微脂体组合物及其制备方法

本专利申请案主张于2020年3月10日申请的美国临时案申请号62/987366，其全部内容以引用方式并入本专利申请案。本发明有关于一种微脂体组合物，尤其是一种包裹铂类药物前驱物的微脂体组合物及其制备方法。

背景技术：

1、顺-二胺二氯铂(cis-diaminedichloroplatinum(ii)，cddp，也称为顺铂(cisplatin))为已知悉的常用化疗药物。然而，此药物有水溶性差，以及其高毒性会导致多种不良的副作用等缺点。

技术实现思路

1、为了改善顺-二胺二氯铂的溶解度和降低其毒性，在本发明的一些实施例提供一种制备微脂体组合物的方法。此方法包含步骤：提供包裹铂类药物前驱物的前驱微脂体；以及将前驱微脂体置于盐溶液中进行培养以使铂类药物前驱物转化成铂类药物而形成微脂体组合物。

2、本发明的另一实施例提供一种制备微脂体组合物的方法。此方法包含步骤：提供包裹盐的盐微脂体；以及将盐微脂体和铂类药物前驱物混合以使铂类药物前驱物进入盐微脂体并与盐反应，据此将铂类药物前驱物转化成铂类药物而形成微脂体组合物。

3、本发明的另一实施例提供一种制备微脂体组合物的方法。此方法包含步骤：提供包裹铂类药物前驱物的前驱微脂体，和提供包裹盐的盐微脂体；以及将前驱微脂体和盐微脂体混合以使铂类药物前驱物转化成铂类药物而形成微脂体组合物。

4、本发明的另一实施例还提供一种制备微脂体组合物的方法。此方法包含步骤：提供包裹铂类药物前驱物的前驱物核，以及提供包裹盐的盐核；将前驱物核和盐核混合以使铂类药物前驱物转化成铂类药物而形成微脂体核；以及将微脂体核与第一脂质配方混合而形成微脂体组合物。

5、本发明的另一实施例还提供一种微脂体组合物。此微脂体组合物是由前述制备方法任一者所制得。此微脂体组合物的药载率(％)至少10％。

6、根据本发明的任一实施例的微脂体组合物提供了一种有效的解决方案，其可提高铂类药物的溶解度和微脂体颗粒的包覆率。通过本发明的实施例的制备方法，前驱微脂体可以通过方便且低成本的制备方法转化成被微脂体包裹的铂类药物。此些制备方法也提供一种有效工具，其用于提升微脂体组合物的药载率(％)。

技术特征：

1.一种制备一微脂体组合物的方法，其特征在于，包含：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述前驱微脂体是通过以下步骤而制得：

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，使所述铂类药物水合的所述步骤是将所述铂类药物和至少一化合物进行培养，而所述至少一化合物选自由硝酸银、硫酸银、磷酸银、硝酸钙、硫酸钙、磷酸钙、硝酸镁、硫酸镁、以及磷酸镁所组成的群组。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述脂质配方是混合于包含氯仿或乙醇的一有机溶液。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述脂双层载体与所述铂类药物前驱物的体积比在1:1至20:1的一范围间。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述铂类药物与所述脂双层载体的莫耳比在0.1:1至1:1的一范围间。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，将所述铂类药物前驱物添加至所述脂双层载体的所述步骤中，所述脂双层载体的油与水的比例在1:0.01至1:0.8的一范围间。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铂类药物包含至少一个铂卤化学键。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铂类药物选自由顺铂、三铂、菲铂、吡铂以及赛特铂所组成的群组。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铂类药物前驱物为单水型的所述铂类药物和双水型的所述铂类药物中至少一种。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述盐溶液包含氯化物或溴化物。

12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铂类药物前驱物在所述前驱微脂体的体积摩尔浓度在25mm至600mm的一范围间。

13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，用于培养所述前驱微脂体的所述盐溶液的体积摩尔浓度在0.2m至4m的一范围间。

14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述前驱微脂体被置于4-65℃的所述盐溶液中培养1-24小时。

15.一种制备一微脂体组合物的方法，其特征在于，包含：

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述盐微脂体是通过以下步骤而制得：

17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述脂质配方是混合于包含氯仿或乙醇的一有机溶液。

18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述脂双层载体与所述盐的体积比在1:1至20:1的一范围间。

19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述盐与所述脂双层载体的莫耳比在0.1:1至1:1的一范围间。

20.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述盐被添加于溶于一油与水的比例在1:0.01至1:0.8的一范围间的所述脂双层载体。

21.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述铂类药物包含至少一个铂卤化学键。

22.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述铂类药物选自由顺铂、三铂、菲铂、吡铂以及赛特铂所组成的群组。

23.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述铂类药物前驱物为单水型的所述铂类药物和双水型的所述铂类药物中至少一种。

24.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述盐微脂体和所述铂类药物前驱物于4-65℃中混合1-24小时。

25.一种制备一微脂体组合物的方法，其特征在于，包含：

26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述前驱微脂体是通过以下步骤而制得：

27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，使所述铂类药物水合的所述步骤是将所述铂类药物和至少一化合物进行培养，而所述至少一化合物选自由硝酸银、硫酸银、磷酸银、硝酸钙、硫酸钙、磷酸钙、硝酸镁、硫酸镁、以及磷酸镁所组成的群组。

28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述脂双层载体的制备是通过将包含二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇以及选自由聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇3000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇4000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇5000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、及聚乙二醇10000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺所组成的群组中的一者的一脂质配方进行混合。

29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述脂质配方是混合于包含氯仿或乙醇的一有机溶液。

30.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述脂双层载体与所述铂类药物前驱物的体积比在1:1至20:1的一范围间。

31.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述铂类药物与所述脂双层载体的莫耳比在0.1:1至1:1的一范围间。

32.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述铂类药物前驱物为单水型的所述铂类药物和双水型的所述铂类药物中至少一种。

33.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述盐包含氯化物或溴化物。

34.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述铂类药物前驱物在所述前驱微脂体的体积摩尔浓度在25mm至600mm的一范围间。

35.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述盐在所述盐微脂体的体积摩尔浓度在0.2m至4m的一范围间。

36.如权利要求25所述的方法，其特征在于，将所述前驱微脂体和所述盐微脂体于4-65℃中混合1-24小时。

技术总结
本发明提供制备微脂体组合物的方法。在此方法中的一包含步骤：提供包裹铂类药物前驱物的前驱微脂体；以及将前驱微脂体置于盐溶液中进行培养以使铂类药物前驱物转化成铂类药物而制得微脂体组合物。此前驱微脂体是藉由以下步骤而得：使铂类药物水合以制得铂类药物前驱物；以及将铂类药物前驱物添加至脂双层载体以制得前驱微脂体。藉由此方法制得的微脂体组合物具备较好的包覆率和较强的药载能力。

技术研发人员：许毅芝,埃卡·普特拉·古斯蒂居拉普图
受保护的技术使用者：中原大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14