纳比的值为1.07，判定为具有极为良好的流动性。
[0111]
(4)溶出性的测定
[0112]
对于得到的颗粒剂，以与实施例6相同的方法求出15分钟溶出值。15分钟溶出值(平均値)为98.2％，确认到具有充分的常释性。
[0113]
通过以上的结果，能够确认到，即使将褪黑素溶液的雾状喷洒液体量减少至200ml/min，细末量、流动性、溶出性也都几乎不受影响，能够制造出良好的颗粒剂。
[0114]
(实施例9)流化床制粒干燥机中的褪黑素溶液的雾状喷洒液体量的不同所产生的影响的研究
[0115]
(1)颗粒剂的制造
[0116]
除了将在流化床制粒干燥机内向d-甘露醇雾状喷洒褪黑素溶液的雾状喷洒液体量设为300ml/min以外，以与实施例6相同的条件，制造0.2％褪黑素的颗粒剂。
[0117]
(2)细末量的测定
[0118]
称量得到的颗粒剂约50g，以与实施例5相同的方法求出细末的量。细末量为5.52％。
[0119]
(3)豪斯纳比的测定
[0120]
对于得到的颗粒剂，以与实施例5相同的方法测定豪斯纳比。豪斯纳比的值为1.15，判定为具有良好的流动性。
[0121]
(4)溶出性的测定
[0122]
对于得到的颗粒剂，以与实施例6相同的方法求出15分钟溶出值。15分钟溶出值(平均値)为98.1％，确认到具有充分的常释性。
[0123]
通过以上的结果，能够确认到，即使将褪黑素溶液的雾状喷洒液体量增加至300ml/min，细末量、流动性、溶出性也都几乎不受影响，能够制造出良好的颗粒剂。
[0124]
产业上的利用可能性
[0125]
通过本发明，能够提供一种含有褪黑素的颗粒剂，该颗粒剂的流动性及溶出性优异，即使是出现难以咽下片剂的症状的对象、老年人或者婴幼儿，也易于服用，能够适时地发挥入睡效果。