控制其形状的微针组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种用于促进化妆品材料吸收到皮肤中的微针。更具体地，本发明涉及一种控制由水溶性物质模制的微针颗粒的形状的组合物及其制备方法。
2.更具体地，本发明涉及通过将包含烷基化甘油化合物和透明质酸的水溶性材料在多图案雕刻模具中模制而制备的微针颗粒，其中水溶性微针颗粒存在于烷基化甘油化合物的内容物中。因此，本发明涉及一种其形状可在同一雕刻模具内控制的组合物。


背景技术：

3.通过将材料涂敷在皮肤上或将药包或贴剂应用在皮肤上的使有用材料(例如护肤品或化妆品材料或药品)进入体内的输送系统，具有可以连续输送材料、不产生疼痛、使用方便的优点。
4.然而，由于作为皮肤最外面的表皮层的角质层的厚度为10μm至60μm，它作为防止异物渗透到体内的屏障，因此使用涂敷或贴剂的输送系统在吸收效率方面非常差。
5.特别是，当要输送的材料是亲水性的或具有大的分子量时，身体对它们的吸收会变得更差。
6.注射是将有用材料输送到体内的有效方法。然而，具有直径为毫米、长度为厘米的尺寸的注射针，会刺激许多疼痛感受器，从而导致被施用注射针的对象明显的疼痛。此外，注射应在医院或专门的皮肤护理机构进行，而不能在家里容易地使用。
7.为了克服传统注射的缺点，微针被开发成具有数十至数百微米的直径以及数百至数千微米的长度。微针在角质层中形成微孔，使得它们允许即使是亲水的或大的材料也容易被吸收到皮肤内或通过皮肤输送到体内。
8.此外，当应用于被传统微针刺穿的部位时，有用的材料会以更快的速度被吸收或输送到体内。此外，由于微针太短而无法到达神经细胞分布的真皮层，因此使用微针时不会产生疼痛。
9.尽管微针刺入真皮层，但它们的直径和长度更小，并且相比传统的注射针刺激更少的疼痛感受器，因此受试者只会感到轻微的疼痛。
10.mts(微针治疗系统)是一种经皮输送系统，它被开发以便通过破坏角质层来提高活性成分的吸收率。
11.然而，根据wo 02/047555和美国专利号5,487,726，由于药物的皮肤施用和微小裂缝的经皮形成是分开进行的，因此受试者使用该装置或系统是不方便的。
12.美国专利号6,603,998公开了一种方法，通过把要输送的分子涂覆到微针型电极并将电极施用到皮肤上以将分子输送到细胞中。
13.美国专利号6,132,755公开了一种用于主动控制药物的经角膜输送的系统，其中将设有微钉的药物容器设计成允许活性物质在泵的帮助下通过微钉的毛细管开口进入受试者。
14.美国专利申请号2005/0251088公开了一种用于药物输送的方法，其中当多孔针在
表皮中形成微小裂缝时，经皮输送储存在多孔针的孔中的药物。
15.美国专利号3,964,482公开了一种药物输送装置，其包括与药物储存器连通的穿刺突起，其中当穿刺突起应用于表皮的角质层时，药物通过扩散经皮给药到皮肤中。
16.然而，美国专利号6,603,998、6,132,755和3,964,482以及美国专利申请号2005/0251088都需要附加装置来输送感兴趣的材料。
17.促进护肤化妆品材料的经皮输送的替代方法是，在将护肤化妆品施用于皮肤之前，使用侵蚀角质层的化妆品。为此，通常可以用擦洗剂去除角质层。
18.在将护肤化妆品材料施用于皮肤之前，必须将擦洗剂洗掉。此外，必须小心避免擦洗剂进入眼睛。如果存在于眼睛中，则擦洗剂难以去除。除了引起异物感外，眼睛中存在的擦洗剂可能会在揉眼时侵蚀角质层。
19.韩国专利号10-1206985公开了一种用于按摩皮肤的化妆品组合物，其包含与非水性化妆品材料混合的糖洗涤器。该化妆品组合物具有保湿皮肤、促进血液循环、去除真皮死细胞和角膜层的作用。
20.然而，韩国专利号10-1206985的糖洗涤器具有8个或更多面的一般形态，具有钝边和面与面之间的大角度，因此其擦洗效果不显着。
21.为了得到本发明，本发明人对护肤化妆品物质或药物的输送进行了深入而彻底的研究，结果发现含有皮肤化妆品材料的四面体或锥体微针可用作洗涤器，以容易地诱导皮肤化妆品材料或药物的经皮输送。


技术实现要素：

22.技术问题
23.本发明的目的涉及一种用于经皮输送的模制微针颗粒及其制造方法，其即使在与模具分离后也能保持锐利的形状。
24.本发明的另一目的涉及不改变多边形底部的对角线长度与从底部到尖端的高度之间的长宽比，根据烷基化甘油化合物的含量调整水溶性微针颗粒的形状的能力及微针颗粒的制造方法。
25.本发明的另一个目的涉及具有较小孔隙率的水溶性微针颗粒，其具有足以经皮输送的强度并具有足够的耐久性以在使用前保持其形状，还涉及其制备方法。
26.问题的解决方案
27.本发明可以通过将烷基化甘油化合物添加到水溶性碳水化合物(如透明质酸)的溶液中并干燥以制备微针颗粒而达成，从而生产模制的水溶性锋利和不易碎的微针颗粒。
28.本发明通过控制要在多边形锥形刻模中干燥的水溶性微针颗粒制备液中烷基化甘油化合物的含量，使微针颗粒的形状变粗或变细，并且可以通过提供包括可以调整擦洗颗粒强度的成分比例控制过程的工艺来实现。
29.在本发明的一个实施例中，烷基化甘油化合物的三个羟基中的一个或两个羟基可以用取代或未取代的烷基(c4-c20)氧基取代。
30.在本发明的一个实施例中，用于制备擦洗颗粒的水溶性微针颗粒制备溶液可以包含0.001～1wt％的烷基化甘油化合物。
31.根据本发明的由水溶性材料模制的微针颗粒的制造方法，包括将包含透明质酸、
烷基化甘油化合物和水的混合物干燥的步骤。
32.根据本发明的由水溶性材料模制的微针颗粒的制备方法，包括制备包含水、透明质酸和烷基化甘油化合物的混合物的混合步骤。将混合物填充到模具中的模制步骤；以及干燥填充混合物的干燥步骤。
33.本发明还可以提供一种化妆品组合物，其包含由水溶性材料制成的模制微针颗粒。
34.根据本发明的用于控制微针颗粒和由水溶性材料形成的颗粒的形状的组合物及其制备方法具有尖锐的形状，即使在从多图案雕刻模具中分离后也没有末端塌陷为尖的形状，还通过生产各种形状的模制微针颗粒来增加擦洗皮肤时的擦洗强度，包括在化妆品或药物组合物中，最大化化妆品或药物中所含皮肤有用物质的皮肤输送效果。
35.此外，根据本发明的微针颗粒显示出以下效果：具有可以经皮输送的强度，同时具有更少的孔隙率和更高的耐久性，足以在使用前保持形状。
附图说明
36.图1a是未将乙基己基甘油添加到水溶性微针颗粒制备溶液中制备的锥状微针颗粒的图像。
37.图1b是将0.03wt％的乙基己基甘油添加到水溶性微针颗粒制备溶液中制备的锥形微针颗粒的图像。
38.图2a是将0.02wt％的乙基己基甘油添加到水溶性微针颗粒制备溶液中制备的锥形微针颗粒的图像。
39.图2b是将0.1wt％的乙基己基甘油添加到水溶性微针颗粒制备溶液中制备的锥形微针颗粒的图像。
40.图2c是将0.5wt％的乙基己基甘油添加到水溶性微针颗粒制备溶液中制备的锥形微针颗粒的图像。
41.图3a是未将烷基化甘油添加到水溶性微针颗粒制备溶液中制备的类菱形微针颗粒的图像。
42.图3b是将0.03wt％的乙基己基甘油添加到水溶性微针颗粒制备溶液中制备的菱形微针颗粒的图像。
43.图4a是将0.02wt％的乙基己基甘油添加到水溶性微针颗粒中制备的菱形微针颗粒的图像。
44.图4b是将0.01wt％的乙基己基甘油添加到水溶性微针颗粒中制备的菱形微针颗粒的图像。
45.图4c是将0.0wt5％的乙基己基甘油添加到水溶性微针颗粒中制备的菱形微针颗粒的图像。
46.图5是将乙醇添加到对比实施例3的水溶性微针颗粒制备溶液中制备的锥形微针颗粒的图像。
具体实施方式
47.在下文中，参照附图，本发明将描述用于控制微针颗粒形状的组合物、由水溶性材
料制成的微针颗粒、以及其制备方法。
48.这里描述的附图作为示例提供，以便将本发明的精神完全传达给同一领域的技术人员。因此，本发明不限于所提供的附图，还可以以其他形式体现出来，并且附图可以被夸大以彰显本发明的精神。
49.除非在本文中使用的技术和科学术语另有定义，否则其具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义，对众所周知的功能和配置的描述可能会不必要地掩盖本发明的主题，将在下面的描述和附图中省略。
50.如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“所述”旨在也包括复数形式，除非说明书另有说明。
51.如本文所用，除非另有说明，否则％的单位是指wt％，除非另有定义。
52.根据本发明的微针颗粒包括：具有四个或五个尖顶的微针，其不固定于基质，其中该微针是水溶性的并与非水性介质混合，其中该微针包含80wt％以上的透明质酸；以及具有四个或五个尖顶的微针，其包含超过80wt％的透明质酸，并且进一步包含烷基化甘油化合物，在某些情况下，可以进一步包含对皮肤有用的材料。
53.发明模式
54.根据本发明，由于微针颗粒包括烷基化甘油化合物，并且在一个详细实施例中，含有烷基化甘油化合物的透明质酸水溶液被加载到多图案的微针形式的雕刻模具上，风干，然后敲落，可以有效地产生锋利的微针颗粒形状，而不会使微针的尖端一侧塌陷。
55.此外，本发明通过在制备微针颗粒时包含烷基化甘油化合物来实现控制微针颗粒形状的有利效果。
56.上述的有利效果是由于使用了烷基化甘油化合物。如果不使用烷基化甘油化合物，例如，如果使用甘油或醇代替使用烷基化甘油化合物，则不能实现。
57.上述烷基化甘油化合物优选用烷基化甘油的三个羟基中的一个或两个羟基取代，这些羟基被烷基(c4-c20)氧基取代或未取代。作为优选和具体的例子，乙基己基甘油可以被认为是烷基化甘油化合物。
58.本发明的微针颗粒可以通过包含烷基化甘油化合物和透明质酸的水溶液制备，其中该水溶液可以包含0.001wt％或更高浓度的烷基化甘油化合物。
59.本发明所生产的微针颗粒可以在保持尖锐形状的同时调整颗粒的针状形状。
60.更优选地，水溶液含有至少0.1％的烷基化甘油化合物。烷基化甘油化合物的上限没有特别限制，只要颗粒可以保持其期望的形式。
61.例如，可以包括5％，特别是1％，更特别是0.5％。
62.在本发明的一个实施例中，如果能够将微针的尖端模制为合适的形状，则水溶液中透明质酸的含量是可以接受的。
63.例如，水溶液可含有15至65wt％的水解透明质酸。然而，这仅作为优选示例进行描述，本发明不限于此。
64.在本发明的一个实施例中，如果微针尖端可以模制为合适的形状，则水溶液中的水含量是可以接受的。
65.例如，可包括30至80wt％重量水。然而，这仅作为优选示例进行描述，本发明不限于此。
66.在另一个优选的实施例中，在描述水溶液中各组分的组成比时，为了更好地彰显上述效果，透明质酸、烷基化甘油化合物和水的重量比可以为1:0.001～1:1～4。
67.如果可有效地进行经皮输送，则根据本发明的微针颗粒的尺寸可以接受，例如10至1000μm，特别是100至500μm。
68.然而，这仅作为优选示例进行描述，本发明不限于此。
69.本发明的微观粒子的形状没有特别限定，但按本发明的组合物的微针颗粒的形状包括具有顶点的所有三维微针颗粒，例如三棱形或四棱形。
70.在这些微针颗粒的情况下，当颗粒通过本发明的组合物模制时，顶点的形状不会塌陷或变钝，并且可以获得具有非常精确的顶点形状的微针颗粒。
71.此外，它们的形态稳定性可以进一步提高。即，本发明的微针颗粒的形状可以是包含尖顶的任意形状。
72.具体和优选的例子包括n棱粒子。n可以为3或以上，但上限值没有很大限制。
73.在一实施例中，微针颗粒的形状可为三棱形或四棱形，其中底面为三角形或四边形。
74.本发明的水溶性微针颗粒通过进一步含有皮肤有用物质，具有经皮输送皮肤有用物质的有利效果。
75.上述皮肤有用物质可用于本领域已知的各种技术中，例如化妆品、医疗技术、制药技术，用于防止皮肤老化、皮肤保湿、皮肤抗氧化等目的。
76.它们可以在制备过程中与透明质酸一起或与透明质酸和烷基化甘油一起添加到水溶液中。它们也可以用作微针颗粒组合的混合物。
77.根据本发明，水溶性微针颗粒可应用于或用于化妆品和药物用途。
78.根据本发明，即使在一般化妆品或药物局部制剂中，水溶性微针颗粒也具有经皮输送活性成分的有利效果。
79.在下文中，将通过示例性实施方式详细描述本发明，但是这些用于更详细地解释本发明，并且本发明的范围不受以下示例性实施方式的限制。
80.实施例
81.示例性实施方式1：锥形微针颗粒的制备
82.在2g透明质酸和4g水混合的水溶液中，分别以0.02％、0.03％、0.1％和0.5％的重量比加入乙基己基甘油，制备用于制备水溶性微针颗粒的混合溶液。
83.将制备好的混合溶液装入刻有锥体形状图案的模具上，风干，然后通过敲击将干燥的微针颗粒分离，从而制备水溶性的锥形微针颗粒。
84.对比实施例1
85.该程序与示例性实方式例1中描述的程序相同，不同之处在于不使用乙基己基甘油。
86.图1a是根据未使用乙基己基甘油的对比实施例1制备的锥形微针颗粒的图像。
87.图1b是用0.03wt％的乙基己基甘油制备的锥形微针颗粒的图像。
88.在图1b的示例性实施方式1中，可以确认添加了乙基己基甘油的微针颗粒的尖端保持锋利并且没有塌陷，而在图1a的对比实施例1中，尖端塌陷，可以看到钝端。
89.图2是示例性实施方式1中通过添加0.02wt％(图2a)、0.1wt％(图2b)和0.5wt％
(图2c)的乙基己基甘油制备的微针颗粒的图像。
90.从图2可以看出，随着乙基己基甘油浓度的增加，锥形微针的倾斜面出现弯曲，顶点的角度也发生了变化，特别是随着乙基己基甘油浓度的增加，观察到了锋利的形状。
91.此外，不仅可以观察到微针颗粒的形状变化，还可以观察到微针颗粒的孔隙率变化。
92.示例性实施方式2：菱形微针颗粒的制备
93.在实施例1中，除了使用菱形模具代替锥形模具之外，进行与实施例1相同的程序以制备由水溶性材料形成的菱形微针颗粒。
94.对比实施例2
95.使用示例性实施方式2中所述的菱形模具，过程与示例性实施方式1中所述的相同，不同之处在于不使用乙基己基甘油。
96.图3a是根据对比实施例2的不添加乙基己基甘油的程序制备的菱形微针颗粒的图像。
97.图3b是添加0.03％乙基己基甘油制备的锥形微针状颗粒的图像。在图3b的示例性实施方式中，可以确认添加了乙基己基甘油的微针颗粒的尖端保持锋利且没有塌陷，而在图3a的对比实施例2中，微针的尖端是塌陷的。
98.图4显示了通过添加0.02wt％(图4a)、0.1wt％(图4b)和0.5wt％(图4c)的乙基己基甘油制备的示例性实施方式2的菱形微针颗粒的三张图像。
99.从图4中可以看出，证实随着乙基己基甘油浓度的增加，制备出更尖锐的微针，随着乙基己基甘油浓度的增加，顶点的角度也发生了变化。
100.此外，对比实施例3不仅观察到微针颗粒的形状变化，而且观察到微针颗粒的孔隙率变化。
101.除了使用乙醇代替乙基己基甘油之外，以与示例性实施方式1中所述相同的方式制备微针颗粒。
102.如图5所示，当检查通过对比实施例3所述的程序制备的微针颗粒时，观察到塌陷或变钝的尖端。确认在微针颗粒中产生了太多的孔而无法使用。
103.对比实施例4
104.除了使用甘油代替乙基己基甘油之外，以与示例性实施方式1中所述相同的方式制备微针颗粒。
105.观察由对比实施例4中所述方法制备的微针颗粒，与示例性实施方式1中的微针颗粒相比，不仅尖端塌陷，而且孔的尺寸较大且数量较多，因此证实了对比实施例3中图5所示的用甘油制备的微针和用乙醇制备的微针之间没有明显差异。