用于检测遗传改变的系统和方法与流程

所公开的技术涉及用于遗传改变的非侵入性评估的自动方法和系统。在一个方面，该系统确定具有推定遗传改变的样品是否已以足够的置信度确定，并且如果为否，则可重新处理样品。

背景技术：

技术实现思路

1、本文所公开的系统、设备、试剂盒和方法各自具有若干方面，其中任何单个方面都不全权负责其期望的属性。在不限制权利要求的范围的情况下，现在将简要地讨论一些突出的特征。还设想了许多其他实施方案，包括具有更少、附加和/或不同部件、步骤、特征、对象、益处和优点的实施方案。还可以以不同方式对部件、方面和步骤进行布置和排序。在考虑该讨论之后，特别是在阅读标题为“具体实施方式”的章节之后，将理解本文所公开的设备和方法的特征如何提供优于其他已知设备和方法的优点。

2、在一个方面，所公开的技术提供了处理样品核酸以识别靶突变的方法。该方法包括执行第一测序反应以确定样品特定的特性，即靶突变的存在或不存在。该方法还包括基于样品特定的特性来确定与靶突变相关的第一统计量度。该方法还包括通过参考第一统计量度来确定由第一测序反应得出的靶突变的第一读段覆盖度是高于还是低于阈值。如果所确定的第一读段覆盖度未超过阈值，则该方法还包括确定是否有足量的样品核酸可用于执行第二测序反应以将读段覆盖度增加到高于阈值。如果有足量的样品核酸可供使用，则该方法还包括计算实现第二有效读段覆盖度所需的样品量并且对样品核酸进行重新测序以实现超过阈值的第二读段覆盖度。在另一方面，所公开的技术提供了处理样品核酸以识别靶突变的系统。该系统包括测序仪，该测序仪被配置为对样品核酸进行测序。该系统还包括处理器，该处理器被配置为控制该测序仪以执行本文所公开的方法中的任何方法。该系统还包括与该处理器可操作地连接的存储器。

3、应当理解，本文所公开的系统的任何特征可以任何期望的方式和/或配置组合在一起。此外，应当理解，本文所公开的方法的任何特征可以任何期望的方式组合在一起。此外，应当理解，方法和/或系统的特征的任何组合可一起使用，和/或可与本文所公开的任何示例组合。

4、应当理解，前述概念和下文更详细讨论的附加概念的所有组合都被设想为是本文所公开的发明主题的一部分并且可用于实现本文所述的益处和优点。

5、虽然本文的示例涉及人类并且语言主要针对人类，但本文所述的概念适用于来自任何植物或动物的基因组。本公开的这些和其他目的和特征将根据以下描述和所附权利要求变得更加显而易见，或者可通过如下文所述的本公开的实践来了解。

技术特征：

1.一种处理样品核酸以识别靶突变的方法，所述方法包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一统计量度是所述样品核酸的胎儿分数与所述第一测序反应的所述测序深度之间的关系。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一统计量度是所述样品核酸的肿瘤分数与所述第一测序反应的所述测序深度之间的关系。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一统计量度特定于指定检测概率的所关注条件。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法还包括：

6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中执行所述第一测序反应以确定样品特定的特性包括：

7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中对所述样品核酸进行重新测序包括：

8.根据权利要求7所述的方法，其中确定是否有所述足量的所述样品核酸可用于执行所述第二测序反应包括：

9.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一测序反应和所述第二测序反应利用下一代测序过程。

10.根据权利要求9所述的方法，其中通过文库制备过程从原始样品制备所述样品核酸，所述文库制备过程与下一代测序过程兼容。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述原始样品包含血浆。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述原始样品包含血清。

13.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中确定由所述第一测序反应得出的所述靶突变的所述第一读段覆盖度是高于还是低于所述阈值包括：

14.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括：

15.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括：

16.根据权利要求14或15中任一项所述的方法，所述方法还包括：

17.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括在对所述样品核酸进行重新测序之后：

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述第二统计量度基于来自所述第一测序反应和所述第二测序反应的所述序列读段的组合。

19.根据权利要求17所述的方法，其中所述第二统计量度是所述第一统计量度与基于所述第二测序反应的附加统计量度的组合。

20.根据权利要求17所述的方法，其中所述第二统计量度是基于以下的参数：所述第一统计量度与基于所述第二测序反应的附加统计量度的组合。

21.根据权利要求13所述的方法，其中所述样品核酸包含：

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述第一统计量度是对数似然比，并且其中确定所述对数似然比包括：

23.根据权利要求22所述的方法，其中确定所述真阳性率和确定所述假阳性率包括：

24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述宿主核酸和所述客体核酸来源于在所述宿主中循环的游离核酸。

25.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述宿主为母亲并且所述客体为胎儿，并且其中所述胎儿中的所述靶突变对应于所述胎儿的表型或胎儿死亡的原因。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述靶突变对应于所述胎儿的非整倍体综合征、微缺失综合征或微重复综合征。

27.根据权利要求21所述的方法，其中所述宿主为患者并且所述客体为肿瘤，并且其中所述肿瘤中的所述靶突变对应于癌症类型、分期或对治疗的敏感性。

28.根据权利要求21所述的方法，其中通过以下方式设定所述截止值：

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述预设百分比为0.1％、0.5％、1％、5％或10％。

30.根据权利要求21所述的方法，其中当所述样品核酸中的所述客体核酸已知或假定包含所述靶突变并且所述样品核酸中的所述宿主核酸已知或假定不包含所述靶突变时，所述阈值被设定为允许所确定的第一统计量度超过所述截止值的最小读段覆盖度。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述阈值是如下的函数：所述靶突变的复杂度和所述样品核酸中的所述客体核酸的丰度。

32.根据权利要求31所述的方法，其中通过以下方式估计所述样品核酸中的所述客体核酸的所述丰度：

33.根据权利要求31所述的方法，其中通过以下方式获得所述函数：

34.一种处理样品核酸以识别靶突变的系统，所述系统包括：

技术总结
所公开的技术涉及用于重新分析样品以实现信息更丰富的测试结果的自动流体处理系统和自动测序方法。在一个实施方案中，处理样品核酸以识别靶突变的方法包括执行第一测序反应以确定样品特定的特性。该方法还包括确定统计量度以确定由该第一测序反应得出的该靶突变的第一读段覆盖度是高于还是低于阈值。如果所确定的第一读段覆盖度未超过该阈值，则该方法还包括确定是否有足量的样品核酸可用于执行第二测序反应以将该读段覆盖度增加到高于该阈值。如果有足量的样品核酸可供使用，则该方法继续执行该样品核酸的重新测序以实现超过该阈值的第二读段覆盖度。

技术研发人员：萨拉·L·金宁斯,科斯明·德丘,迈克尔·梅恩
受保护的技术使用者：伊鲁米纳软件公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12