用于治疗低氧血症的甲基硫堇鎓化合物的制作方法

本发明总体上涉及用于减轻受试者的低氧血症或治疗受试者的低氧的方法和材料。

背景技术：

1、包括血液在内的心脏呼吸系统的主要功能之一是确保所有组织在任何时候都充分地氧合，即细胞直接环境中的po2超过正常线粒体耗氧和atp产生所需的临界po2(参见第7章，pittman rn.regulation of tissue oxygenation.san rafael(ca):morgan&claypoollife sciences；2011)。

2、这是心血管系统、呼吸系统和血液中各种调节机制的作用，以确保组织的适当氧合。由于许多不同的原因，氧气运输的关键变量偏离正常值，可导致乏氧性组织环境并导致组织损害或发病。

3、因此可以看出，提供可以安全用于增强血液的携氧能力(饱和度)的化合物为本领域提供有用的贡献。

技术实现思路

1、本发明提供了某些氢甲基硫堇盐(以下称为“lmtx”)作为减轻受试者的低氧血症的治疗剂的用途。这可以进而用于减轻低氧和治疗低氧的病理或其他因素。

2、mtc(甲基硫堇鎓氯化物，亚甲基蓝)是一种fda和ema批准的药物，有很长的临床使用历史。

3、lmtx系统地递送相同的mt(甲基硫堇)部分，但比mtc更适合口服和静脉内使用，因为它改进了吸收、红细胞渗透和深层室分布(baddeley等，2015)。lmtx可以在远低于mtc的剂量下使用，因此耐受性更好。

4、最近有报道(alamdari,daryoush hamidi等人“application of methyleneblue-vitamin c-n-acetyl cysteine for treatment of critically ill covid-19patients,report of a phase-iclinical trial.”european journal ofpharmacology 885(2020):173494)称，亚甲基蓝-维生素c-n-乙酰半胱氨酸(mcn)对covid-19危重症患者提供了益处，这种药剂和剂量的一种假定机制是通过减少高铁血红蛋白(methb)(参见其中的结论)。

5、基于对照临床试验的体内证据，诸位发明人证明lmtx盐即使在相对低的剂量下也可以提高氧饱和度，并且与任何已知的对methb的影响无关。

6、在不希望受理论束缚的情况下，诸位发明人提出，所述lmt部分与血红蛋白的结合克服了氧结合的初始能障，从而促进了血红蛋白所有四个血红素基团的后续结合和氧合。

7、wo 2007/110627公开了某些3,7-二氨基-10h-吩噻嗪鎓盐，其有效地作为用于治疗疾病(包括阿尔茨海默病和诸如额颞叶痴呆(ftd)的其他疾病，以及一般的病毒性疾病)的药物或前药。当考虑mtc时，这些化合物也呈“还原”或“无色”形式。这些无色甲基硫堇鎓化合物在其中称为“lmtx”盐。

8、wo 2012/107706描述了特性优于以上列出的lmtx盐的其他lmtx盐，包括无色甲基硫堇鎓双(氢甲磺酸盐)(lmtm)(who inn名称：氢甲基硫堇)：

9、

10、lmtx以前没有被公开用于治疗低氧血症。

11、因此，在一方面，公开了一种治疗(或减轻)受试者的低氧血症的方法，

12、所述方法包括向所述受试者口服施用含有甲基硫堇鎓(mt)的化合物，

13、其中所述施用每日向所述受试者提供0.5mg至250mg mt的总日口服剂量，任选地分成2个或更多个剂量，

14、其中所述含有mt的化合物是具有下式的lmtx化合物：

15、

16、其中hna和hnb(如果存在)中的每一个均是质子酸，所述质子酸可以是相同或不同的，

17、并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)×n＝2，

18、或其水合物或溶剂化物。

19、在一些实施方案中，所述施用每日向所述受试者提供多于0.5、5、10、15、20、25、30、35、40、50或60mg且少于或等于100、150、200或250mg mt的总日口服剂量，任选地分成2个或更多个剂量。

20、在一个实施方案中，所述施用每日向所述受试者提供多于35、40、50或60mg且少于或等于100、150、200或250mg mt的总日口服剂量，任选地分成2个或更多个剂量。

21、所述总日口服剂量可以是大于或等于30.5、30.6、31、35、37.5、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140、150、160、170、180、200、210、220、230、240、或250mg。

22、所述总日口服剂量可以是60、75或120mg。

23、在一些实施方案中，为了在减轻低氧血症时使引起met-hb的任何风险最小化，可以优选使用相对低的剂量。如下文实施例中所解释，即使低至4mg mt(以lmtx提供)的剂量也显示出临床益处。

24、因此所述总剂量可以是约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4mg中的任一个至约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg中的任一个。

25、示例性剂量是1至20mg。

26、示例性总日剂量是约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg。

27、进一步的示例性剂量是2至15mg。

28、总剂量可以是约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4mg中的任一个至约5、6、7、8、9或10mg中的任一个。

29、进一步的示例性剂量是3至10mg。

30、进一步优选的剂量是3.5至7mg。

31、进一步优选的剂量是4至6mg。

32、可以将所述化合物的总日剂量以每天两次或每天三次的分次剂量施用。

33、如下所解释，当将mt分次剂量以更大数量的剂量/天来施用时，与每日单次给药或更少数量的剂量/天相比，可能希望在所列举的范围内使用更小的总量。

34、用于治疗的受试者可以按某些标准来表征或选择。

35、对于本发明，如果治疗是口服施用，则所述受试者必须能够呼吸和吞咽。

36、约94％或95％或更高的血氧饱和度水平(spo2)通常被认为是正常的。spo2<94％表明为低氧血症。在室内空气下饱和度≤92％的呼吸困难患者可能处于呼吸衰竭。对于轻度呼吸系统疾病患者，spo2应为90％以上，并且优选为95％。

37、因此，所述受试者的特征可以在于在室内空气下的spo2低于95％，例如小于或等于94％、93％、92％、91％或90％。

38、本发明的方法可包括根据这些标准中的一个或多个(例如，具有如上所述的spo2值)选择受试者的步骤。因此，本发明的方法可包括测定spo2，例如通过脉搏氧饱和度法测定。

39、因此在一些实施方案中，所述受试者可以是已被诊断为患有(“确诊”)低氧血症的人，或者其中所述方法包括进行所述诊断。

40、所述患者可以是成年人，并且本文所述的基于群体的剂量以该基础(典型体重50至70kg)为前提。如果希望，则可以通过使用受试者重量因子将相应剂量用于在此范围之外的受试者，因而受试者体重除以60kg以提供所述个体受试者的乘积因子。

41、如上所指出，spo2可以使用脉搏氧饱和度法来方便地测量。

42、脉搏氧饱和度法的原理在于氧合和去氧血红蛋白的红光吸收和红外光吸收特征。含氧血液吸收更多红外光并允许红光通过，而去氧血红蛋白吸收更多红光并允许更多红外光通过。

43、脉搏血氧仪具有发射器，所述发射器通过身体部位(通常是手指、脚趾或耳垂)传输红光和红外光；以及光检测器，所述光检测器检测光通过的氧合血红蛋白与去氧血红蛋白的百分比。

44、所述设备测量每个波长的变化的吸光度，使其能够测定仅是由搏动的动脉血(不包括静脉血)引起的吸光度。计算出的氧饱和度百分比称为spo2百分比。

45、脉搏氧饱和度法的主要指征是对呼吸困难的患者的评估，因为它提供了有关疾患严重程度的有价值的信息。

46、本发明涉及治疗(减轻)受试者的低氧血症(即血液中含氧量低)的方法。所述方法旨在增强血液的携氧能力，并增加血液中的氧饱和度。在一些实施方案中，所述方法在施用后4小时内增加氧饱和度。如本文所公开的，lmtm能够增加血液中的氧饱和度，这显然是通过一种与其对methb的已知影响无关的新颖机制造成的。

47、这可以进而用于治疗引起低氧(可被组织使用的氧气不足)或缺氧(没有氧气被递送到组织)或由所述低氧或缺氧引起的病症。

48、由于lmtx被证明可直接改善低氧血症，所述低氧血症的确切的病理或环境因素不限制本发明的范围。

49、例如，所述低氧血症可以是血液的携氧能力已经降低的贫血性低氧血症。可替代地，可以是乏氧性低氧血症或停滞性低氧血症(参见pittman rn.regulation of tissueoxygenation.san rafael(ca):morgan&claypool life sciences；2011)。

50、因此，低氧血症或低氧可由贫血以外的其他因素导致，例如：肺、心血管或环境因素(例如肺炎、高海拔、慢性肺疾病、先天性心脏病导致的分流增加等)。

51、本文所述的方法可用于治疗导致低氧血症或由低氧血症引起的疾病，并且特别是用于治疗这些疾病中的低氧血症。

52、本文所述的方法可用于治疗被诊断患有导致低氧血症或由低氧血症引起的疾病的受试者，并且特别是用于治疗这些受试者的低氧血症。

53、本文所述的方法可用于治疗根据导致低氧血症或由低氧血症引起的疾病的诊断选择的低氧血症受试者，以增加spo2。

54、本文所述的方法可用于治疗需要长程氧疗的疾病。例子包括慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、心力衰竭、重度长期哮喘、肺动脉高压和囊性纤维化。

55、本文所述的方法可用于治疗急性疾病、慢性潜在肺疾病、或氧的组织递送受损的疾病(例如心血管疾病)，并且特别是用于治疗这些疾病中的低氧血症。示例示于下文：

56、

57、在一些实施方案中，本发明的方法用于治疗其中存在低氧血症的以下疾病中的任何一种或多种：贫血(包括缺铁)；ards(急性呼吸窘迫综合征)；石棉沉着病；哮喘；支气管炎；一氧化碳中毒；脑低氧；过度重力引起的脑低氧(g-loc)；儿童先天性心脏缺陷；成人先天性心脏病；充血性心力衰竭；copd(慢性阻塞性肺疾病)恶化-症状的恶化；covid-19；氰化物中毒；囊性纤维化；深海潜水；肺气肿；组织中毒性低氧；通气不足训练；失眠症；间歇性血管性水肿；间质性肺疾病；宫内低氧；缺血性低氧；由创伤或可以是细菌、病毒或真菌的感染引起的肺损伤；抑制呼吸的药物，如某些麻醉药品和麻醉剂；肺炎；气胸(肺塌陷)；肺水肿(肺部流体过多)；肺栓塞(肺动脉中的血凝块)；肺纤维化(有疤痕的和受损的肺)；肺动脉高压；呼吸性碱中毒；睡眠呼吸暂停；短暂性脑缺血发作；结核病；肿瘤低氧。

58、慢性阻塞性肺疾病(copd)是一种慢性炎性肺疾病，会导致肺气流阻塞(参见例如halbert,r.j.等人“global burden of copd:systematic review and meta-analysis.”european respiratory journal 28.3(2006):523-532)。

59、症状包括呼吸困难、咳嗽、粘液(痰)产生和喘息。它通常是由长期暴露于刺激性气体或微粒物质(最常见的是来自香烟烟雾)引起的。患有copd的人患心脏疾病、肺癌和各种其他病症的风险增加。

60、肺气肿和慢性支气管炎是促成copd的两种最常见的病症。这两种病症通常同时发生，并且在copd个体中的严重程度可能不同。

61、慢性支气管炎是支气管内壁膜的炎症，支气管将空气送入和送出肺的气囊(肺泡)。它的特征在于每日咳嗽和粘液(痰)的产生。

62、肺气肿是肺部最小的气道(细支气管)末端的肺泡由于损害性暴露于香烟烟雾和其他刺激性气体和微粒物质而受到破坏的病症。

63、在一个实施方案中，所述受试者是已被诊断为患有covid-19的人。所述方法可以包括进行所述诊断。

64、可以通过本领域已知的任何方法进行covid-19的诊断。例子包括实验室检测sars-cov-2病毒的存在-例如，直接基于病毒本身的存在(例如，使用rt-pcr和等温核酸扩增，或抗原蛋白的存在)，或间接通过响应于感染产生的抗体进行检测。其他诊断的方法包括胸部x线检查，任选地与如下所述的特征症状相结合(参见例如li,xiaowei等人,“molecular immune pathogenesis and diagnosis of covid-19.”journal ofpharmaceutical analysis(2020)；fang,yicheng等人,“sensitivity of chest ct forcovid-19:comparison to rt-pcr.”radiology(2020):200432；chan,jasper fuk-woo等人,“improved molecular diagnosis of covid-19by the novel,highly sensitive andspecific covid-19-rdrp/hel real-time reverse transcription-pcr assayvalidated in vitro and with clinical specimens.”journal of clinicalmicrobiology 58.5(2020)；tang,yi-wei等人,“the laboratory diagnosis of covid-19infection:current issues and challenges.”journal of clinical microbiology(2020)。

65、在一些实施方案中，所述低氧血症可发生在未患有α1-抗胰蛋白酶缺乏症(其可导致肺气肿或肝硬化)的受试者中。

66、在一些实施方案中，所述低氧血症可发生在未患有covid-19的受试者中，或者，可替代地，在此类受试者中mt的口服剂量可以是至少30或31mg/天。

67、优选地，所述lmt化合物是wo2007/110627或wo2012/107706中所述类型的“lmtx”化合物。

68、因此，所述化合物可以选自下式的化合物、或其水合物或溶剂化物：

69、

70、hna和hnb(如果存在)中的每一个均是质子酸，所述质子酸可以是相同或不同的。

71、“质子酸”意指在水溶液中的质子(h+)供体。因此，质子酸a-或b-是共轭碱。因此，质子酸在水中的ph小于7(即水合氢离子的浓度大于10-7摩尔/升)。

72、在一个实施方案中，盐是具有下式的混合盐，其中ha和hb是不同的单质子酸：

73、

74、然而，优选地所述盐不是混合盐，并且具有下式：

75、

76、其中hnx中的每一个均是质子酸，如二质子酸或单质子酸。

77、在一个实施方案中，盐具有下式，其中h2a是二质子酸：

78、

79、优选地所述盐具有下式其是双单质子酸：

80、

81、可以存在于本文使用的lmtx化合物中的质子酸的例子包括：

82、无机酸：氢卤酸(例如，hcl、hbr)、硝酸(hno3)、硫酸(h2so4)

83、有机酸：碳酸(h2co3)、乙酸(ch3cooh)、甲磺酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、对甲苯磺酸，

84、优选的酸是单质子酸，并且盐是双(单质子酸)盐。

85、优选的mt化合物是lmtm：

86、

87、重量因子

88、无水盐具有大约477.6的分子量。基于lmt核心的分子量是285.1，在本发明中使用该mt化合物的重量因子是1.67。“重量因子”意指含有纯mt的化合物相对于其含有的mt的重量的相对重量。

89、可以计算例如本文的mt化合物的其他重量因子，并且可以由此计算相应的剂量范围。

90、其他示例性lmtx化合物如下。还示出了它们的分子量(无水)和重量因子：

91、

92、

93、因此，本文所述的关于mt的剂量加以必要的修改应用于这些含有mt的化合物，如根据其分子量进行调整。

94、积累因子

95、如本领域技术人员所理解的，对于给定的日剂量，更频繁的给药可以导致更大的药物积累。

96、因此，在所要求保护的发明的某些实施方案中，mt化合物的总日给药量可以当更频繁给药时(例如每天两次[bid]或每天三次[tid])相对更低，或当每天一次[qd]给药时更高。

97、治疗和预防

98、如本文所用，在治疗病症的上下文中的术语“治疗”通常涉及治疗和疗法，无论是对人还是动物(例如，在兽医应用中)，其中实现了一些希望的治疗作用，例如病症进展的抑制，并且包括进展速率的降低、进展速率的停止、病症的消退、病症的改善和病症的治愈。

99、如本文所用的术语“治疗有效量”涉及本发明的化合物或者包含所述化合物的材料、组合物或剂型的这样的量，所述量当根据所希望的治疗方案施用时有效产生与合理的效益/风险比相称的一些所希望的治疗作用。本发明诸位发明人已经证明，就本发明的疾病而言，mt化合物的治疗有效量可以比本领域迄今所理解的低得多。

100、本发明还涵盖作为预防措施的治疗。

101、如本文所用的术语“预防有效量”涉及本发明的化合物或者包含所述化合物的材料、组合物或剂型的这样的量，所述量当根据所希望的治疗方案施用时有效产生与合理的效益/风险比相称的一些所希望的预防作用。

102、在本说明书的上下文中，“预防”不应被理解为限制为完全成功，即完全保护或完全预防。相反，在本发明上下文中的预防是指在病症前或在这种病症恶化之前施用的措施，其目的是通过帮助延迟、减轻或避免此特定病症而保持健康。

103、组合治疗和单一疗法

104、术语“治疗”包括“组合”治疗和疗法，其中组合了两种或更多种治疗或疗法(例如，依序或同时)。这些可以是对证治疗或疾病缓解治疗。

105、具体组合将由医生决定。

106、在组合治疗中，药剂(即，如本文所述的mt化合物+一种或多种其他药剂)可以同时或依序施用，并且可以以单独变化的剂量方案和通过不同途径施用。例如，当依序施用时，可以以紧密的间隔(例如，经5-10分钟的时间段)或以更长的间隔(例如，相隔1、2、3、4或更多个小时，或在需要时甚至更长时间段的间隔)施用所述药剂，精确的剂量方案与所述一种或多种治疗剂的性质相称。

107、在一些实施方案中，本发明可以与氧疗组合使用。

108、在一些实施方案中，本发明可以与适合于引起低氧血症或低氧或由低氧血症或低氧引起的疾病或病理的另外的活性剂组合使用。

109、在其他实施方案中，治疗是“单一疗法”，也就是说所述含有mt的化合物不与另一种活性剂组合(在上面讨论的含义内)使用。

110、治疗持续时间

111、对于低氧血症的治疗，基于本文所述mt化合物的治疗方案将优选地延长持续的时间段以适于疾病和症状。具体的持续时间将由医生决定。

112、例如，治疗的持续时间可以是：

113、1至14天，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。

114、1至4周，例如1、2、3或4周。

115、在所有情况下，治疗持续时间通常将服从医生的建议和评论。

116、药物剂型

117、本发明的mt化合物，或包含所述mt化合物的药物组合物，可以口服(或通过鼻胃管)施用于受试者/患者的胃中。

118、典型地，在本发明的实践中，所述化合物将以包含所述化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物的形式来施用。

119、在一些实施方案中，所述组合物是药物组合物(例如，配制品、制剂、药物)，其包含如本文所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

120、如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理的医学判断范围内适合用于与所讨论的受试者(例如，人)的组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症的与合理的益处/风险比相称的化合物、成分、材料、组合物、剂型等。在与配制品的其他成分相容的意义上，每种载剂、稀释剂、赋形剂等也必须是“可接受的”。

121、在一些实施方案中，所述组合物是药物组合物，其包含至少一种如本文所述的化合物，以及一种或多种本领域技术人员熟知的其他药学上可接受的成分，包括但不限于药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。

122、在一些实施方案中，所述组合物进一步包含其他活性剂，例如其他治疗剂或预防剂。

123、合适的载剂、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学文献中找到。例如，参见《药物添加剂手册》，第2版(编辑：m.ash和i.ash)，2001年(synapse information resources，inc.，endicott，纽约，usa)，《雷明顿药学》，第20版，lippincott,williams&wilkins出版社，2000年；《药物辅料手册》，第2版，1994年。

124、本发明的一个方面使用包含如本文所述的mt化合物(例如，通过本文所述的方法获得或可通过本文所述的方法获得；具有如本文所述的纯度等)和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的剂量单位(例如，药物片剂或胶囊)。

125、“mt化合物”虽然可能以相对低的量存在，但为所述剂量单位的活性剂，也就是说，旨在对于低氧血症具有治疗或预防作用。相反，所述剂量单位中的其他成分将是无治疗活性的，例如，载剂、稀释剂或赋形剂。

126、因此，优选地，除了与本文所述的组合治疗有关之外，所述剂量单位中将不存在其他活性成分，不存在旨在对于有待使用所述剂量单位所针对的障碍具有治疗或预防作用的其他药剂。

127、在一些实施方案中，所述剂量单位是片剂。

128、在一些实施方案中，所述剂量单位是胶囊。

129、在一些实施方案中，所述胶囊是明胶胶囊。

130、在一些实施方案中，所述胶囊是hpmc(羟丙基甲基纤维素)胶囊。

131、所述组合物中mt的适当量将取决于受试者每日施药的频率或一次施药多少单位。因此，单独的剂量单位可含有少于总日剂量的剂量。

132、示例性剂量单位可含有0.5至250mg mt。

133、在一些实施方案中，所述量是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120mg的mt。

134、使用本文所述或解释的重量因子，本领域技术人员可以选择适当量的含有mt的化合物以用于口服配制品。

135、如以上所解释的，lmtm的mt重量因子是1.67。由于使用单一或简单分量的活性成分是方便的，因此非限制性示例性lmtm剂量单位可以包括17mg等。

136、在一个实施方案中，提供了一种剂量单位药物组合物，其包含约17、27、34、51mg等的lmtm。

137、标签、说明书和试剂盒

138、本文所述的单位剂量组合物(lmtx化合物加任选的其他成分)可以连同它们的使用说明书一起提供于带标签的包装中。

139、在一个实施方案中，所述包装是瓶子，诸如在制药领域中熟知的。典型的瓶子可以由药典级hdpe(高密度聚乙烯)制成，其具有儿童防护式hdpe推锁封口，并且含有存在于小袋或小罐中的硅胶干燥剂。瓶子本身可以包括标签，并且包装在纸板容器中，其中具有给我们的说明书和任选的标签的另外副本。

140、在一个实施方案中，包装或小包是泡罩包装(优选地具有铝腔和铝箔)，因此基本上不透水。在这种情况下，包装可以包装在纸板容器中，其具有给我们的说明书以及在容器上的标签。

141、所述标签或说明书可以提供关于低氧血症的治疗的信息。

142、治疗方法

143、如上所解释的，本发明的另一方面涉及低氧血症的治疗方法，其包括向需要治疗的患者施用预防或治疗有效量的如本文所述的化合物(优选处于药物组合物的形式)。

144、在疗法方法中的用途

145、本发明的另一方面涉及如本文所述的化合物或组合物，其用于通过疗法对人体或动物体的低氧血症进行治疗的方法。

146、在制造药物中的用途

147、本发明的另一方面涉及如本文所述的mt化合物或组合物在制造用于治疗低氧血症的药物中的用途。

148、在一些实施方案中，所述药物是组合物，例如，如本文所述的剂量组合物。

149、氧化mt化合物和还原mt化合物的混合物

150、本发明中使用的含有lmt的化合物可以包括在合成过程中作为“杂质”的氧化(mt+)化合物，并且还可以在合成后氧化(例如，自动氧化)以产生相应的氧化形式。因此，如果不是不可避免的话，则可能的是，包含本发明化合物的组合物将含有作为杂质的至少一些相应的氧化化合物。例如，“lmt”盐可以包含高达15％，例如10％至15％的mt+盐。

151、当使用混合mt化合物时，mt剂量可以使用存在的化合物的分子量因子容易计算。

152、盐和溶剂化物

153、虽然本文所述的含有mt的化合物本身是盐，但它们也可以以混合盐的形式(即，本发明的化合物与另一种盐组合)提供。此类混合盐旨在涵盖在术语“及其药学上可接受的盐”中。除非另有规定，否则对特定化合物的提及还包括其盐。

154、本发明的化合物也可以以溶剂化物或水合物的形式提供。术语“溶剂化物”在本文中以常规含义使用，是指溶质(例如化合物、化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以方便地称为水合物，例如，一水合物、二水合物、三水合物、五水合物等。除非另有说明，否则对化合物的任何提及还包括溶剂化物及其任何水合物形式。

155、当然，化合物的盐的溶剂化物或水合物也涵盖在本发明中。

156、本文引用了许多专利和出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属领域的现状。这些参考文献中的每一个通过引用以其整体并入本文的公开内容中，其程度如同每个单独的参考文献被具体和单独地指示通过引用并入。

157、贯穿本说明书及其后的权利要求，除非上下文另有要求，否则词语“包含(包括)(comprise)”以及变型如“包含(包括)(comprises)”和“包含(包括)(comprising)”应当被理解为暗示包括所述整体或步骤或者整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组。

158、必须指出，如在说明书和所附权利要求所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，对“一种药物载体”的提及包括两种或更多种这此类载体的混合物等。

159、范围在本文中通常表达为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，将理解特定值形成另一个实施方案。

160、本文中的任何子标题仅出于便利而被包括，并且不应被解释为以任何方式限制本公开文本。

161、现在将参考以下非限制性附图和实施例进一步描述本发明。本领域技术人员根据这些内容将会想到本发明的其他实施方案。

162、本文引用的所有参考文献的公开内容，因为可以由本领域技术人员使用来实施本发明，因此通过交叉引用特此具体地并入本文。