用于定制复方药丸和定制抗精神病药物组合的药房组装机和包装，以提高服药依从性的制作方法

从一个广泛的角度来看，本发明涉及用于将两种或多种不同药物的限定剂量单位组装在一起以形成定制的复合药丸的系统。从另一个广泛的角度来看，本发明涉及抗精神病药物组合，更具体而言涉及在治疗慢性精神疾病，如精神分裂症时，不遵守自我施用的口服抗精神病药物方案的问题。

背景技术：

0、发明背景

1、批量生产的复方药丸称为固定剂量组合。固定剂量组合可用于通常为特定治疗适应症开处方的药物组合。

2、例如，在精神分裂症的治疗中，已知将抗精神病药与抗抑郁药或苯二氮卓类药物(作为抗焦虑药和镇静剂都有效)结合使用。

3、例如，请参见：neuropsychiatr dis treat.2015；11:701–713；精神分裂症治疗中抗抑郁药的增强：益处或风险；于2015年3月16日在网上发表.doi:10.2147/ndt.s62266；pmcid:pmc4370910；pmid:25834445.

4、或参见：encephale.2006 nov-dec；32(6pt 1):1003-10；苯二氮卓类药物和精神分裂症，文献回顾。

5、或参见：psychiatr danub.2017sep；29(suppl 3):345-348；苯二氮卓类药物联合抗精神病药物治疗精神分裂症：gaba能靶向治疗。

6、已知抗精神病药和抗抑郁药的组合包括：氟丙嗪和氟西汀的组合；氟丙嗪和阿米替林的组合；奥氮平和氟西汀的组合；以及氯拉西酮和d-环丝氨酸的组合。

7、复方药可以为被开具多种药物处方的患者定制，以减轻药物负担，促进患者对治疗方案的依从性，或根据患者特殊要求适应药物剂量或给药方式。

8、例如，us2006078897 a1披露了一种胶囊，其中包含活性药物成分，这些成分以颗粒或小片的形式存在。外部包裹一层特定的外包覆层，它根据患者的代谢特征定制，可以修改药物释放速率或药物黏附性。

9、定制的复方药丸可以由专门的复方药房制备。然而这既昂贵又耗时，一方面药剂师必须精通配制技术，另一方面也面临储存和处理散装药物的实际问题，包括需要在完成每个单独的处方后仔细清洁分装药物的工具。

10、已经提出了各种方法来使定制的复方药更容易获得。

11、例如，wo2018206497 a2和wo2017034951 a1披露了使用3d打印方式定制复方药的系统。

12、us7707964 b2披露了喷墨打印技术也可用于定制复方药。

13、参见：药物的喷墨打印和多孔基材的使用——实现个性化剂量,journal ofpharmaceutical sciences,100:3386–95,2011年8月.doi:10.1002/jps.22526.pmid21360709.

14、或参见：无电极电流控制技术将药物封装到多孔聚合物薄膜中，用于制造个性化剂量单位,journal of pharmaceutical sciences,101:2523–2533,july 2012.doi:10.1002/jps.23165.pmid 22527973.

15、3d打印和喷墨打印的存储和分配技术可能并不适合所有药物，并且可能需要其他清洁，精加工或包装步骤，例如，必须将基板膜插入胶囊中以形成最终的剂量单元。

16、有另一种方法中，us2009149507 a1教授了一个由多个定义的剂量单元组装而成的复方药，这些剂量可能通过超声焊接，插入卡合，粘合剂或其他技术连接。

17、遵循这种方法，us2007193225 a1和us2008306622 a1披露了用于装载多种药物容器的机器，每个机器存有可释放锁保留的多种药片成分。他们具有不同的活性成分和释放速率。药片成分可以由用户装载，也可以由供应商预先装载。将药物容器插入机器的安装块中，然后从每个容器上释放出第一组药片成分。从中间容器释放的成分组件经过涂层处理(例如用喷涂粘合剂)后，通过压缩销将药片组件压在一起，形成复合锭剂，放到容器中。下一组药片以相同的方式释放组装。容器上安装rfid读卡器读取rfid标签。处理器将传感数据与从中央数据库下载的处方信息进行比对，并在插入不正确的容器时防止机器操作。

18、虽然这种组装技术可能适用于比印刷技术更广泛的药物，但将锭剂成分装入容器的步骤可能会涉及人为错误的可能性。在装配机内使用粘合剂可能会产生额外的内部清洁要求。此外，就消费者可接受性以及储存稳定性而言，将复方药包装在瓶子或其他散装容器中可能不如将单个单一剂量单位分开的常规包装。

技术实现思路

1、第一，本发明为小型、非专业药房或较大的“中心”药房或其他集中设施提供一种按需制备定制的复合药丸简单方便的方式。通过最少的特殊清洁和处理要求以及最小化的人为误差风险生产多效药，为最终用户单独包装多效药，并且在严格的身份验证程序下生产以防假药。

2、第二，本发明涉及改进对自我施用的口服抗精神病药方案的依从性。

3、第一点概述：

4、首先，本发明提供了一种装配系统，包括一个装备设备和多个包装。多个包装包括至少一种或两种药物包装。每个包装都包含多个单元。第一个药物包的每个单元都包括单剂量的第一种药物，第二个药物包的每个单元都包括第二种药物的单剂量。

5、该组装设备被配置用于接收至少包括第一和第二药物包装的多个包装，并且将第一和第二药物包装的第一和第二药物组合在一起，形成多个单一的、可口服摄取的主体。多个单一口服摄取体中的每个单一口服摄取体包括来自第一药物的单剂量以及来自第二药物的单剂量。

6、每个药物容器的每个单元格仅包含单一剂量的药物，组装设备被配置为将容器中收到的第一和第二药物组合在一起。

7、其次，本发明提供了一种将药物制成口服可摄取的方法。

8、该方法包括提供第一药物和第二药物，并提供多个包装。多个包装至少包括第一和第二药物包装。每个包装中包含多个单元。

9、该方法还包括：将第一种药物包装在第一种药物包装中，以使第一种药物包装的每个单元包括单剂量的第一种药物。将第二药物包装在第二药物包装中，使得第二药物包装的每个单元包括单剂量的第二药物。

10、上述步骤之后，将第一和第二药物组合在一起以形成多个单一的、可口服摄取的药品。多个单一口服摄取体中的每个单一口服摄取体包括：来自第一药物包装的一个单元格的第一药物的单剂量。以及来自第二药包的其中一个单元格的单剂量第二药。

11、每个药物包装的每个单元中仅包装一个所述单剂量。第一种和第二种药物在包装的单元格内结合在一起。

12、再次，本发明提供了一种组装系统，包括组装设备和多个包装。

13、多个包装至少包括第一种药物包装和第二种药物包装。多个封装中的每个封装包括多个单元。第一药物包装的每个单元包括单剂量的第一药物，第二药物包装的每个单元包括单剂量的第二药物。

14、每个单剂量包含一个或多个颗粒。所有单次剂量的颗粒大小和形状相同。

15、在本发明的这个方面，每个颗粒具有至少1.5mm的尺寸。

16、每个药物包装的每个单元格仅包含一个单一剂量的相应药物。

17、第一个药物包装的每个单元格都包含相等数量的颗粒，第二个药物包装的每个单元格都包括相等数量的颗粒。

18、组装设备的构造设计为可接收多个包装，至少包括第一和第二药物包装，接收多个胶囊盖和胶囊体。并将第一药物包装和第二药物包装中的两种药组合在一起形成多个胶囊。

19、对于所述多个胶囊中的每个胶囊：第一药物包装的一个单元的单剂量第一药物与第二药物包装的一个单元的单剂量第二药物一起被封装在胶囊盖和胶囊体之间。

20、此外，本发明提供了一种将药物填充到胶囊中的方法。

21、该方法包括提供第一和第二药物，以及提供多个包装。多个包装至少包括第一和第二药物包装。多个封装中的每个封装包括多个单元。

22、该方法还包括将第一药物包装在第一药物包装中，使得第一药物包装的每个单元包括单剂量的第一药物。将第二药物包装在第二药物包装中，使得第二药物包装的每个单元包括单剂量的第二药物。

23、每个单剂量包含一个或多个颗粒。所有单次剂量的颗粒大小和形状相同。

24、在本发明的这个方面，每个颗粒具有至少1.5mm的尺寸。

25、每个药物包装的每个相应单元中仅装有单一剂量。因此，第一药物包装的每个单元格包括相等数量的颗粒，第二药物包装的每个单元格包括相同数量的颗粒。

26、该方法还包括在组装设备中接收多个包装，包括至少第一和第二药物包装，接收多个胶囊盖和胶囊体。并将第一药物包装和第二药物包装中的两种药组合在一起形成多个胶囊。

27、对于所述多个胶囊中的每个胶囊：第一药物包装的一个单元格的单剂量的第一药物，与第二药物包装的单元格的一个单元格的单剂量的第二药物，一起被封装在相应的胶囊盖和胶囊体之间。

28、另外，本发明提供了一种用于组装系统中的包装，该包装包括一个框架，该框架定义了由框架分隔而成的间隔排列的单元，其中：

29、(a)每个单元包括至少一个固定安装在框架内的可食用壁。至少一个可食用壁被配置为可从框架中分离，被最终用户正常使用。

30、或者

31、(b)每个单元包括一个单元壁。单元壁在框架的相对的第一侧和第二侧处沿着单元的相对的第一和第二端之间的单元轴线延伸。单元格的第一和第二端中的每一个都由易碎箔或移动封闭元件封闭。每个单元格含有单剂量的药物。

32、或者

33、(c)每个单元包括一个单元壁。单元壁在框架的相对的第一侧和第二侧处沿着单元的相对的第一和第二端之间的单元轴线延伸。每个单元包含一个空胶囊的一部分，但不包括胶囊所需的互补部分。

34、另有，本发明提供了一种用于用药物填充胶囊的装配设备。

35、该装置包括多个以平行关系隔开的推杆，以及一个压力板。每个推杆具有端面。压力板具有与推杆的端面相对且间隔开的压力面。压板与推杆端面之间设有收容空间。

36、该装置还包括致动装置和对准结构。致动机构构造成在压缩冲程中引起压板和推杆之间沿平行于推杆的位移轴线的相对运动，被配置为在使用中保持一叠包装与推杆对齐。在使用中，在压缩冲程期间，当推杆穿过位于接收空间中的包裹堆叠时，保持包裹堆叠与推杆对齐。

37、再者，本发明提供了一种用于将多个包装组装在一起的装配设备。

38、每个封装都包括一个框架，该框架定义了多个由框架隔开的单元形成的间隔阵列。

39、该装置包括对准结构和压缩机构。对齐结构用于以堆叠配置引导多个封装，其中每个封装的单元格与多个封装中的每个其他封装的单元格轴向对齐。压缩机构用于将堆叠配置中的多个包装的框架压缩在一起以形成限定最终用户包装的组件。

40、另外，本发明提供了一种最终用户包装，包括多个单元格和多个单一的、可口服摄取的药物主体。

41、单个可口服摄取的主体中的每一种药物成分被密封在多个单元的相应单元内。每个单元限定一个外包装，该外包装可由最终用户打开，供相应的单个、可口服摄取的药物主体使用。

42、每个单一的、可口服摄取的药物主体包括单一剂量的第一种药物和单一剂量的不同的第二种药物。

43、包括特征(a)或特征(b)。

44、(a)每个单一的可口服摄取的主体包括含有多个球状体的胶囊。第一个球状体包含第一种药物，但不包含第二种药物。第二个球状体包含第二种药物，但不包含第一种药物。

45、(b)最终用户包装至少包括第一和第二药物包。

46、每个药物包装都包括一个相应的框架，这些框架定义了由框架分开以形成间隔阵列的多个药物包装单元格。

47、每个药物包装单元格都至少包含一个固定安装在各个框架中的可食壁。

48、第一药物包装的每个药物包装单元的至少一个可食用壁包括或包围单剂量的第一药物但不包括第二药物。第二药物包装的每个药物包装单元的至少一个可食用壁包括或包围单剂量的第二药物但不包括第一药物。

49、框架连接在一起，使第一药物包装的每个药物包装单元与第二药物包装的相应药物包装单元轴向对齐，一起形成最终用户包装的相应单元。

50、形成最终用户包装的每个单元的相应药物包装单元的可食用壁连接在一起形成包含在最终用户包装的相应单元内的相应单一的、可口服摄取的药物主体。

51、另外，本发明提供了一种包括多个胶囊的最终用户包装。每个胶囊包括单剂量的第一种药物和单剂量的不同的第二种药物。

52、每个胶囊包含多个颗粒。第一个颗粒含有第一种药物但不含有第二种药物。第二个颗粒包含第二种药物但不包含第一种药物。

53、第一个和第二个颗粒是平均直径至少为1.5mm的球状体。所有的胶囊包含相同数量的所述的第一个颗粒。所有的胶囊都含有相同数量的所述第二种颗粒。

54、第二点概述：

55、首先，本发明提供了用于治疗具有不依从口服药物史的个体的精神病的药物组合包。

56、该试剂盒包括多个急性口服剂量单位和多个维持口服剂量单位。

57、每个急性口服剂量单位包括单剂量的第一种药物和单剂量的不同的第二种药物。单次剂量组合在一起作为一个单一的、可口服摄入的主体。

58、每个维持口服剂量单位包括单剂量的第一药物而没有第二药物。

59、第一种药物是抗精神病药。第二种药物是精神活性药物，被选择用于缓解与精神病相关的情感症状。

60、其次，本发明提供了用于治疗具有不依从口服药物史的个体的精神病的用途药物组合。

61、再次，在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗具有不遵守口服药物历史的个体的精神病的方法。

62、该方法包括提供不同的第一种和第二种药物。第一种药物是抗精神病药。第二种药物是精神活性药物，用于缓解与精神病相关的情感症状。该方法包括将第一和第二药物组合在一起以形成多个危急口服剂量单位。每个危急口服剂量单位包括单剂量的第一种药物和单剂量的第二种药物。单次剂量组合在一起作为一个单一的、可口服摄入的主体。

63、该方法还包括形成多个维持口服剂量单位。每个维持口服剂量单位包括单剂量的第一药物而没有第二药物。该方法包括向个体提供危急口服剂量单位和维持口服剂量单位，以供个体自行决定替代性自我给药。当个体感觉良好时提供维持口服剂量单位用于自我给药，当个体感觉不适时提供危急口服剂量单位用于自我给药。

64、另外，本发明提供了一种制造药物的方法，该药物用于治疗具有不依从口服药物历史的个体的精神病。

65、该方法包括识别个体，并识别为其开具的第一和不同的第二药物。第一种药物是抗精神病药。第二种药物是精神活性药物，用于缓解与其精神病相关的情感症状。

66、该方法还包括将第一和第二药物组合在一起以形成为识别个体定制的多个危急口服剂量单位。每个危急口服剂量单位包括单剂量的第一种药物和单剂量的第二种药物，所述单剂量组合在一起作为单一的可口服摄取的药物主体。

67、该方法还包括形成多个维持口服剂量单位。每个维持口服剂量单位包括单剂量的第一药物而没有第二药物。该方法包括将多个危急口服剂量单位和多个维持口服剂量单位包装为药物组合中的两个独立部分。

68、定义

69、在此规范中，组合或组合药物是指单一口服剂量单元，其中包括两种或多种药物(也称为活性药物成分或api)。

70、复方药丸是指配置为离散固体的组合药物。

71、复方药丸可以配置为胶囊(即包含两种或更多种api的胶囊壳)或锭剂(即包含两种或更多种api的固体物质)。

72、单一口服剂量单位是指被配置为作为单一、离散的主体口服消耗的药剂主体。药剂体可以是离散的固体体，例如复方药丸，或者可以是通过液体计量器固定比例混合的两种或多种药物的液体物质。。

73、精神活性药物当然包括抗精神病药。然而，为方便起见，除非上下文另有说明，否则本文中通常使用术语“精神活性药物”来指代为减轻与个体精神病相关的情感症状而开具的精神活性药物。这与为减轻作为精神病主要症状的幻觉或妄想而开具的抗精神病药不同。