治疗方法和相关组合物与流程

本说明书大体上涉及特征为异常细胞增殖的疾病的疗法领域。

背景技术：

1、特征为异常细胞增殖的病状，例如癌症的有效治疗仍然是临床医生面临的巨大挑战。刺猬(hh)信号通路的抑制剂，例如维莫德吉(vismodegib)已成为可用于治疗癌症和其它增殖性病症的药剂库中有价值的补充。然而，响应于hh信号传导抑制剂的耐药性的发展，或更常见的持续性降低其作为单一疗法的有用性。此外，用hh信号传导抑制剂治疗一般需要延长治疗和其对患者的相关不良作用使得使用hh信号传导抑制剂治疗增殖性病症存在进一步的缺点。

2、因此，持续需要可以增强hh信号通路的抑制剂的治疗功效的治疗方法和组合物。

技术实现思路

1、诸位发明人出人意料地发现，一种或多种hh信号通路的抑制剂(例如，维莫德吉)组合增加至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体激活的药剂的组合协同诱导异常增殖细胞的更完全消除，并且减少治疗有效使用hh信号通路的抑制剂所需的所需给药水平和治疗持续时间。

2、因此，本文提供一种治疗罹患特征为异常细胞增殖的疾病的受试者的方法，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的：(i)至少一种增加至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体激活的药剂；和(ii)至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂。

3、在一些实施例中，待治疗的受试者为哺乳动物。在一些优选实施例中，待治疗的受试者为人类。

4、在一些实施例中，(i)中的至少一种药剂为ii型干扰素和/或i型干扰素，或编码ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸，或至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体的激动剂。

5、在一些实施例中，(i)中的至少一种药剂包含至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素，或编码ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸，或至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体的激动剂。在一些实施例中，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的ii型干扰素。在一些实施例中，其中将施用ii型干扰素，所述ii型干扰素为干扰素γ。在其它实施例中，(i)中的至少一种药剂是用于在待治疗的受试者中表达ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸。在一些优选实施例中，多核苷酸是用于表达干扰素γ的多核苷酸。

6、在一些优选实施例中，用于表达ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸由向受试者施用的重组病毒编码。在一些实施例中，重组病毒为重组dna病毒。在一些实施例中，重组dna病毒为腺病毒、腺相关病毒(aav)、单纯疱疹病毒(hsv)或慢病毒。在一些优选实施例中，重组dna病毒为腺病毒。在一些优选实施例中，重组腺病毒用于表达干扰素γ。在一些优选实施例中，用于表达干扰素γ的腺病毒为asn-002/sp-002。在一些实施例中，其中所述方法包括施用重组病毒以表达治疗有效量的ii型干扰素和/或i型干扰素，重组病毒以每给药日每病灶至少1×108个病毒颗粒(vp)的形式施用。

7、在一些实施例中，(i)中的至少一种药剂是刺激受试者中ii型干扰素和/或i型干扰素的内源性产生和/或释放的药剂。在一些实施例中，(i)中的至少一种药剂是刺激受试者中干扰素γ的内源性产生和/或释放的药剂。在一些实施例中，刺激ii型干扰素和/或i型干扰素的内源性产生和/或释放的药剂包括一种或多种检查点抑制剂。在一些实施例中，一种或多种检查点抑制剂抑制pd-1受体、ctla-4受体或pd-1受体和ctla-4受体两者的激活。

8、在一些优选实施例中，一种或多种检查点抑制剂包括多肽检查点抑制剂或肽检查点抑制剂。在一些实施例中，多肽检查点抑制剂或肽检查点抑制剂结合到检查点受体。在其它实施例中，多肽检查点抑制剂或肽检查点抑制剂结合到检查点受体配体。在一些实施例中，多肽检查点抑制剂或肽检查点抑制剂结合到选自由以下组成的群组的检查点受体配体：pd-l1、pd-l2、cd80/b7-1、cd86/b7-2和其任何组合。在一些实施例中，多肽检查点抑制剂是抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，抗体选自由以下组成的群组：伊匹单抗(ipilimumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、agen1181、曲美木单抗(tremelimumab)以及其任何组合。在一些实施例中，抗体或其抗原结合部分是双特异性的。在一些实施例中，其中抗体或其抗原结合部分是双特异性的，双特异性抗体选自由以下组成的群组：m7824、mgd013、fs118、mcla-134、xmab-20717、ator-1015和其任何组合。

9、在一些实施例中，一种或多种检查点抑制剂包含靶向多核苷酸。在一些实施例中，靶向多核苷酸选自由以下组成的群组：sirna、rnai、反义寡核苷酸、crispr指导rna(grna)和其任何组合。

10、在一些实施例中，(i)中的至少一种药剂是全身性、病灶内或局部施用的。

11、在一些实施例中，至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂抑制所述抑制hh信号通路的药剂抑制选自smo、ptch1、gli、shhat、tgli1和shh的靶标。在一些实施例中，hh信号通路靶标为smo。在其它实施例中，hh信号通路靶标为shh。

12、在一些实施例中，抑制hh信号通路的药剂为小分子抑制剂。在一些实施例中，小分子抑制剂选自由以下组成的群组：维莫德吉、索尼德吉(sonidegib)、萨瑞德吉(saridegib)、ipi 926、leq-506、他拉德吉(taladegib)、伊曲康唑(itraconazole)、格拉吉布(glasdegib)、芥芬碱(jervine)、cur61414、bms-833923、tak-441、mrt-92、gdc-0449、hh-13、gant61以及hh-20。在一些优选实施例中，小分子抑制剂为维莫德吉。在一些实施例中，hh信号通路的小分子抑制剂以每天约150mg到约500mg的剂量施用。在一些实施例中，hh信号通路的小分子抑制剂以约150mg/天的剂量施用。

13、在其它实施例中，抑制hh信号通路的药剂包含多肽、多核苷酸或肽。

14、在一些实施例中，抑制hh信号通路的药剂包含特异性结合到hh信号通路靶标的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，药剂包含针对shh、smo、ptch1、gli、shhat或tgli1的抗原结合部分。在一些实施例中，药剂包含针对shh的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，针对shh的抗体或其抗原结合部分是选自由以下组成的群组的抗体或其抗原结合部分：5e1、medi-5304、1c11-2g4、其抗原结合部分，以及与5e1、medi-5304或1c11-2g4中的任一者竞争与shh结合的抗体或其抗原结合部分。在其它实施例中，药剂包含针对ptch1的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，针对ptch1的抗体为α-ptch1抗体。

15、在一些实施例中，抑制hh信号通路的药剂为多核苷酸。在一些实施例中，多核苷酸编码抑制hh信号通路的多肽。在一些实施例中，多核苷酸是或编码针对hh信号通路靶标的mirna、sirna、rnai或crispr grna、反义rna或反义寡核苷酸。

16、在一些实施例中，其中抑制hh信号通路的药剂为多核苷酸，向受试者施用用于表达多核苷酸的重组病毒。在一些优选实施例中，重组病毒为重组dna病毒。

17、在一些实施例中，抑制hh信号通路的药剂是全身性、病灶内或局部施用的。在一些实施例中，抑制hh信号通路的药剂是全身性施用的。在其它实施例中，抑制hh信号通路的药剂是病灶内施用的。在一些实施例中，无关于施用途径，抑制hh信号通路的药剂以控释配制物形式施用。在一些实施例中，控释配制物通过病灶内和全身性途径两者施用。

18、在一些实施例中，(i)至少一种增加至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体激活的药剂；和(ii)抑制刺猬(hh)信号通路的药剂的施用在第一给药时段期间分开进行。

19、在一些实施例中，在第一给药时段期间，在开始施用(i)之后施用(ii)。在一些实施例中，其中在开始施用(i)之后施用(ii)，(ii)在开始施用(i)之后至少一周到三周施用。在其它实施例中，在第一给药时段期间，在施用(i)之前施用(ii)。在一些实施例中，在开始施用(i)之前至少一周到三周施用(ii)。

20、在其它实施例中，(i)至少一种增加至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体激活的药剂；和(ii)抑制刺猬(hh)信号通路的药剂在第一给药时段期间共同施用。在一些实施例中，(i)和(ii)在含有(i)和(ii)两者的单一配制物中共同施用。

21、在一些实施例中，(i)、(ii)或(i)和(ii)两者在第一给药时段期间施用多次。

22、在一些实施例中，(i)和(ii)在第一给药时段和至少第二给药时段间期间施用。

23、在一些实施例中，受试者在约一周到约十二周的时段内接受治疗。在一些实施例中，其中受试者在约一周到约十二周的时段内接受治疗，施用的(ii)的剂量或(ii)的治疗时段受限制以避免诱导至少一种与用(ii)治疗相关的不良事件。

24、在一些实施例中，特征为异常细胞增殖的疾病选自由以下组成的群组：癌症、纤维化疾病或皮肤疣。在一些实施例中，特征为异常细胞增殖的疾病是癌症。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的群组：基底细胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤、鳞状细胞癌、梅克尔细胞癌(merkel cell carcinoma)、肺癌、前列腺癌、肉瘤、髓母细胞瘤、具有结缔组织增生性基质的癌症、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、间皮瘤、间充质癌、上皮癌以及腺癌。在一些优选实施例中，待治疗的癌症为基底细胞癌(bcc)。在一些实施例中，罹患bcc的受试者罹患基底细胞痣综合征(bcns)或散发性bcc。在一些实施例中，其中受试者待治疗癌症，癌症为复发癌或复发性癌症。

25、在一些实施例中，施用至少两种用于抑制hh信号通路的药剂。在一些实施例中，至少两种药剂抑制不同的hh信号通路靶标。

26、此外，本发明提供一种治疗罹患特征为异常细胞增殖的疾病的受试者的方法，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的：(i)至少一种检查点抑制剂；和(ii)至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂。

27、在另一方面，本文提供至少一种增加至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体激活的药剂用于制造用于治疗受试者的特征为异常细胞增殖的疾病的医药的用途，其中受试者已或将被施用至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂。在一些实施例中，至少一种增加受体激活的药剂包含至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素、编码ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸。

28、在另一方面，本文提供至少一种至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂用于制造用于治疗受试者的特征为异常细胞增殖的疾病的医药的用途，其中受试者已或将被施用至少一种增加至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体激活的药剂。在一些实施例中，受试者已或将被施用至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素、编码ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸或至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体的激动剂。

29、在另一方面，本文提供至少一种检查点抑制剂用于制造用于治疗受试者的特征为异常细胞增殖的疾病的医药的用途，其中受试者已或将被施用至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂。

30、在另一方面，本文提供至少一种至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂用于制造用于治疗受试者的特征为异常细胞增殖的疾病的医药的用途，其中受试者已或将被施用至少检查点抑制剂。

31、在另一方面，本文提供一种用于治疗特征为异常细胞增殖的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含：(i)至少一种增加至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体激活的药剂；和(ii)至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂。在一些实施例中，药物组合物包括至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素，或编码ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸，或至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体的激动剂。在一些实施例中，药物组合物包含重组病毒，所述重组病毒包含编码ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸以在受试者中表达。在药物组合物的一些优选实施例中，干扰素为干扰素γ。

32、在一个相关方面，本文提供一种用于治疗特征为异常细胞增殖的疾病的药物组合物，其中所述药物组合物包括：(i)至少一种检查点抑制剂；和(ii)至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂。

33、在上述药物组合物中的任一者的一些实施例中，所述药物组合物还包括控释基质，其中(i)和(ii)中的每一者散布在整个控释基质中。在一些实施例中，控释基质包含sio2基质凝胶。在一些实施例中，sio2基质水凝胶包含最终摩尔比在约5:1到约4,000:1之间的水和正硅酸乙酯(teos)。在一些实施例中，水与teos的比为约400:1。

34、在一些实施例中，药物组合物为储槽式配制物。

35、本文所公开或本技术的说明书中个别或共同地指示的步骤、特征、整数、组合物和/或治疗剂，以及所述步骤或特征中的两者或更多者的任何组合。

36、除非另有明确说明，否则本文中的任何实施例在进行必要的修改后应被视为适用于任何其它实施例。

37、本发明的范围不受本文中所描述的具体实施例限制，所述具体实施例意图仅出于示例的目的。功能等效的产品、组合物和方法显然在如本文所描述的本发明的范围内。

38、贯穿本说明书，除非另外具体陈述或上下文另外需要，否则提及单个步骤、物质组合物、步骤的群组或物质组合物的群组应理解为涵盖那些步骤、物质组合物、步骤的群组或物质组合物的群组中的一者和多者(例如一者或多者)。

39、下文借助于以下非限制性实例描述本发明。