用于防止或治疗病毒感染的组织蛋白酶抑制剂的制作方法

本发明涉及用于防止和/或治疗由病毒引起的病毒性疾病的某些组织蛋白酶抑制剂化合物、方法和药物组合物。还公开了用于制备这种化合物的方法和使用化合物的方法。特别地，公开了尤其由冠状病毒科(coronaviridae)和丝状病毒科(filoviridae)病毒引起的病毒性疾病的治疗和预防。

背景技术：

1、每年病毒在世界各地造成数百万人死亡(参见例如fact sheets on hiv/aids,hepatitis c virus,and influenza,world health organization)。由病毒感染引起的疾病是众多且多样的，引起疾病的病毒的结构、大小、基因组和感染周期也是如此；这些事实往往复杂化和割裂该领域的研究工作。病毒是通过对几种特征(包括病毒基因组的类型)进行评价来分类的。病毒基因组可由dna或rna组成，可以是双链或单链(其可进一步为正义、反义、或双义)，并且可由于大小和基因组结构而有很大差异。

2、作为一个实例，埃博拉出血热是由五种不同的埃博拉病毒(ebola viruses)中的一种引起的疾病。其中四种毒株可引起人类和动物的危重疾患。第五种赖斯顿病毒(restonvirus)已在一些动物中引起疾患，但在人类中没有。埃博拉病毒性疾病的病死率高达90％，它是一种严重急性病毒性疾患，通常以突发的发热、极度虚弱、肌肉痛、头痛、恶心和咽喉痛为特征。这之后是呕吐、痢疾、肾脏和肝脏功能受损，并且在一些情况下内出血与外出血。实验室检查结果常常包括较低的白细胞和血小板计数以及升高的肝酶。这样的症状通常发生在初发感染后的2至21天之间。

3、2014年，在西非发生了埃博拉有史以来最大规模的爆发，导致超过28,000例病例，一年后才消退。参见warren等人,nature第531卷,第381-389页(2016)。在这次爆发期间获得埃博拉的人中有五分之二死亡。此外，显著缺乏经市场批准专门针对埃博拉病毒的药物。相反，绝大多数治疗局限于简单的姑息护理。参见centers for disease control andprevention,website,ebola outbreaks,2014.https://www.cdc.gov/vhf/ebola/outbreaks/2014-west-africa/。

4、2018年，又爆发了一次埃博拉，这次是在刚果民主共和国东部(easterndemocratic republic of congo，drc)，蔓延到了乌干达(ebola)，目前仍持续存在。截至2019年7月，第二次埃博拉大爆发已导致2592例确诊病例和1743例死亡。

5、从2014年底到2016年，称为寨卡病毒(zika virus)的原先休眠和/或轻型的蚊媒病毒在巴西爆发，在一年内就传播到了拉丁美洲和加勒比地区的几乎每个国家，这些地方是蚊种埃及伊蚊(aedes aegypti)的栖息之地。寨卡病毒感染通常在受感染的人中产生轻型或无症状型疾病，但有些病例在感染寨卡病毒后导致格林-巴利综合征(一种罕见的神经障碍)的报告有所增加，并且产生持久的影响。更为麻烦的是，2015年，巴西向who报告称，在某些情况下，特别是在妊娠期间感染寨卡病毒的母亲分娩出的婴儿中，寨卡与隐匿和麻烦的不良后果有关。所观察到的不良后果为脑过小和严重脑部异常。到2016年初，who报告称，寨卡与脑过小病例和其他神经障碍之间的联系是国际关注的突发公共卫生事件(publichealth emergency of international concern)，并得出的结论是，科学共识支持寨卡病毒是寨卡爆发的国家中所报告的脑过小和格林-巴利综合征障碍的病因(进一步讨论参见https://www.who.int/emergencies/zika-virus/articles/one-year-outbreak/en/index1.html)。截至2018年7月，已有86个国家报告了寨卡病毒感染，但针对该病毒或其相关联的神经疾病没有已知的治疗(https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/zika-virus)。

6、在过去20-30年内，高度接触传染性、高度致病性冠状病毒感染的出现也导致了多重全球健康危机。2003年，出现了多国爆发的病因不明的非典型肺炎，并且称为严重急性呼吸综合征(sars)。sars与新的冠状病毒株有关(https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5214a1.htm)，并最终命名为sars-cov。29个国家报告称，sars-cov导致8,098人感染和774人死亡(https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5249a2.htm)。

7、2012年9月，沙特阿拉伯(saudi arabia)报告了一例严重呼吸道疾患的患者。该疾病被确定为新的冠状病毒的严重并发症。往回追溯，据确定，首例疾病(后来命名为中东呼吸综合征(mers))于2012年4月发生在约旦(jordan)，并且造成mers的病毒被命名为mers-cov。mers导致严重的呼吸道疾患，患者表现出发热、咳嗽和严重呼吸短促。mers的发病率已确定接近35％，每10例mers中有3-4例导致死亡。到2019年底，报告了2494例mers确诊病例，有858例死亡(https://www.who.int/emergencies/mers-cov/en/)，其中大多数病例和死亡报告在沙特阿拉伯。到目前为止，所有报告的mers病例都与前往阿拉伯半岛(arabianpeninsula)、从该地来、经过该地、或在该地或附近居住有关，尽管27个国家已报告了mers-cov病例。

8、最近，在2019年12月的最后一周，报告了另一种新的冠状病毒相关的疾病。在2020年1月30日，who宣布称covid-19是国际关注的突发公共卫生事件(https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/events-as-they-happen)。作为产生这种新病毒性疾病的原因的冠状病毒最初被称为2019-ncov，该疾病于2020年2月11日被世界卫生组织(world health organization)命名为covid-19(https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/events-as-they-happen)。而且，在2020年2月11日，造成covid-19的病毒由国际病毒分类学委员会(internationalcommittee taxonomy of viruses，ictv)正式重新命名为sars-cov-2(https://talk.ictvonline.org/)。在2020年3月11日，who宣布称covid-19是一种大流行病(https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020)。

9、自2019年12月以来，covid-19已蔓延到190个国家，已报告超过531,000例确诊病例和超过24,000例死亡(https://experience.arcgis.com/experience/685d0ace521648f8a5beeeee1b9125cd)(截至2020年3月26日晚上11点(美国东部夏令时间)的现时数字)，在范围和严重程度方面远远超过2003年的sars-cov冠状病毒爆发所观察到的影响，尽管死亡率为约2％的covid-19(https://www.who.int/csr/sars/archive/2003_05_07a/en/)的致死性低于sars或mers(https://www.hindustantimes.com/world-news/who-warns-against-novel-coronavirus-blanket-measures/story-bbtlcta9xwzc8fswk4d9cn.html_)。sars的死亡率为约15％(https://www.who.int/csr/sars/archive/2003_05_07a/en/)，并且mers的死亡率为约35％(https://www.who.int/news-room/q-a-detail/middle-east-respiratory-syndrome-coronavirus-(mers-cov))。

10、冠状病毒由长度为26至32kb的有包膜单链正义rna基因组组成。它们根据系统发育相似性被分为四类：α(例如，229e和nl-63)、β(例如，sars-cov-2、sars-cov、mers-cov、hku1和oc43)、γ和δ。还报道了sars-cov-2与sars-cov-1具有79％的序列同一性，然而，sars-cov-2基因组的某些区域表现出相对于sars-cov-1更大或更小程度的保守性。

11、冠状病毒(包括sars-cov-2)利用膜结合刺突(s)蛋白来结合宿主细胞表面受体ace2，以进入细胞。三聚体s蛋白含有两个亚基s1和s2。s1亚基含有称为受体结合结构域(rbd)的片段，该片段能够结合ace2。在进入宿主细胞后，rna基因组被宿主核糖体机制翻译成两种较大多肽和几种较小多肽。两种较大多肽经两种蛋白酶(即冠状病毒主蛋白酶(3c样)和木瓜蛋白酶样蛋白酶)加工，以生成病毒复制和包装所需的蛋白质。

12、已经鉴定出sars-cov-2(毒株)的几种进化枝，命名为l(原始毒株)、s(以l向s的氨基酸变化-orf8:l84s突变命名)、g(以刺突蛋白中的d向g的氨基酸变化-s:d614g突变命名)、v(以g向v的氨基酸变化-orf3a:g251v突变命名)，以及o(其它进化枝的与任何这些标准不匹配的序列)。进化枝g包含两个衍生进化枝gh(特征为orf3a:q57h突变)和gr(具有n:rg203kr突变)。一般来讲，进化枝g和gr在欧洲流行，而进化枝s和gh主要在美洲观察到。l进化枝主要由来自亚洲的序列代表。目前，进化枝g及其衍生后代进化枝gh和gr在序列sar-cov-2基因组中最为常见，在全球范围内占世界所有序列的74％。具有刺突d614g和核衣壳rg203kr突变两者的gr进化枝是世界范围内最常见的sars-cov-2基因组群体的代表。原始病毒株进化枝l仍继续占测序基因组的7％，而进化枝s和v在序列的全局数据集中具有相似的频率。对于sars-cov-2进化枝的略为不同的评估，参见li,t.,liu,d.,yang,y.等人phylogenetic supertree reveals detailed evolution of sars-cov-2.sci rep 10,22366(2020).https://doi.org/10.1038/s41598-020-79484-8。

13、虽然几个团队已经确认sars-cov-2基因组的变异性相对较低，但尚不清楚在不同国家内观察到的不同致死率或传播速度是否与不同进化枝之间的毒力差异有关。最近在英国(201/501y.v1/b.1.1.7)、南非(20h/501y.v2/b.1.351)、巴西(p.1/20j/501y.v3/b.1.1.248)出现了几种新变体，而加利福尼亚(california)的新型变体起源于cluster20c，由5种突变(orf1a:i4205v、orf1b:d1183y、s:s13i；w152c；l452r)定义并且命名为cal.20c(20c/s；452r；b.1.429)。

14、各种sars-cov-2疫苗类型目前正处于开发中，包括灭活疫苗、核酸疫苗、基于腺病毒的载体疫苗和重组亚单位疫苗。大多数疫苗包含或者编码s蛋白的一部分或全部。然而，非常令人关注的是，这些疫苗可能无法针对新出现的sars-cov-2变体(包括s蛋白中的突变)提供足够的防护。

15、减少sars-cov-2的病毒进入和复制的替代药剂将具有减少病毒感染程度的潜能，并可在这种快速演变的大流行中提供益处。

16、因此，本领域持续需要治疗或防止某些病毒性疾病的安全有效的药物，这些病毒性疾病包括但不限于由冠状病毒、埃博拉病毒、登革病毒(dengue virus)和蚊媒病毒如寨卡(zikv)和西尼罗病毒(west nile virus)引起的疾病。

17、组织蛋白酶在动物(包括人类)中的蛋白质降解的正常生理过程中(例如在结缔组织的降解中)发挥作用。然而，体内这些酶水平的升高可导致造成疾病的病理状况。特别地，一种组织蛋白酶k抑制剂已被报道治疗某些寄生虫病和/或骨或软骨退变。参见pct公开的专利申请wo 2001070232和pct公开的专利申请wo2002017924，以及wang等人,tetrahedron,65:32(2009)。组织蛋白酶k以不同的名称在文献中表示为组织蛋白酶o或组织蛋白酶02。然而，名称“组织蛋白酶k”被认为是最合适的一种。因此，组织蛋白酶被牵涉为各种疾病状态的致病因子。

18、组织蛋白酶l也称为组织蛋白酶l1，由ctsl1基因编码。它是造成蛋白质降解的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，并且参与多种细胞过程，包括骨退变和血管生成。它还具有在mhc ii类抗原呈递期间降解抗原肽的作用。如果存在于细胞外，已知其降解细胞外基质，包括胶原蛋白和弹性蛋白。也有报道称其参与病毒蛋白(包括埃博拉病毒的那些)的断裂和成熟。

19、组织蛋白酶b是由ctsb基因编码的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。组织蛋白酶b对于细胞内和细胞外蛋白水解均很重要，并且与多种多样的疾患相关联，包括骨退变、癌症和阿尔茨海默病。

20、许多病毒劫持宿主细胞机制，以允许感染、复制和传播。已知称为组织蛋白酶的人半胱氨酸蛋白酶家族的成员负责活化来自数种病毒的蛋白质(zhou等人,proteaseinhibitors targeting coronavirus and filovirus entry,antiviral research,2015)。例如，宿主组织蛋白酶能够断裂和活化埃博拉病毒糖蛋白(k schornburg等人,jvirol(2006)80,4174)和sars冠状病毒刺突蛋白(b bosch等人,j virol(2008)82,8887)。最近，据报道，分解代谢途径的可能双重功能有可能在被寨卡病毒感染的宿主中起作用：自噬与先天免疫之间的协作，以及自噬对先天免疫的抑制(shoji-kawat等人int.immunopharmaco.l,2014；18:55-65)。因此，对自噬的晚期阶段(通过溶酶体酶来降解自噬体内容物)抑制的化合物可能是针对病毒(如寨卡病毒(zikv)和登革病毒)的有效药剂，包括可能通过直接结合至酶来抑制溶酶体组织蛋白酶b的活性的化合物(gratton等人,int.j.mol.sci,2019年3月；20(5):1048以及balasubramian等人,antiviral res.2017；第137卷；第141-159页)。据报道，组织蛋白酶b参与病毒蛋白(包括埃博拉病毒的那些)的断裂和成熟。此外，已知sars-cov经由其刺突(s)糖蛋白来介导受体结合并进入细胞，并且该过程被组织蛋白酶l抑制剂抑制(simmons,g.等人“inhibitors of cathepsin l preventsevere acute respiratory syndrome coronavirus entry”pnas,2005年8月16日,102(33)11876-11881；https://doi.org/10.1073/pnas.0505577102)。需要鉴定出可调节这些过程并干扰病毒复制周期，从而减少疾病的症状的抑制剂。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是提供一种用于在受试者中治疗或预防由病毒引起的病毒性疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，甚至更特别地给药治疗有效量的木瓜蛋白酶超家族半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，还更特别地给药治疗有效量的组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂。relacatib(sb-462795)是有效的和口服生物可利用的组织蛋白酶k的小分子抑制剂，它在体外人组织和体内食蟹猴(cynomolgus monkeys)中均抑制骨吸收。sb-462795是人组织蛋白酶k、l和v的有效抑制剂(分别地kiapp(表观抑制常数)＝41、68和53pm)，其表现出相对于其它组织蛋白酶而言39-300倍的选择性(参见s.kumar等人,bone(2007),第40卷(1),第122-131页)epub2006年9月7日)。relacatib(sb-462795)也是组织蛋白酶b(cat b)的有效抑制剂，对于人类、猴和大鼠cat b，ki分别为15nm、11nm和6.7nm(参见yamashita等人,j.med.chem.(2006),49,1597-1612，以及下表1)。因此，本发明的一个目的是提供一种用于在受试者中治疗或预防由病毒引起的病毒性疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的sb-462795(relacatib)、或其药学上可接受的盐。

2、本发明的一个方面提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗或预防由病毒引起的病毒性疾病的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的以下结构的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐，

5、其中：

6、x选自n或cr2；并且

7、r1和r2各自独立地选自-h或-(c1-c8)烷基。

8、本发明的一个方面提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗或预防由病毒引起的病毒性疾病的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的以下结构的化合物：

9、

10、或其药学上可接受的盐。

11、本发明的一个特定方面提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗或预防由病毒引起的病毒性疾病的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的以下结构的化合物，其中该化合物是：

12、

13、或其药学上可接受的盐。

14、本发明的一个方面提供了一种用于抗病毒疗法的以下结构的化合物：

15、

16、或其药学上可接受的盐，

17、其中：

18、x选自n或cr2；并且

19、r1和r2各自独立地选自-h或-(c1-c8)烷基。

20、本发明的一个方面提供了一种用于抗病毒疗法的化合物，该化合物是

21、

22、或其药学上可接受的盐。

23、本发明的一个方面提供了一种用于抗病毒疗法的与第二抗病毒化合物组合的第一抗病毒化合物，该第一抗病毒化合物是

24、

25、或其药学上可接受的盐。

26、本发明的一个方面提供了一种用于在动物中治疗或预防由病毒引起的病毒性疾病的以下结构的化合物：

27、

28、或其药学上可接受的盐，其中病毒是脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、柯萨奇病毒(coxsackievirus)、口蹄疫病毒(foot-and-mouth virus)(fmdv)、流感病毒(influenza virus)(甲型流感病毒(influenza avirus)、乙型流感病毒(influenza b virus)、丙型流感病毒(influenza c virus)、禽流感病毒(avianinfluenza virus))、黄病毒(flavivirus)、肝炎病毒(hepatitis virus)(甲型肝炎病毒(hepatitis avirus)、乙型肝炎病毒(hepatitis b virus)、丙型肝炎病毒(hepatitis cvirus)、丁型肝炎病毒(hepatitis d virus)、戊型肝炎病毒(hepatitis evirus))、冠状病毒(coronavirus)(cov-sars病毒、造成中东呼吸综合征(mers)的冠状病毒、cov-sars-2)、埃博拉病毒(ebola virus)、马尔堡病毒(marburg virus)、尼帕病毒(nipah virus)(niv)、亨德拉病毒(hendra virus)、沙粒病毒(arenavirus)、裂谷热病毒(rift valley fevervirus)、黄热病毒(yellow fever virus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytialvirus)(rsv)、西尼罗病毒(west nile virus)、登革热病毒(dengue fever virus)、爱知病毒(aichi virus)、肠道病毒(enterovirus)、风疹病毒(rubella virus)、泰勒氏鼠脑脊髓炎病毒(theiler’smurine encephalomyelitis virus)(tmev)、埃可病毒(echovirus)、或人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus)(hiv)。

29、本发明的一个方面提供了一种用于治疗或防止covid-19的化合物，该化合物是：

30、n-((2s)-4-甲基-1-(((4s,7r)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)-1-氧代戊-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；

31、3-甲基-n-((s)-4-甲基-1-(((4s,7r)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)-1-氧代戊-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺，

32、或其药学上可接受的盐。

33、在一个实施方案中，提供了化合物用于在受试者(例如人类)中治疗或防止covid-19的用途，该化合物是：

34、n-((2s)-4-甲基-1-(((4s,7r)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)-1-氧代戊-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；

35、3-甲基-n-((s)-4-甲基-1-(((4s,7r)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)-1-氧代戊-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺，

36、或其药学上可接受的盐。

37、在一个实施方案中，受试者感染有sars-cov-2。

38、本发明还提供了一种用治疗有效量的选自以下的化合物治疗患有covid-19的受试者的方法：

39、n-((2s)-4-甲基-1-(((4s,7r)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)-1-氧代戊-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；

40、3-甲基-n-((s)-4-甲基-1-(((4s,7r)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)-1-氧代戊-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺，

41、或其药学上可接受的盐。

42、在一个实施方案中，受试者是人类。

43、此外，本发明提供了一种根据本文所述的方法鉴定待治疗的受试者的方法，该方法包括测定来自受试者的标本中sars-cov-2rna的存在的步骤。在一些实施方案中，该方法能够鉴定l毒株sars-cov-2rna、s毒株sars-cov-2rna、g毒株sars-cov-2rna、gh毒株sars-cov-2rna、gr毒株sars-cov-2rna、v毒株sars-cov-2rna、或o毒株sars-cov-2rna。在检测sars-cov-2rna的一些实施方案中，该方法还可包括如本文所述的治疗步骤。

44、在具体的实施方案中，本发明提供了对患有covid-19的特定患者群体的治疗，例如感染有sars-cov-2的患者或受试者(即，对sars-co-2测试呈阳性的患者或受试者)、高风险类别的患者或受试者，以及患有继发性病症的患者或受试者。在具体实施方案中，患者或受试者患有肺炎或急性呼吸窘迫障碍。在额外的实施方案中，患者或受试者额外经历体外膜氧合、机械通气、无创通气、接受氧气治疗或接受抗病毒或类固醇治疗。

45、在一个实施方案中，本文所述的用途和方法用于治疗感染有选自以下的sars-cov-2的毒株(进化枝)的患者：sars-cov-2的l毒株(进化枝)、s毒株(进化枝)、g毒株(进化枝)、gh毒株(进化枝)、gr毒株(进化枝)、v毒株(进化枝)或o毒株(进化枝)。

46、在一个实施方案中，本文所述的用途和方法用于治疗感染有sars-cov-2的l毒株(进化枝)或其变体的患者。在另一个实施方案中，本文所述的用途和方法用于治疗感染有sars-cov-2的s毒株(进化枝)或其变体的患者。在另一个实施方案中，本文所述的用途和方法用于治疗感染有sars-cov-2的g毒株(进化枝)或其变体的患者。

47、在另一个实施方案中，本文所述的用途和方法用于治疗感染有sars-cov-2的gh毒株(进化枝)或其变体的患者。在另一个实施方案中，本文所述的用途和方法用于治疗感染有sars-cov-2的gr毒株(进化枝)或其变体的患者。在另一个实施方案中，本文所述的用途和方法用于治疗感染有sars-cov-2的v毒株(进化枝)或其变体的患者。在另一个实施方案中，本文所述的用途和方法用于治疗感染有sars-cov-2的o毒株(进化枝)或其变体的患者。在一个具体实施方案中，本文所述的用途和方法用于治疗感染有sars-cov-2的变体的受试者，包括uk变体(201/501y.v1/b.1.1.7)、南非变体(20h/501y.v2/b.1.351)、巴西变体(p.1/20j/501y.v3/b.1.1.248)和新型加利福尼亚变体，该新型加利福尼亚变体起源于cluster 20c，由5种突变(orf1a:i4205v、orf1b:d1183y、s:s13i；w152c；l452r)定义并且命名为cal.20c(20c/s；452r；b.1.429)。

48、在另一个实施方案中，受试者未被sars-cov-2感染，使得用途在于防止covid-19。适用于这种预防用途的受试者包括高风险类别的受试者、卫生保健专业人员以及感染有sars-cov-2的受试者的密切接触者。

49、本发明的一个方面提供了具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由病毒引起的病毒性疾病的药物中的用途，

50、

51、或其药学上可接受的盐，其中病毒是脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、口蹄疫病毒(fmdv)、流感病毒(甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、禽流感病毒)、黄病毒、肝炎病毒(甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒)、冠状病毒(sars-cov、sars-cov-2、造成中东呼吸综合征(mers)病毒的冠状病毒)、埃博拉病毒、马尔堡病毒、尼帕病毒(niv)、亨德拉病毒、沙粒病毒、裂谷热病毒、黄热病毒、呼吸道合胞病毒(rsv)、西尼罗病毒、登革热病毒、爱知病毒、肠道病毒、风疹病毒、泰勒氏鼠脑脊髓炎病毒(tmev)、埃可病毒、或人类免疫缺陷病毒(hiv)。

52、还提供了一种用于在受试者中治疗或预防由病毒引起的病毒性疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者给药药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本文所公开的化合物(特别是sb-462795)或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。