用CGRP抑制剂治疗肺部损伤的方法与流程

用cgrp抑制剂治疗肺部损伤的方法
1.相关申请交叉引用
2.本技术要求于2020年3月23日提交的美国临时申请第62/993,451号的优先权，以及根据35 u.s.c.
§
119从中产生的所有权益，所述美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。


背景技术：

3.呼吸道病症在世界范围内呈现出广泛的问题。它们分为许多主要类别，包含炎性病状、感染、创伤、栓塞和遗传性疾病。由病毒引起的感染属于最常见的呼吸道病症。
4.冠状病毒是病毒的一大家族，其可能使动物或人类患病。在人类中，已知若干种冠状病毒会产生呼吸道感染，范围从普通感冒到更严重的疾病，如中东呼吸综合征(mers)和严重急性呼吸综合征(sars)。冠状病毒疾病2019(covid-19)是可以在人与人之间传播的呼吸道疾病。产生covid-19的病毒是新型冠状病毒(被称为“sars-cov-2”)。
5.covid-19是由最近发现的冠状病毒产生的感染性疾病。这种疾病迅速蔓延到世界各地，感染了成千上万人并导致大流行。covid-19主要通过当感染者咳嗽或打喷嚏时与其接触传播。当人触摸带有病毒的表面或物体，然后触摸其眼睛、鼻子或嘴巴时，covid-19也会传播。这种疾病会产生呼吸道疾病，具有类似流感的症状，如咳嗽和发热。大多数感染covid-19病毒的人会经历轻度至中度呼吸道疾病，并且无需特殊治疗即可恢复。然而，老年人以及患有像心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸道疾病和癌症等潜在医学问题的人更有可能患上可能导致死亡的严重疾病。
6.患有严重covid-19病情的患者经历肺部(肺组织)损伤。在许多这些病症中，导致肺部损伤的常见原因与炎性细胞(如中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞)的流入有关。炎性细胞释放有害酶，这些酶可能损伤组织并触发生理变化。弹性蛋白酶是炎性细胞释放的一类有害酶。弹性蛋白酶降解肺中的弹性纤维(弹性蛋白)。由弹性蛋白酶引起的损伤可能会引起组织激肽释放酶(tk)的释放，并且可能触发将额外的炎性细胞吸引到肺的级联反应。这种额外的炎性细胞的流入释放更多弹性蛋白酶，并且肺组织损伤的“恶性循环”随之而来。现在没有可用的疗法来阻止covid-19的进展。
7.cgrp(降钙素基因相关肽)是37个氨基酸的神经肽，其属于包含降钙素、肾上腺髓质素和胰淀素的肽家族。在人类中，存在两种形式的cgrp(a-cgrp和13-cgrp)并且具有类似的活性。它们因三种氨基酸而有所不同，并表现出不同的分布。至少两种cgrp受体亚型也可以解释不同的活性。cgrp受体位于疼痛信号传导通路、颅内动脉和肥大细胞内，并且已知其激活在偏头痛病理生理学中起因果作用。
8.cgrp也被称为神经免疫轴中的关键神经递质(assas等人“降钙素基因相关肽是神经免疫轴中的关键神经递质(calcitonin gene-related peptide is a key neurotransmitter in the neuro-immune axis)”《神经科学前沿(frontiers in neuroscience)》,2014,14,23)。cgrp神经肽由伤害性(疼痛)神经元和多种其它细胞类型响应于各种外部(感染、化学、热、机械)和内部刺激主要通过瞬时受体电位(trp)离子通道激
活而释放。由trp的激活释放的cgrp是参与人体屏障表面神经系统与免疫系统之间相互作用的关键神经肽。已知cgrp释放通过肿胀、增加的血流和水肿来介导炎症。cgrp释放增加il-6和其它促炎性细胞因子(il-17、il-9)并且使t细胞分化向th2和th17极化(kabata h.等人“神经免疫串扰和过敏性炎症(neuro-immune crosstalk and allergic inflammation)”《临床研究杂志(j.clin.invest.)》2019,130,1475-1482)。
9.正链(鼻病毒)和负链(rsv、麻疹)rna病毒两者已经示出上调trp通道。上调的trp的激活是呼吸道感染中咳嗽反射的推定原因，其中增加的trp通道产生有利于病毒复制的ca
2+
增加。不同的trp激活汇聚到介导水肿和神经源性炎症的cgrp的释放(benemei s.等人“trp通道和偏头痛：最近发展和新治疗机会(trp channels and migraine:recent developments and new therapeutic opportunities)”《药物(pharmaceuticals)》,2019,12,54)。
10.因此，期望用于治疗covid-19的新疗法。


技术实现要素：

11.通过本发明，可以通过单独施用或与其它治疗有效药剂组合施用cgrp抑制剂来治疗covid-19。提供了一种用于治疗需要此类治疗的患者的covid-19的方法，所述方法包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
12.还提供了一种用于逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防患者的与covid-19相关的症状、并发症或病状或生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发的方法，所述方法包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
13.还提供了一种用于预防患者的covid-19的方法，所述方法包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
14.还提供了一种用于治疗需要此类治疗的患者的与covid-19相关的肺部水肿的方法，所述方法包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
15.还提供了一种用于治疗需要此类治疗的患者的与covid-19相关的神经源性炎症的方法，所述方法包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
16.还提供了一种用于治疗以上调瞬时受体电位通道为特征的与covid-19相关的病症的方法，所述方法包含向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
17.还提供了一种用于减缓或预防与covid-19相关的细菌或病毒感染从患者传播到另一个人的方法，所述方法包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
18.适合于根据本发明治疗的肺部损伤是由sars-cov-2引起的病毒性肺损伤。所述肺部损伤可以是肺部炎症，例如，与covid-19相关的肺部炎症，例如，肺炎。
19.所述cgrp抑制剂可以包含cgrp抗体、cgrp受体抗体、来自cgrp抗体或cgrp受体抗体的抗原结合片段、cgrp输注抑制蛋白、cgrp生物中和剂、cgrp受体拮抗剂、小分子cgrp抑制剂或多肽cgrp抑制剂。
20.一方面，所述cgrp抑制剂可以包含cgrp抗体、cgrp受体抗体或来自cgrp抗体或cgrp受体抗体的抗原结合片段。所述抗原结合片段可以包含来自cgrp抗体或cgrp受体抗体的重链可变区和轻链可变区中的一者或两者。所述重链可变区可以包含来自cgrp抗体或cgrp受体抗体的所述重链可变区的hcdr1、hcdr2和hcdr3和/或其中所述轻链可变区包括来
自cgrp抗体或cgrp受体抗体的所述轻链可变区的lcdr1、lcdr2和lcdr3。所述重链可变区和/或所述轻链可变区可以包含cgrp或cgrp受体抗体的所述重链可变区和/或所述轻链可变区。所述cgrp抗体可以选自伽奈珠单抗-gnlm(galcanezumab-gnlm)、瑞玛奈珠单抗-vfrm(fremanezumab-vfrm)、依普奈珠单抗-jjmr(eptinezumab-jjmr)和厄瑞努单抗-aooe(erenumab-aooe)。
21.另一方面，所述cgrp抑制剂可以是小分子cgrp抑制剂。所述cgrp抑制剂可以是cgrp受体拮抗剂。所述cgrp受体拮抗剂可以选自奥塞吉泮(olcegepant)、替卡格泮(telcagepant)、乌布吉泮(ubrogepant)、阿托吉泮(atogepant)、瑞美吉泮(rimegepant)和扎维吉泮(zavegepant)。在一实施例中，所述cgrp受体拮抗剂可以是瑞美吉泮。在另一实施例中，所述cgrp受体拮抗剂可以是扎维吉泮。所述cgrp抑制剂可以鼻内或鼻到脑施用。
22.所述方法可以进一步包含向所述患者施用白细胞介素抑制剂。所述白细胞介素抑制剂可以是il-6抑制剂、il-9抑制剂、il-17抑制剂或其组合。在一实施例中，所述il-6抑制剂可以是选自以下中的至少一种：(托珠单抗(tocilizumab))和(司妥昔单抗(siltuximab))。例如，所述il-6抑制剂可以是(托珠单抗)。在另一个实施例中，所述il-6抑制剂可以是选自以下中的至少一种：奥洛珠单抗(olokizumab)(cdp6038)、艾西莫单抗(elsilimomab)、bms-945429(ald518)、西鲁库单抗(sirukumab)(cnto136)、乐维利单抗(levilimab)(bcd-089)和cpsi-2364。
23.所述il-17抑制剂可以是选自以下中的至少一种：(苏金单抗(secukinumab))、(伊克珠单抗(ixekizumab))和(布罗达鲁单抗(brodalumab))。
24.在又另一个实施例中，所述白细胞介素抑制剂可以是选自以下中的至少一种：(利纳西普(rilonasept))、(卡那单抗(canakinumab))、(阿那白滞素(anakinra))、(瑞替珠单抗(reslizumab))、(优特克单抗(ustekinumab))、(贝那利珠单抗(benralizumab))、(美泊利单抗(mepolizumab))、(度匹鲁单抗(dupilumab))、(替拉珠单抗(tildrakizumab))、(古赛奇尤单抗(guselkumab))、(西鲁库单抗(sarilumab))、(巴利昔单抗(basiliximab))、(瑞莎珠单抗(risankizumab))、(达利珠单抗(daclizumab))和(达利珠单抗)。
25.所述方法可以进一步包含向所述患者施用抗病毒剂。所述抗病毒剂可以包含瑞德西韦(remdesivir)、利托那韦(ritonavir)、洛匹那韦(lopinavir)或其组合。所述抗病毒剂可以进一步包含干扰素β。在一实施例中，所述抗病毒剂可以包含瑞德西韦。在另一个实施例中，所述抗病毒剂可以包含利托那韦和洛匹那韦。所述抗病毒剂可以进一步包含干扰素β。
26.所述方法可以进一步包含向所述患者施用抗菌剂。所述抗菌剂可以包含抗疟疾剂。在一实施例中，所述抗疟疾剂可以包含氯喹(chloroquine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、阿奇霉素(azithromycin)或其组合。在另一个实施例中，所述抗疟疾剂可以包含羟氯喹和阿奇霉素。
27.还提供了一种药物组合物，其包括cgrp抑制剂和选自以下中的至少一种：白细胞介素抑制剂、抗病毒剂和抗菌剂。
28.还提供了一种用于治疗患者的与covid-19相关的病状的试剂盒。所述试剂盒包含药物组合物以及用于施用所述药物组合物的说明书。所述试剂盒可以进一步包含用于施用所述药物组合物的设备，例如，吸入器或雾化器。
具体实施方式
29.提供以下详细描述以帮助本领域技术人员实践本发明。在不脱离本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本文所描述的实施例进行修改和改变。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术及科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本说明书中使用的术语仅用于描述特定实施例，并不旨在进行限制。
30.如在本技术中使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个将具有以下阐述的含义。在整个申请中阐述了附加定义。在本文中没有具体定义术语的情况下，本领域普通技术人员向所述术语给定本领域公认的含义，从而在上下文中应用所述术语来描述本发明。
31.冠词“一个”和“一种”指代所述冠词的语法对象的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象，除非上下文清楚地另外指明。通过举例，“元件”意指一个元件或多于一个元件。
32.术语“约”是指如由本领域普通技术人员所确定的在具体值或组合物的可接受的误差范围内的值或组合物，这将部分地取决于如何测量或确定值或组合物，即，测量系统的限制。例如，“约”可以意指根据本领域的实践在1个或多于1个标准偏差内。可替代地，“约”可以意指至多10％或20％(即，
±
10％或
±
20％)的范围。例如，约3mg可以包含2.7mg与3.3mg之间(对于10％)或2.4mg与3.6mg之间(对于20％)的任何数字。此外，特别是对于生物系统或过程，这些术语可以指至多一个数量级或至多5倍的值。当在本技术和权利要求中提供了具体值或组合物时，除非另外陈述，否则“约”的含义应被假定在所述具体值或组合物的可接受误差范围之内。
33.如本文所使用的，术语“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任何方法和递送系统将包括治疗剂的组合物物理引入到受试者。施用也可以例如进行一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行，并且可以是治疗有效剂量或亚治疗剂量。
34.如本文所使用的，术语“抗体”(ab)是指但不限于特异性结合抗原并包括通过二硫键互连的至少两条重(h)链和两条轻(l)链或其抗原结合部分的糖蛋白免疫球蛋白。每个h链包括重链可变区(在本文中缩写为vh)和重链恒定区。重链恒定区包括三个恒定结构域c
h1
、c
h2
和c
h3
。每个轻链包括轻链可变区(在本文中缩写为v
l
)和轻链恒定区。轻链恒定区包括一个恒定结构域c
l
。可以将vh区和v
l
区进一步细分为被称作互补决定区(cdr)的高变区，其间散布有更保守的被称作框架区(fr)的区域。每个vh和v
l
包括从氨基端到羧基端按以下顺序排列的三个cdr和四个fr：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包含免疫系统的不同细胞(例如，效应细胞)以及经典补体系统的第一组分(c1q)。
35.免疫球蛋白可以衍生自任何通常已知的同种型，包含但不限于iga、分泌性iga、igg和igm。igg亚类也是本领域技术人员熟知的，并且包含但不限于人igg1、igg2、igg3和igg4。如本文所使用的，术语“同种型”是指但不限于由重链恒定区基因编码的抗体类或子类(例如，igm或igg1)。在某些实施例中，同种型的一个或多个氨基酸可以突变以改变效应子功能。如本文所使用的，举例来说，术语“抗体”包含天然存在的和非天然存在的ab；单克隆和多克隆ab；嵌合和人源化ab；人或非人ab；全合成ab；以及单链抗体。可以通过重组方法将非人抗体人源化以降低其在人体内的免疫原性。在没有明确说明的情况下，并且除非上下文另有指示，否则术语“抗体”还包含上述免疫球蛋白中的任一种的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包含单价和二价片段或部分，以及单链抗体。
36.如本文所使用的，术语“与
…
组合”和“与
…
结合”是指除另一种治疗方式外还施用一种治疗方式。因此，“与
…
组合”或“与
…
结合”是指在向受试者施用其它治疗形式之前、期间或之后施用一种治疗形式。
37.术语“药学上可接受的盐”是指本文所描述的化合物中的一种或多种的盐形式，所述化合物通常呈现为增加化合物在患者胃肠道的胃液或胃肠液中的溶解度，以促进化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐包含衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些，如果适用的话。合适的盐包含例如衍生自药学领域众所周知的许多其它酸和碱中的碱金属(如钾和钠)、碱土金属(如钙、镁和铵盐)的那些盐。
38.术语“受试者”和“患者”是指任何人或非人动物。术语“动物”包含但不限于脊椎动物，如非人灵长类动物、羊、狗以及如小鼠、大鼠和豚鼠等啮齿动物。在一些实施例中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换地使用。
39.术语药剂(有时在本文中也称为“药物”)的“有效量”、“治疗有效量”、“治疗有效剂量(therapeutically effective dosage)”和“治疗有效剂量(therapeutically effective dose)”是指当单独使用或与另一种药剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的药剂的任何量，其表现为疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加，或防止因疾病折磨而出现损伤或残疾。可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评估药剂的治疗有效量，如在临床试验期间在人类受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定中测定药剂的活性来评估。
40.术语“治疗”是指对受试者的病状或疾病的任何治疗，并且可以包含：(i)防止受试者发生疾病或病状，所述受试者可能易患所述疾病或病状但尚未被诊断为患有所述疾病或病症；(ii)抑制疾病或病状，即，阻止其发展；缓解疾病或病状，即，使病状消退；或(iii)改善或缓解由疾病引起的病状，即，疾病的症状。治疗可以与其它标准疗法组合使用或单独使用。受试者的治疗或“疗法”还包含对受试者进行的任何类型的干预或过程或向受试者施用药剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减慢或预防与疾病相关的症状、并发症或病状或生化标记的发作、进展、发展、严重程度或复发。
41.关于疾病，“治疗”是获得有益或期望的临床结果的方法。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包含但不限于以下中的一种或多种：主要症状的任何方面的改善，包含减轻严重程度、减轻主要症状强度和其它相关症状、降低复发频率、提高患有症状的患者的生活质量以及减少治疗症状所需的其它药物的剂量。
42.可用于制备本发明的药物组合物的起始材料容易商购获得或者可以由本领域技
术人员制备。
43.感觉神经递质已被广泛研究，并且其影响不同身体功能的能力已在一系列研究中得到证实。参与免疫功能的主要感觉神经递质之一是降钙素基因相关肽(cgrp)。cgrp是神经免疫连接器的例证，因为其在刺激部位释放，影响即时应答，并介导信息流到神经系统的其余部分。cgrp是关键的、高度表达的感觉信号，这使其成为神经免疫通信通路的重要成员。直径最小的无髓鞘感觉神经元c纤维是这种神经肽的主要来源。它们的小直径产生了神经系统中最低阈值应答元件之一，指示其重要作用。迄今为止，这种低阈值已将c纤维置于伤害感受神经元的类别中，因为其是第一个通过疼痛通路记录损伤/毒素的神经元。c纤维在其表面表达组织损伤的关键应答物瞬时受体电位香草素1(trpv1)，这一事实加强了这种分类。然而，在疼痛阈值以下，c纤维由于其激活潜力低而可能在生理系统中，并且具体地在宿主监测和激活宿主防御和免疫应答中发挥关键作用。
44.cgrp响应于神经系统和免疫系统中trpv1的激活而释放。在神经系统中，trpv1沿感觉c纤维神经元的整个长度，从外周到cns中的体细胞表达。这些神经元支配着身体中的每个器官和组织。尽管trpv1的关键外源性配体是辣椒素，但trpv1也被一系列其它内源性激动剂激活，包含热(》43℃)、质子(～ph 4.5)、大麻素等脂质、磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸盐(pip2)和电压(图1)。热和低ph通过不同的分子识别位点激活trpv1(assas等人“降钙素基因相关肽是神经免疫轴中的关键神经递质”《神经科学前沿》,2014,14,23，以及其中引用的参考文献)。
45.感觉神经元在对刺激、传导速度(髓鞘形成)和神经肽含量的敏感性方面是异质的。每个感觉神经末梢表达离子通道的各种组合以感知各种刺激，包含nav1.7、nav1.8、nav1.9、瞬时受体电位香草素1(trpv1)、瞬时受体电位锚蛋白1(trpa1)和瞬时受体电位阳离子通道亚家族m成员8(trpm8)(图2)。trpv1对高温和辣椒素有响应，而trpa1主要响应于化学和机械应力以及化学刺激物(包含山葵)和低温。trpm8对低温和薄荷醇有应答。检测有害或潜在有害刺激的感觉神经元的特殊子集被称为伤害感受器，其支配皮肤、关节、呼吸道和胃肠道。大多数伤害感受器是被称为c纤维的小直径的、无髓鞘的、缓慢传导的神经。伤害感受器不仅表达trpa1和trpv1，还表达细胞因子、脂质介质和生长因子的各种受体，包含atp、腺苷、5-羟色胺、半胱氨酰白三烯和蛋白酶激活受体。因此，包含炎性介质在内的各种刺激剂会通过这些受体激活伤害感受器(图2)。例如，2型细胞因子，如il-4、il-5和il-13，诱发感觉神经激活并诱发慢性瘙痒。另外，最近发现胸腺基质淋巴细胞生成素(tslp)通过与特应性皮炎患者的皮肤中的感觉神经上的受体tslpr结合来激活trpa1。此外，th2细胞衍生的il-31激活trpv1+trpa1+感觉神经并诱发肥大细胞非依赖性瘙痒。值得注意的是，伤害感受器的末端含有神经肽，如cgrp、物质p和vip，这些神经肽响应于有害刺激和炎症而迅速释放。这些神经肽直接作用于各种免疫细胞(图2)。已知物质p是促炎性神经肽，其激活多种免疫细胞，包含t细胞、巨噬细胞、dc、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。vip和cgrp的功能倾向于th2细胞因子样表型。此外，vip抑制源自dc和巨噬细胞的炎性细胞因子，然而其促进th2细胞分化、存活和迁移，并且cgrp诱发肥大细胞脱粒并转移朗格汉斯细胞(langerhans cell)以促进th2分化。这些神经肽还影响非免疫细胞并增加血管通透性，这与免疫细胞的进一步募集有关(kabata h.等人“神经免疫串扰和过敏性炎症”《临床研究杂志》2019,130,1475-1482以及其中引用的参考文献)。
46.瞬时受体电位(trp)通道是主要在细胞膜上表达的阳离子通道家族，其聚集成六个家族，包含trpa、trpc、trpm、trpp、trpl和trpv。这些通道可能有助于许多不同生理过程，范围从热感觉和疼痛到调节内质网中的ca
2+
水平。
47.多个trp通道在支配脑膜的三叉神经感觉神经元上表达，包含trpv1、trpa1、trpv4和trpm8。从病理学角度(例如，trpa1上的丙烯醛)和治疗角度(例如，trpa1上的小白菊内酯)两者，这些通道响应于与偏头痛有关的刺激。其它调节剂在其各自的trp通道下方列出。
48.脑膜传入神经上trp通道的激活导致动作电位信号传导到三叉神经尾核(左)中并且最终导致头痛(图3)。这些神经元上trp通道的激活也导致神经肽(如cgrp)的释放，激活血管上的cgrp受体(右和下)，从而产生血管舒张并导致神经源性炎症。尽管未示出，但trp通道也在脑膜传入神经的中央末端上表达，并且cgrp作为此突触中的发射器释放，这两者也可以有助于此回路内的信号传导。多种偏头痛疗法可以在此回路中起作用，包含：bonta，可以间接导致cgrp释放减少并且可能抑制trp通道向膜的募集；gepant，阻断cgrp受体；抗cgrp mab，隔离细胞外cgrp；以及抗cgrp-r mab，与cgrp受体结合并阻断所述cgrp受体(benemei s.等人“trp通道和偏头痛：最近发展和新治疗机会”《药物》,2019,12,54，以及其中引用的参考文献)。
49.有证据表明，急性肺损伤(热、化学、病毒)导致trp通道上调以及然后cgrp激活。这导致急性肺损伤(伴有急性期细胞因子/介质释放的肺部水肿)，然后是伴有透明膜形成、纤维化和扩散能力降低的慢性肺损伤两者。由不同类型的肺损伤引起的常见通路急性呼吸窘迫综合征(ards)是此致病过程的一部分。肺泡周围的免疫环境向th17细胞因子(包含il-6和il-17)转变，这似乎很常见，与刺激性药剂无关。
50.研究表明，高度极化的th17免疫应答是sars型肺损伤的标志。图4展示了il-17是mers患者中上调最多的细胞因子。图5展示了covid-19患者t细胞的流式细胞术示出th17应答。鉴于th17细胞在包含肺在内的多个器官中是促纤维化的，通过抑制cgrp受体来防止th17极化可以减少covid-19的纤维化并发症。因此，cgrp抑制可以缓解covid-19并发症-在急性炎性/病毒复制阶段(以il-6升高为特征)和进行性ali/ards阶段(il-17/th17驱动的肺部变化)两者中。
51.covid-19感染经历与急性肺损伤变化类似的病理进展，如果不被人类宿主免疫系统逆转，则可能进展为慢性、不可逆的肺损伤。可以合理地预期，trp介导的cgrp上调以及随之而来的向th17细胞因子和介质的免疫转变至少部分地有助于covid-19的肺部发病机制，从而导致肺部损伤。此初步数据可以表明，cgrp的抑制可以阻断继发于化学或其它刺激的肺部炎症。
52.根据本发明，患有与covid-19相关的肺部损伤的患者可以服用治疗有效量的cgrp抑制剂。所述肺部损伤可以例如是由sars相关冠状病毒引起的病毒性肺损伤。
53.患者还可能患有可能与以下相关的另一种肺部损伤：肺部炎性病症、慢性咳嗽、普通感冒、大流行性流感、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、严重急性呼吸综合征、中东呼吸综合征、哮吼、急性肺损伤、特发性呼吸窘迫综合征或特发性肺纤维化肺动脉高压、新生儿肺动脉高血压、新生儿支气管肺发育不良、肺部栓塞、慢性阻塞性肺部疾病、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、细支气管炎、支气管扩张、放射性局限性肺炎、过敏症、胸腔积液、百日咳、胸膜炎、局限性肺炎、石棉肺、急性炎性哮喘、急性烟雾吸入、过敏性哮喘、工作相关性哮
喘、医源性哮喘、结节性硬化症、囊性纤维化、肺结核、肺癌、结节病、睡眠呼吸暂停、肺活量测定、婴儿猝死综合征、肺泡蛋白沉积症或α-l-蛋白酶缺乏症。除covid-19外，肺部炎症可以与上述病症中的两种或更多种病症相关。
54.肺部损伤可以通过施用cgrp抑制剂来治疗，所述cgrp抑制剂可以包含cgrp抗体、cgrp受体抗体、来自cgrp抗体或cgrp受体抗体的抗原结合片段、cgrp输注抑制蛋白、cgrp生物中和剂、cgrp受体拮抗剂、小分子cgrp抑制剂或多肽cgrp抑制剂。所述抗原结合片段可以包含来自cgrp抗体或cgrp受体抗体的重链可变区和轻链可变区中的一者或两者。所述重链可变区可以包含来自cgrp抗体或cgrp受体抗体的所述重链可变区的hcdr1、hcdr2和hcdr3和/或其中所述轻链可变区包括来自cgrp抗体或cgrp受体抗体的所述轻链可变区的lcdr1、lcdr2和lcdr3。所述重链可变区和/或所述轻链可变区可以包含cgrp或cgrp受体抗体的所述重链可变区和/或所述轻链可变区。
55.因此，一方面，cgrp抑制剂可以是生物的，其可以选自，即，抗体、抗体片段或肽。此类生物制剂包括质量大于约900道尔顿的分子，例如，大于1,100道尔顿、大于1,300道尔顿、大于1,500道尔顿、大于5,000道尔顿、大于10,000道尔顿、大于50,000道尔顿或大于100,000道尔顿。可商购获得的或目前正在研究的cgrp生物制剂的实例包含以下。可从礼来公司(eli lilly and company)获得的emgality
tm
(伽奈珠单抗-gnlm)是对降钙素基因相关肽(cgrp)配体具有特异性的人源化igg4单克隆抗体。伽奈珠单抗-gnlm是通过重组dna技术在中国仓鼠卵巢(cho)细胞中产生的。伽奈珠单抗-gnlm由两条相同的免疫球蛋白κ轻链和两条相同的免疫球蛋白γ重链构成，并且总分子量为大约147kda。可从梯瓦制药公司(teva pharmaceutical industries)获得的ajovy
tm
(瑞玛奈珠单抗-vfrm)注射剂是对降钙素基因相关肽(cgrp)配体具有特异性的完全人源化的igg2da/κ单克隆抗体。瑞玛奈珠单抗-vfrm是通过重组dna技术在中国仓鼠卵巢(cho)细胞中产生的。所述抗体由1324个氨基酸组成，并且分子量为大约148kda。可从灵北制药有限公司(h.lundbeck a/s)获得的vyepti
tm
(依普奈珠单抗-jjmr)是使用酵母(毕赤酵母(pichia pastoris))制造的完全人源化igg1抗体。可从安进公司(amgen inc.)获得的aimovig
tm
(厄瑞努单抗-aooe)注射剂是与降钙素基因相关肽受体具有高亲和力结合的人免疫球蛋白g2(igg2)单克隆抗体。厄瑞努单抗-aooe是使用重组dna技术在中国仓鼠卵巢(cho)细胞中产生的。它由λ亚类的2条重链和2条轻链构成，每条重链含有456个氨基酸，每条轻链含有216个氨基酸，并且分子量为大约150kda。
56.另一方面，所述cgrp抑制剂可以是小分子cgrp抑制剂。例如，cgrp抑制剂可以是cgrp受体拮抗剂，所述cgrp受体拮抗剂可以选自奥塞吉泮、替卡格泮、乌布吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和扎维吉泮。
57.瑞美吉泮的化学式为c
28h28
f2n6o3并且iupac名称为[(5s,6s,9r)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-9-基]4-(2-氧代-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸盐。瑞美吉泮也被称为并且在本文中被称为bhv-3000。
[0058]
瑞美吉泮的结构为：
[0059][0060]
瑞美吉泮描述于例如2011年4月21日发布的wo 2011/046997中。
[0061]
在本发明的一优选方面，瑞美吉泮可以以半硫酸盐倍半水合物盐的形式存在。此优选的盐形式描述于2013年9月6日发布的wo 2013/130402中。
[0062]
所述盐的的化学式为c
28h28
f2n6o3·
0.5h2so4·
1.5h2o，并且结构如下：
[0063][0064]
另一种cgrp拮抗剂是扎维吉泮(以前称为“瓦泽格潘(vazegepant)”)，其描述于2011年10月6日发布的wo 2011/123232中，并且具有以下结构(也被称为bhv-3500)：
[0065]
另一种cgrp拮抗剂是乌布吉泮，其具有以下结构：
[0066][0067]
另一种cgrp拮抗剂是阿托吉泮，其具有以下结构：
[0068]
[0069]
另一种cgrp拮抗剂是奥塞吉泮，其具有以下结构：
[0070][0071]
通常，根据本发明，服用以治疗肺部损伤的cgrp抑制剂以药物组合物的形式施用，其可以制备成任何合适的剂型，包含例如，片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶。
[0072]
包括cgrp抑制剂的本发明的药物组合物通常还包含其它药学上可接受的载体和/或赋形剂，例如，粘合剂、润滑剂、稀释剂、包衣剂、崩解剂、屏障层组分、助流剂、着色剂、溶解度增强剂、胶凝剂、填充剂、蛋白质、辅因子、乳化剂、增溶剂、悬浮剂、调味剂、防腐剂和其混合物。本领域技术人员将知道在根据本发明的调配物中可以包含哪些其它药学上可接受的载体和/或赋形剂。赋形剂的选择将取决于组合物的特性和调配物中其它药理学活性化合物的性质。适合的赋形剂是本领域技术人员已知的(参见由rowe等人编辑的《药用赋形剂手册(handbook of pharmaceutical excipients)》,第五版,2005,麦格劳希尔出版公司(mcgraw hill))，并且已利用适合的赋形剂来生产具有意想不到的性质的新型舌下用调配物。
[0073]
可以用于制备本发明的药物组合物的药学上可接受的载体的实例可以包含但不限于：填充剂，如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水、无热原水和其组合。如果期望的话，也可以组合崩解剂，示例性崩解剂可以是但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。在本发明的一方面，调味剂选自薄荷、胡椒薄荷、浆果、樱桃、薄荷醇和氯化钠调味剂和其组合。在本发明的一方面，甜味剂选自糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜和其组合。
[0074]
通常，本发明的药物组合物可以以本领域已知的常规方法制造，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包封、包埋、冻干方法等。
[0075]
一方面，cgrp抑制剂以每天约1-1000mg的剂量施用。另一方面，cgrp抑制剂以每天约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、750mg或1000mg的剂量施用。一方面，cgrp抑制剂可以口服施用。另一方面，cgrp抑制剂可以鼻内或鼻到脑施用。口服施用的cgrp抑制剂的实例是瑞美吉泮。鼻内或鼻到脑施用的cgrp抑制剂的实例是扎维吉泮。
[0076]
施用本发明的药物组合物的其它典型途径包含但不限于局部、透皮、吸入、肠胃外、舌下、口腔、直肠和阴道。如本文所使用的术语“肠胃外”包含皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。根据本发明的某些实施例的药物组合物被调配成允许其中包含的
活性成分在向患者施用该组合物时是生物可利用的。将向受试者或患者施用的组合物可以采用一个或多个剂量单位的形式。制备此类剂型的实际方法对于本领域的技术人员来说是已知的、或者是显而易见的；例如，参见《雷明顿：药学科学与实践(remington:the science and practice of pharmacy)》,第20版(费城医药科学学院(philadelphia college of pharmacy and science),2000)。
[0077]
固体组合物通常被调配成每剂量提供约1mg至约1000mg活性成分的剂量单位。固体剂量单位的一些实例是0.1mg、1mg、10mg、37.5mg、75mg、100mg、150mg、300mg、500mg、600mg和1000mg。根据本发明的典型剂量范围包含约10-600mg、25-300mg、25-150mg、50-100mg、60-90mg和70-80mg。液体组合物通常在1-100mg/ml的单位剂量范围内。液体剂量单位的一些实例是0.1mg/ml、1mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml和100mg/ml。
[0078]
一方面，药物组合物可以包含约50-60重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物、约30-35重量％的微晶纤维素、约2-7重量％的羟丙基纤维素、约3-7重量％的交联羧甲基纤维素钠和约0.1-1.0重量％的硬脂酸镁。另一方面，药物组合物可以包含约57.1重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物、约33.4重量％的微晶纤维素、约4.0重量％的羟丙基纤维素、约5.0重量％的交联羧甲基纤维素钠和约0.5重量％的硬脂酸镁。另一方面，药物组合物可以包含约70-80重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物、约10-20重量％的鱼明胶、约10-20重量％的填充剂和0.1-5.0重量％的调味剂。
[0079]
根据本发明，本领域技术人员已知的如吸入器和雾化器等医疗装置可以用于向患者施用cgrp抑制剂。此类装置包含例如，定量剂量吸入器、干粉吸入器、软雾吸入器和雾化器。此类装置是容易商购获得的。
[0080]
根据本发明，所述方法可以进一步包含向患者单独或与cgrp抑制剂组合施用白细胞介素抑制剂。所述白细胞介素抑制剂可以是il-6抑制剂、il-9抑制剂、il-17抑制剂或其组合。在一实施例中，cgrp抑制剂可以与可从美国基因泰克有限公司(genentech usa,inc.)获得的il-6受体拮抗剂(托珠单抗)组合施用。在另一实施例中，cgrp抑制剂可以与可从杨森生物科技有限公司(janssen biotech,inc.)获得的il-6抑制剂(司妥昔单抗)组合施用。可以与cgrp抑制剂组合使用的其它il-6抑制剂的实例是奥洛珠单抗(cdp6038)、艾西莫单抗、bms-945429(ald518)、西鲁库单抗(cnto136)、乐维利单抗(bcd-089)和cpsi-2364。il-17抑制剂的实例包含可从诺华国际公司(novartis international ag)获得的(苏金单抗)、可从礼来公司获得的(伊克珠单抗)和可从博士康公司(bausch health companies,inc.)获得的(布罗达鲁单抗)。可以与cgrp抑制剂组合使用的其它白细胞介素抑制剂的实例可以包含(利纳西普)、(卡那单抗)、(阿那白滞素)、(瑞替珠单抗)、(优特克单抗)、(贝那利珠单抗)、(美泊利单抗)、(度匹鲁单抗)、(替拉珠单抗)、(古赛奇尤单抗)、(西鲁库单抗)、(巴利昔单抗)、(瑞莎珠单抗)、(达利珠单抗)和(达利珠单抗)。
[0081]
根据本发明，cgrp抑制剂可以与抗病毒药物或抗感染药物组合施用。例如，cgrp抑制剂可以与由吉利德科学公司(gilead sciences,inc.)开发的瑞德西韦(gs-5734)、可从
艾伯维公司(abbvie,inc.)获得的(利托那韦)、洛匹那韦或可从艾伯维公司获得的(利托那韦与洛匹那韦的组合)组合施用。所述组合可以进一步包含干扰素β。在一实施例中，瑞美吉泮可以与瑞德西韦组合施用。在另一实施例中，瑞美吉泮可以与以及任选的干扰素β组合施用。
[0082]
在另一实例中，cgrp抑制剂可以与抗菌剂，例如，抗疟疾剂一起施用。所述抗菌剂可以包含氯喹(cq)、羟氯喹(hcq)、阿奇霉素或其组合。在一实施例中，瑞美吉泮可以与氯喹(cq)、羟氯喹(hcq)、阿奇霉素或者氯喹(cq)或羟氯喹(hcq)与阿奇霉素的组合一起施用。
[0083]
一方面，本发明还提供了用于本发明方法的试剂盒。试剂盒可以包含一个或多个包括本文所描述的药物组合物和根据本文所描述的任何方法使用的说明书的容器。通常，这些说明书包括根据本文所描述的任何方法施用药物组合物以治疗、改善或预防肺部损伤的描述。例如，试剂盒可以包括基于鉴定个体是否患有肺部损伤或个体是否处于患上肺部损伤的风险而选择适于治疗的个体的说明书。说明书通常以包装插页或标签的形式提供，符合将向患者提供药物组合物的管辖区的监管部门的要求。
[0084]
在另一实施例中，一种用于治疗需要此类治疗的患者的与covid-19相关的肺部水肿的方法可以包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
[0085]
在另一实施例中，一种用于治疗需要此类治疗的患者的与covid-19相关的神经源性炎症的方法可以包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
[0086]
在另一实施例中，一种用于逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防患者的和与covid-19相关的肺部损伤相关的症状、并发症或病状或生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发的方法可以包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
[0087]
在另一实施例中，一种用于预防患者的与covid-19相关的肺部损伤的方法可以包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
[0088]
在另一实施例中，一种用于治疗需要此类治疗的患者的与covid-19相关的肺部水肿的方法可以包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
[0089]
在另一实施例中，一种用于治疗需要此类治疗的患者的与covid-19相关的神经源性炎症的方法可以包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
[0090]
在另一实施例中，一种用于治疗以上调瞬时受体电位通道为特征的与covid-19相关的病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
[0091]
在另一实施例中，一种用于减缓或预防与covid-19相关的细菌或病毒感染从患者传播到另一个人的方法可以包含向所述患者施用治疗有效量的cgrp抑制剂。
[0092]
所有这些方法的描述与上文提供的通过施用治疗有效量的cgrp抑制剂来治疗与covid-19相关的肺部损伤的方法的描述相同或类似。
[0093]
提供以下实例用于说明性目的，并且不旨在限制随后的权利要求的范围。
[0094]
实例1-covid-19的治疗
[0095]
以下方案描述了根据本发明治疗患者的临床研究。
[0096]
[0097]
[0098]
[0099][0100]
贯穿本技术，通过作者姓名和日期或通过专利号或专利公开号来引用各种出版物。这些出版物的公开通过引用整体并入本技术中，以便更全面地描述自本文所描述和要求保护的发明的日期起本领域技术人员已知的现有技术的状态。然而，本文引用的参考文献不应被解释为承认此类参考文献是本发明的现有技术。
[0101]
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验就确定本文所述的具体程序的许多等同物。此类等同物被认为在本发明的范围内并且由以下权利要求所涵盖。例如，可以采用不同于本文说明书和实例中具体公开的那些的药学上可接受的盐。此外，其目的是，项目列表中的特定项目或较大的项目组中的项目子集组可以与其它特定项目、项目子集组或较大的项目组组合，无论本文是否有具体的公开来确定此类组合。