肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群治疗剂的制作方法

1.本发明涉及一种肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me(myalgic encephalomyelitis)/cfs(chronic fatigue syndrome))及纤维肌痛症的治疗剂。


背景技术：

2.肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)也被称为慢性疲劳免疫缺乏症候群、seid(systemic exertion intolerance disease，全身劳累不耐受症)等，主诉严重影响日常生活的程度的、强烈的全身倦怠感、疲劳感、微热、淋巴结肿胀、头痛、肌力下降、睡眠障碍、思考力、集中力下降等，且即便休养也不会恢复的状态会长期持续。存在一定数量的患者即便介入一些治疗，也会因全身消耗性严重的疲劳、虚弱、全身的关节、肌腱组织的疼痛及认知功能障碍等，而在日常生活中始终需要照护。
3.然而，目前美国、欧洲及日本并不存在作为治疗药得到当局的承认的药剂，已有学术报告称选择性血清素再吸收抑制剂(ssri)的一部分、单胺氧化酶(mao)抑制药的一部分及中草药的一部分会缓解抑郁症状、疼痛症状等，但仅在少数例的研究或一部分比率的患者中确认到效果。世界上也只有作为双股rna的雷他莫德(rintatolimod)(ampligen(注册商标))仅在阿根廷得到承认。
4.现有技术文献
5.专利文献
6.专利文献1：wo2007/069712


技术实现要素：

7.发明要解决的技术问题
8.关于肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)及纤维肌痛症，仍未确立充分的治疗方法，仍寻求对其治疗有用的化合物或包含其的治疗剂。本发明的目的在于提供一种肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)及纤维肌痛症的治疗剂。
9.用于解决技术问题的手段
10.发明人等进行了深入研究，结果令人惊讶地发现，2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇(阿米西莫德(amiselimod))或其医药上容许的盐对肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)及纤维肌痛症、尤其是肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)有用，进而进行研究，从而完成了本发明。
[0011]
本发明如下所述。
[0012]
[1]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇(阿米西莫德)或其医药上容许的盐(例如，盐酸阿米西莫德(amiselimod hydrochloride))。
[0013]
[2]如上述[1]所记载的治疗剂，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0014]
[3]如上述[1]或[2]所记载的治疗剂，其中，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0015]
[4]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗方法，其通过投予有效量的上述[1]至[3]中任一项所记载的治疗剂来进行。
[0016]
[5]如上述[4]所记载的治疗方法，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0017]
[6]如上述[4]或[5]所记载的治疗方法，其中，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0018]
[7]一种上述[1]至[3]中任一项所记载的治疗剂的用途，其用于治疗选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病。
[0019]
[8]如上述[7]所记载的用途，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0020]
[9]如上述[7]或[8]所记载的用途，其中，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0021]
[10]一种上述[1]至[3]中任一项所记载的治疗剂的用途，其用于制造选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂。
[0022]
[11]如上述[10]所记载的用途，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0023]
[12]如上述[10]或[11]所记载的用途，其中，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0024]
[13]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含1-[[6-[(2-甲氧基-4-丙基苯基)甲氧基]-1-甲基-3,4-二氢萘-2-基]甲基]吖啶-3-羧酸(塞拉莫德(ceralifimod))或其医药上容许的盐。
[0025]
[14]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含(2s)-3-[4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基苯氧基]丙烷-1,2-二醇(塞立莫德(cenerimod))或其医药上容许的盐。
[0026]
[15]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含2-[(3r)-7-[[4-环戊基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]乙酸(依曲西莫德(etrasimod))或其医药上容许的盐(例如，精胺酸依曲西莫德(etrasimod arginine))。
[0027]
[16]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含5-(3-{(1s)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-2,3-二氢-1h-茚-4-基}-2-异丙氧基苯甲腈(奥扎莫德(ozanimod))或其医药上容许的盐(例如，盐酸奥扎莫德(ozanimodhydrochloride))。
[0028]
[17]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含(2z,5z)-5-{3-氯-4-[(2r)-2,3-二羟基丙氧基]亚苄基}-3-(2-甲基苯基)-2-(丙基亚氨基)-1,3-四氢噻唑-4-酮(波尼莫德(ponesimod))或其医药上容许的盐。
[0029]
[18]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含1-{4-[(1e)-n-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄
基}-3-吖啶羧酸(西尼莫德(siponimod))或其医药上容许的盐(例如，反丁烯二酸西尼莫德(siponimod fumarate))。
[0030]
[19]如上述[13]至[18]中任一项所记载的治疗剂，其为被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群的治疗剂。
[0031]
[20]如上述[13]至[19]中任一项所记载的治疗剂，其中，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的慢性疲劳症候群。
[0032]
[21]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗方法，其通过投予有效量的上述[13]至[20]中任一项所记载的治疗剂来进行。
[0033]
[22]如上述[21]所记载的治疗方法，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0034]
[23]如上述[21]或[22]所记载的治疗方法，其中，慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0035]
[24]一种上述[13]至[20]中任一项所记载的治疗剂的用途，其用于治疗选自选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病。
[0036]
[25]如上述[24]所记载的用途，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0037]
[26]如上述[24]或[25]所记载的用途，其中，慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0038]
[27]一种上述[13]至[20]中任一项所记载的治疗剂的用途，其用于制造选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂。
[0039]
[28]如上述[27]所记载的用途，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0040]
[29]如上述[27]或[28]所记载的用途，其中，慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[0041]
发明的效果
[0042]
根据本发明，可提供一种新颖的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)治疗剂及新颖的纤维肌痛症治疗剂。
附图说明
[0043]
图1表示于肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)动物模型(疲劳大鼠)的配重负载强制游泳试验中，相对于游泳时间的盐酸阿米西莫德的有效性。疲劳对照组与正常对照组相比较确认到有意义差(图1中，**：p＜0.01，通过学生t检验)。盐酸阿米西莫德0.1mg/kg投予组、盐酸阿米西莫德0.3mg/kg投予组、盐酸阿米西莫德1mg/kg投予组分别与疲劳对照组相比较均确认到有意义差(图1中，#：p＜0.05，##：p＜0.01，通过williams多重比较检验)。
具体实施方式
[0044]
以下，示出本发明的优选实施方式。
[0045]
具体而言，本发明的治疗剂为包含选自如下化合物中的化合物或其医药上容许的
盐(在本说明书中，有时统称为有效成分)的治疗剂，2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇(阿米西莫德)、1-[[6-[(2-甲氧基-4-丙基苯基)甲氧基]-1-甲基-3,4-二氢萘-2-基]甲基]吖啶-3-羧酸(塞拉莫德)、(2s)-3-[4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基苯氧基]丙烷-1,2-二醇(塞立莫德)、2-[(3r)-7-[[4-环戊基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]乙酸(依曲西莫德)、5-(3-{(1s)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-2,3-二氢-1h-茚-4-基}-2-异丙氧基苯甲腈(奥扎莫德)、(2z,5z)-5-{3-氯-4-[(2r)-2,3-二羟基丙氧基]亚苄基}-3-(2-甲基苯基)-2-(丙基亚氨基)-1,3-四氢噻唑-4-酮(波尼莫德)及1-{4-[(1e)-n-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-吖啶羧酸(西尼莫德)，优选为包含2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇(阿米西莫德)或其医药上容许的盐的治疗剂，更优选为包含2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐(盐酸阿米西莫德)的治疗剂。
[0046]
在某实施方式中，治疗剂优选为包含选自盐酸阿米西莫德、塞拉莫德、塞立莫德、精胺酸依曲西莫德、盐酸奥扎莫德、波尼莫德及反丁烯二酸西尼莫德中的化合物的治疗剂，更优选为包含盐酸阿米西莫德的治疗剂。
[0047]
在本发明中，用作有效成分的化合物或其医药上容许的盐例如可通过以下的制造方法进行制造，也可通过任意公知的方法进行制造。
[0048]
阿米西莫德或其医药上容许的盐例如可通过专利文献1所记载的方法进行制造。
[0049]
塞拉莫德或其医药上容许的盐例如可通过wo2005/020882所记载的方法进行制造。
[0050]
塞立莫德或其医药上容许的盐例如可通过wo2011/007324所记载的方法进行制造。
[0051]
依曲西莫德或其医药上容许的盐例如可通过wo2010/011316所记载的方法进行制造。
[0052]
奥扎莫德或其医药上容许的盐例如可通过wo2011/060389所记载的方法进行制造。
[0053]
波尼莫德或其医药上容许的盐例如可通过wo2005/054215所记载的方法进行制造。
[0054]
西尼莫德或其医药上容许的盐例如可通过wo2004/103306所记载的方法进行制造。
[0055]
作为本发明中的医药上容许的盐，可例举：无机酸盐、有机酸盐、碱金属盐、碱土金属盐等。
[0056]
本发明中的选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂优选为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群的治疗剂，更优选为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群的治疗剂。
[0057]
本发明中的选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，作为某一种实施方式，也可以用作选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的预防。
[0058]
作为选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的预防剂，优
选为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群的预防剂，更优选为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群的预防剂。
[0059]
本说明书中的疲劳症状是指例如以严重影响生活的强烈疲劳为主要症状，至少持续6个月以上的期间或者反复复发(在用于诊断的评价期间的50％以上的期间被确认到)的症状，优选指如下症状：具有上述症状，且尤其是在轻微劳动后持续24小时以上的全身倦怠感无法通过静养或睡眠而痊愈，而在6个月以上的期间持续或反复产生。
[0060]
在本发明中，作为“伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群”的“疲劳症状”，例如可例举满足下述(a)的疲劳症状；优选可例举满足下述(a)及(b)的疲劳症状；更优选可例举满足下述(a)、(b)及(c)的疲劳症状；尤其优选可例举满足下述(a)、(b)及(c)，且满足(d)及/或(e)的疲劳症状。
[0061]
(a)与发病前的职业、学业、社会活动、个人活动水平相比，明显存在功能下降或功能障碍，其持续6个月以上伴随疲劳感。其程度经常较严重，为明显发病的状态，且并非由于近期曾经过度劳动，另外，即便休息症状也不会消失；
[0062]
(b)劳动后倦怠感；
[0063]
(c)即便睡觉也不会恢复；
[0064]
(d)认知功能的障碍；
[0065]
(e)无法起身和站立。
[0066]
作为本发明的治疗剂，可直接向患者投予有效成分，优选为制成包括有效成分及医药上可容许的添加物的医药组成物的形态的制剂而进行投予。
[0067]
作为医药上可容许的添加物，例如可使用赋形剂、崩解剂或崩解助剂、黏合剂、润滑剂、涂覆剂、色素、稀释剂、基剂、溶解剂或增溶剂、等张剂、ph值调节剂、稳定剂、喷射剂及黏着剂等。
[0068]
作为适于经口投予的制剂的例子，例如可例举：锭剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、液剂或糖浆剂等，作为适于非经口投予的制剂，例如可例举：注射剂、点滴剂或栓剂等。
[0069]
适于经口投予的制剂中可使用如下化合物作为添加物：例如葡萄糖、乳糖、d-甘露醇、淀粉或结晶纤维素等赋形剂；羧甲基纤维素、淀粉或羧甲基纤维素钙等崩解剂或崩解助剂；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮或明胶等黏合剂；硬脂酸镁或滑石等润滑剂；羟丙基甲基纤维素、白糖、聚乙二醇或氧化钛等涂覆剂；凡士林、液态石蜡、聚乙二醇、明胶、高岭土、甘油、纯化水或硬脂(hard fat)等基剂。在适用于注射或点滴的制剂中可使用如下制剂用添加物：注射用蒸馏水、生理盐水、丙二醇等可构成水性或用时溶解型注射剂的溶解剂或增溶剂；葡萄糖、氯化钠、d-甘露醇、甘油等等张剂；无机酸、有机酸、无机碱或有机碱等ph值调节剂等。
[0070]
本发明的治疗剂的投予途径并无特别限定，可经口或非经口(例如，对静脉内、肌肉内、皮下或皮内等的注射、点滴或吸入等)投予，优选为经口。
[0071]
本发明的治疗剂的投予量可根据成为治疗对象的疾病的种类、疾病的发展状况或症状的程度、患者的年龄或体重等各条件适当进行选择。
[0072]
阿米西莫德对成人的每天的投予量例如以盐酸阿米西莫德计，例如为0.05mg～1.0mg，优选为0.08mg～0.7mg，更优选为0.1mg～0.4mg。
[0073]
塞拉莫德对成人的每天的投予量例如为0.05～0.3mg，优选为0.05～0.15mg，更优
选为0.05mg、0.10mg或0.15mg。
[0074]
塞立莫德对成人的每天的投予量例如为0.5～25mg，优选为0.5～4mg，更优选为0.5、1、2或4mg。
[0075]
依曲西莫德对成人的每天的投予量例如以精胺酸依曲西莫德计，例如为1～2mg，优选为1mg或2mg。
[0076]
奥扎莫德对成人的每天的投予量例如以盐酸奥扎莫德计，例如为0.25～2mg，优选为0.5mg或1mg。
[0077]
波尼莫德对成人的每天的投予量例如为1～75mg，优选为10～40mg，更优选为10mg、20mg或40mg。
[0078]
西尼莫德对成人的每天的投予量例如以反丁烯二酸西尼莫德计，例如为0.25mg～10mg，优选为0.25mg、0.5mg、1.25mg、2mg或10mg。
[0079]
本发明的治疗剂的每天的投予次数可基于每天的投予量，根据成为治疗对象的疾病的种类、疾病的发展状况或症状的程度、患者的年龄或体重等各条件选择适当增减，通常对于成人，例如为1天1次、1天2次、1天3次，优选为1天1次。
[0080]
本发明中的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)的治疗剂包含有效成分，但可进一步与已知的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)的治疗药加以组合、并用或制成合剂。作为已知的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)的治疗药，例如可例举：普瑞巴林(pregabalin)、米洛巴林(mirogabalin)、曲马多(tramadol)、乙酰胺酚、非类固醇消炎药(nsaids)(例如，阿司匹林、氯索洛芬(loxoprofen)、伊布洛芬、塞来昔布(celecoxib)等)、单胺氧化酶(mao)抑制药(例如，希利治林(selegiline)、雷沙吉兰(rasagiline)、沙芬酰胺(safinamide)、异烟酸酊等)、血清素选择性再吸收抑制剂(ssri)(例如，氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、依地普兰(escitalopram)等)、血清素、去甲肾上腺素选择性再吸收抑制剂(snri)(例如，米那普仑(milnacipran)、度洛西汀(duloxetine)等)、去甲肾上腺素功能性、特异性血清素功能性抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，nassa)(例如，米氮平(mirtazapine)等)、苯二氮平(benzodiazepine)系安眠药(例如，依替唑仑(etizolam)等)、非苯二氮平(non-benzodiazepine)系安眠药(例如，唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)等)、氯米帕明、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤萃取液(例如，神经妥乐平(neurotropin)等)、中药(例如，补中益气汤、十全大补汤等)、ampligen(注册商标)等。
[0081]
实施例
[0082]
通过以下的实施例进一步具体地说明本发明，但本发明并不受以下的实施例的限定。
[0083]
实施例1：肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)动物模型中的有效性
[0084]
关于投予与本发明相关的化合物(盐酸阿米西莫德)所得的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)的改善作用，根据田中等人的方法(establishment and assessment of a rat model fatigue.neuroscience letters 2003,352:159-162)，使用水浸饲养压力负荷大鼠(疲劳大鼠)模型，如下所述进行实施。
[0085]
动物使用9周龄的slc：sd大鼠。将大鼠于放入自来水(水温：23
±
1℃)至1.5cm的高度的塑料制笼(w：445
×
d：276
×
h：204mm)中饲养(水浸饲养)6天，在最后一天进行配重负载
强制游泳试验。配重负载强制游泳试验是将在尾部增加相当于体重的8％的配重的大鼠投入至圆形水槽(直径：18cm，高度：70cm，水深：40cm，水温：23
±
1℃)中，计算自游泳开始至大鼠的鼻部自水面下沉20秒的时间。再者，配重负载强制游泳试验以盲测实施。
[0086]
盐酸阿米西莫德的0.1、0.3及1mg/kg投予自水浸饲养开始之日起1天1次，经口投予6天。作为对照组，设定正常进行饲养的正常对照组及进行水浸饲养的疲劳对照组，向两组投予介质(0.5％hpmc)。例数设为各群10例。
[0087]
结果，疲劳对照组与正常对照组相比较游泳时间明显缩短。在投予盐酸阿米西莫德0.1、0.3及1mg/kg的情况下，与疲劳对照组相比较游泳时间明显延长(图1)。
[0088]
实施例2：纤维肌痛症(fm(fibromyalgia))模型的制作方法及评价方法
[0089]
fm是以全身性疼痛为主要症状的慢性难治性疾病。据报告，以非常高的频率与me/cfs并发，而且症状类似，被确认到的脊髓内及脑内小神经胶质的活化等共通性也较多(纤维肌痛症诊疗准则2017日本纤维肌痛症学会)。
[0090]
作为非临床中的fm模型，报告有由(1)压力负荷、(2)药物投予原因、(3)神经损伤等所导致的多个模型。作为(1)的例子，使用强制游泳压力(suarez-roca,h.,quintero,l.,arcaya,j.l.,maixner,w.,rao,s.g.,stress-induced muscle and cutaneous hyperalgesia:differential effect of milnacipran,physiol.behav.,88(2006)82-87)、慢性约束压力(bardin,l.,malfetes,n.,newman-tancredi,a.,depoortere,r.,chronic restraint stress induces mechanical and cold allodynia,and enhances inflammatory pain in rat:relevance to human stress-associated painful pathologies,behav.brainres.,205(2009)360-366)、重复寒冷压力(nasu,t.,taguchi,t.,mizumura,k.,persistent deep mechanical hyperalgesia induced by repeated cold stress in rats,eur.j.pain,14(2010)236-244及nishiyori,m.,ueda,h.,prolonged gabapentin analgesia in an experimental mouse model of fibromyalgia,mol.pain,4(2008)52)、复合持续压力(yasui,m.,yoshimura,t.,takeuchi,s.,tokizane,k.,tsuda,m.,inoue,k.,kiyama,h.,a chronic fatigue syndrome model demonstrates mechanical allodynia and muscular hyperalgesia viaspinalmicroglial activation,glia,62(2014)1407-1417)、声音压力(khasar,s.g.,dina,o.a.,green,p.g.,levine,j.d.,soundstress-induced long-term enhancement of mechanical hyperalgesia in rats is maintained by sympathoadrenal catecholamines,j.pain,10(2009)1073-1077)、母子分离压力(green,p.g.,chen,x.,alvarez,p.,ferrari,l.f.,levine,j.d.,early-life stress produces muscle hyperalgesia and nociceptor sensitization in the adult rat,pain,152(2011)2549-2556)等各种身体、精神压力负荷。作为(2)的例子，将作为生物胺的耗尽剂的利血平皮下投予(green,p.g.,chen,x.,alvarez,p.,f errari,l.f.,levine,j.d.,early-life stress produces muscle hyperal gesia and nociceptor sensitization in the adult rat,pain,152(2011)2549-2556)，或者将酸性生理盐水(ph值4)投予至腓肠肌而制成。作为(3)的例子，将横隔膜下的迷走神经切断，在这些方法中均报告有包括疼痛阈值的下降的表现型。
[0091]
以下记载以上所述中通用的利用利血平投予的fm模型的制作方法及评价方法。利
血平以最终浓度成为0.5％乙酸的方式进行制备，以1mg/kg的用量对sd大鼠的背部皮下以1天1次的方式投予3天。作为对机械刺激的疼痛阈值的评价，实施如下von frey试验等，即，将vonfrey细丝垂直压抵于脚底，测定抬脚的机械刺激的阈值。作为对压力刺激的疼痛阈值的评价，实施如下randall selitto法等，即，对大鼠的后肢以一定的速度施加连续增加的压力，测定逃避阈值。盐酸阿米西莫德通过0.5％hpmc等介质加以制备，与利血平同时投予或者自利血平最终投予5天后进行经口投予，通过上述评价确认对疼痛阈值下降的预防效果及治疗效果。
[0092]
[产业上的可利用性]
[0093]
本发明的包含2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其医药上容许的盐等的治疗剂作为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(me/cfs)等的治疗剂较为有用。
[0094]
本技术以于日本提出申请的日本特愿2020-019153为基础，其内容均包含于本说明书中。