HIV药物的口腔膜的制作方法

hiv药物的口腔膜
发明领域
1.本发明涉及易于给药的hiv/抗逆转录病毒药物的新的口服剂型。更具体地，本发明涉及hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔膜。
2.发明背景
3.hiv(人类免疫缺陷病毒)是攻击帮助身体对抗感染的细胞的病毒，使人更易受到其他感染和疾病的攻击。它通过与患有hiv的人的某些体液接触而传播，最常见的是在无保护的性交(没有避孕套或hiv药物以防止或治疗hiv的性交)期间，或通过共用注射药物设备而传播。如果不治疗，hiv可导致aids疾病(获得性免疫缺陷综合征)。aids是hiv感染的晚期，其当身体的免疫系统由于病毒而严重受损时发生。
4.人体不能排除hiv，并且没有有效的hiv疗法存在。所以，一旦你具有hiv，你将终生具有它。然而，通过服用hiv药物(称为抗逆转录病毒治疗或art)，具有hiv的人可以生存很长时间并健康地生存，并防止将hiv传播给他们的性伴侣。在美国，大多数具有hiv的人不发展为aids，因为每天按处方服用hiv药物阻止疾病的进展。
5.在以下情况下，具有hiv的人被认为已经进展成aids：
6.·
他们的cd4细胞的数量降至每立方毫米血液200个细胞以下(200个细胞/mm3)(在具有健康免疫系统的人中，cd4计数是在500至1600个细胞/mm3)，或不管他们的cd4计数如何，他们发展成一种或多种机会性感染。
7.没有hiv药物，患有aids的人通常存活约3年。一旦某人患上危险的机会性疾病，没有治疗的预期寿命降至约1年。hiv药物仍然可以帮助处于hiv感染的这个阶段的人，并且它甚至可以挽救生命。但是在感染hiv后不久就开始art的人体验到更多的益处。
8.许多药物被批准用于hiv治疗，并且以各种剂型，如片剂、胶囊、口服溶液、用于口服混悬液的片剂等销售。所有可用的口服溶液和用于混悬液的片剂的剂型优选用于不能吞咽片剂或胶囊剂型的儿科患者或老年患者。只有少数产品可用于口服溶液和用于混悬液的片剂。由于一些产品在口服溶液或用于混悬液的片剂中的不可用性，正常的片剂/胶囊需要以分开的片剂或排空胶囊内容物进行给予，并根据需求配制剂量。
9.度鲁特韦(dolutegravir)是最近在2013年在美国批准的并且也在许多国家批准的hiv药物之一。它是以的商品名以10mg、25mg和50mg规格的片剂剂型可用的。根据用于称重为30-45kg体重的儿科患者的标签治疗(label treatment)，剂量为35mg，每日一次(一片25mg片剂和一片10mg片剂)，这意味着他们必须一次服用两片片剂，这对他们来说是非常困难的。未被批准用于称重低于30kg体重的儿科患者的治疗。
10.viiv最近开发了tfos—用于口服混悬液的片剂，其适合用于称重3kg的儿科患者的剂型，并将有助于难以一次服用两片片剂且不能使用用于低于30kg体重的剂量的儿科患者。这些用于口服混悬液的片剂由usfda在2020年6月12日以pd的商品名批准，并是以5mg的规格可用的。基于患者的体重，需要每天给予pd 1-6片片剂。根据
pd标签，口服混悬液需要通过将所需数目的片剂分散在杯中的5ml/10ml水中，将杯中的内容物涡旋1-2分钟，并且其变得浑浊来制备。该分散的口服混悬液需要在30分钟内给予。如果有任何量的口服混悬液溢出，则丢弃整个混悬液并配制新的剂量。
11.由于pd剂型的临时制备，将总是由于服用更多/更少数量的片剂而存在剂量误差，由于在给药期间混悬液粘到杯或混悬液的遗漏/溢出，一些剂量可能被浪费，这导致药物误差并可能增加治疗成本。
12.洛匹那韦是高活性的蛋白酶抑制剂，但其生物利用度低，且当单独给药时其清除迅速。然而，与低剂量的利托那韦联合，洛匹那韦的auc增加100倍以上。洛匹那韦/利托那韦的组合产品是以的商品名以200mg洛匹那韦/50mg利托那韦和100mg洛匹那韦/25mg利托那韦的片剂剂型可用的，并且也是以每5ml含有400mg洛匹那韦和100mg利托那韦(每ml 80mg洛匹那韦和20mg利托那韦)的口服溶液可用的。根据处方标签信息，在开具100/25mg片剂处方前，应评估儿童吞咽完整片剂的能力。如果儿童不能可靠地吞咽片剂，则应开出具口服溶液制剂的处方。
13.口服溶液含有42.4％(体积/体积)的乙醇和15.3％(质量/体积)的丙二醇。尽管洛匹那韦和利托那韦作为口服溶液是可用的，但是仍然具有使用溶剂，如乙醇和丙二醇的缺点，其可导致潜在的儿科毒性、与聚氨酯饲管不相容、稳定性较差并且需要特殊的储存条件(在2℃-8℃(36℉-46℉)下储存)。
14.基于体重(kg)或体表面积(bsa)计算用于每个单独的儿科患者的的合适剂量，以避免低于剂量或超过推荐的成人剂量。适当的剂量的计算是繁琐的过程并且导致用药误差。
15.阿巴卡韦和拉米夫定是用于控制hiv感染的一线抗逆转录病毒治疗方案的两种确定的组分，并且固定剂量的阿巴卡韦/拉米夫定制剂具有成为一线治疗的有效、容易坚持且一般良好耐受的组分的潜力。
16.硫酸阿巴卡韦作为具有商品名的片剂(300mg)和口服溶液(20mg/ml)是可用的。对于年龄3个月及以上的儿科患者推荐口服溶液，并且剂量以体重(kg)计算，且每日不应超过600mg。
17.拉米夫定作为具有商品名的片剂(150mg和300mg)和口服溶液(10mg/ml)是可用的。对于年龄3个月及以上的儿科患者推荐口服溶液，并且剂量以体重(kg)计算，且每日不应超过300mg。
18.阿巴卡韦和拉米夫定的固定剂量的组合在美国于2004年被批准，并且在许多国家也被批准。它是以的商品名以600mg阿巴卡韦(702mg硫酸阿巴卡韦)和300mg拉米夫定作为活性物质的片剂剂型可用的。根据标签，用于称重至少25kg的儿科患者的治疗，剂量是每天一次一片片剂，并且在开具片剂处方之前，应评
估儿科患者吞咽片剂的能力，这对于患者来说是非常困难的。
19.由于是固定剂量片剂并且不能调节剂量，对于需要调节剂量的患者或患有肝损伤的患者以及称重低于25kg的儿科患者不推荐在这样的情况下，考虑使用(拉米夫定)口服溶液和(阿巴卡韦)口服溶液。
20.阿巴卡韦/度鲁特韦/拉米夫定片剂的固定剂量组合以的商品名被批准。的临床试验不包括足够数量的老年患者以确定他们是否与年轻受试者的反应不同。在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
21.此外，许多儿科患者/老年患者病例由于他们的健康状况或味道或风味而难以服用口服溶液和用于口服混悬液的片剂的剂型。
22.一旦患者感染hiv，患者需要在一生中每天服用药物。因此，剂型、尤其是用于儿科hiv患者的剂型应该更顺应患者，使得剂量可以容易地给予、适口、较少的剂量误差等。
23.为了克服在用于口服混悬液的片剂制备期间的剂量误差、儿科患者/老年患者吞咽困难，本发明人通过开发口腔膜确定了简单的解决方案，所述膜可以通过将膜保持在舌头上简单地给予，所述膜在小于约180秒内崩解。与用于口服混悬液的片剂或口服溶液相比，膜的主要优点是不需要剂型给药所需的水，无剂型的临时制备，没有剂量误差，易于给予至所有年龄组的患者，吸收更快等。
24.发明概述
25.在一个实施方案中，本发明提供hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔膜。
26.在优选的实施方案中，本发明提供hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔膜的组合物，其中所述组合物包含至少一种成膜聚合物、增塑剂和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
27.在另一个实施方案中，本发明提供用于制备包含一种或多种hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔膜的方法。
28.在另一个实施方案中，本发明提供用于制备hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔膜的方法，其中所述方法可以选自溶剂浇铸、热熔挤出或印刷技术。
29.在另一个实施方案中，本发明提供hiv/抗逆转录病毒药物及其可药用盐的口腔膜，其中所述膜与含有相同量的活性药剂的现有速释口服剂型生物等效。
30.发明详述
31.在说明书中对“一个实施方案”、“实施方案”、“另一个实施方案”、“优选的实施方案”、“一方面”、“另一方面”、“优选方面”等的提及指示所描述的实施方案可以包括具体的特征、结构或特性，但是每个实施方案都可以不必须包括所述具体的特征、结构或特性。此外，这样的短语不一定是指相同的实施方案。此外，当结合实施方案描述具体的特征、结构或特性时，不管是否明确描述，认为结合其它实施方案来影响这样的特征、结构或特性是在本领域普通技术人员的知识范围内。
32.根据美国药典，膜按应用部位分类。因此，可以配制“口腔膜”以将药物递送至口腔，诸如口腔卫生产品，或将药物递送至用于吸收的胃肠道。“颊膜”和“舌下膜”被配制成促
进通过近端粘膜的吸收，避免胃肠道中的首过代谢或降解，并提供快速起效。
33.根据本发明的“口腔膜”或“口腔薄膜”、“otf”、“口腔溶解膜”、“口腔可溶解膜”、“odf”、“口服药条”或“口服条”或“口腔崩解膜”是指用于经由在口腔、胃(经胃)和/或经由小肠(经肠)吸收而给予活性成分的产品。
34.根据本发明，口腔膜优选在与口腔中的水性介质或唾液接触后在约三分钟内崩解，并且更优选在约六十秒内崩解。
35.根据本发明的口腔膜本质上是“非粘膜粘附性的”，是指剂型不是为通过口腔粘膜给予活性药剂而设计的，即剂型不是作为完整的膜或崩解的膜残余物粘附于口腔粘膜表面而设计的。特别地，本发明提供一种非粘膜粘附性口腔崩解/溶解膜，其能够在与口腔中的水性介质或唾液接触后在约三分钟内并且更优选在约六十秒内崩解。
36.根据本发明的术语“膜”包括以任何尺寸和形状的膜、片和薄片，包括矩形、正方形或其它期望的形状。本文描述的膜可以是任何期望的厚度和尺寸，使得它可被置于使用者的口腔中。膜可以具有约20微米至约300微米的厚度。膜可以是单层的，或者它们可以是多层的，诸如层压膜或共挤出膜。
37.根据本发明的术语“崩解”被定义为其中残留在本领域已知的测试装置的筛网上或口腔中的口腔膜的任何残余物是不具有可触知的膜芯的软物质的状态。崩解测试不意味着剂量单位或甚至其活性成分的完全溶解，尽管溶解的剂量单位通常会完全崩解。根据本发明的hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔膜的崩解具有其在药学领域中通常和惯用的含义。
38.根据本发明的术语“溶出”被定义为口服给药后或通过本领域已知的体外测试从口腔膜释放的活性剂的量。体外溶出测试是通过测量溶解在溶出介质中的活性剂的量来评价产品的性能。本领域已知的用于体外溶出测试的标准化装置是：usp i型装置(篮)、usp ii型装置(桨)、usp v型装置(盘上桨)。
39.一方面，本发明提供hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔膜。
40.另一方面，本发明提供用于制备hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔膜的组合物和方法。
41.根据本发明的hiv/抗逆转录病毒药物选自：
42.·
核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(nrti)，如阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、恩替卡韦、司他夫定、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、齐多夫定；
43.·
非核苷逆转录酶抑制剂(nnrti)，如地拉韦啶、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平、利匹韦林；
44.·
蛋白酶抑制剂(pi)，如阿扎那韦、安普那韦、达芦那韦、洛匹那韦、利托那韦、福沙那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦；
45.·
整合酶抑制剂，如比克替拉韦(bictegravir)、度鲁特韦、埃替拉韦(elvitegravir)、卡博特韦(cabotegravir)、雷特格韦(raltegravir)；
46.·
融合抑制剂，如恩夫韦地，和
47.·
ccr5拮抗剂，如马拉维若及其药学可接受的盐。
48.根据本发明的hiv/抗逆转录病毒药物还可以选自两种或更多种药物的组合，如洛
匹那韦/利托那韦、度鲁特韦/阿巴卡韦/拉米夫定、阿巴卡韦/拉米夫定、替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨、度鲁特韦/利匹韦林、度鲁特韦/拉米夫定、比克替拉韦/替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨、埃替拉韦/可比司他(cobicistat)/替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨、埃替拉韦/可比司他/替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨、阿扎那韦/可比司他、达芦那韦/可比司他、多拉韦林/替诺福韦二吡呋酯/拉米夫定、依法韦仑/替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨、利匹韦林/替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨、利匹韦林/替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨、阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定、替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨、替诺福韦二吡呋酯/拉米夫定、替诺福韦艾拉酚胺/拉米夫定、替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨/拉米夫定、度鲁特韦/拉米夫定/替诺福韦二吡呋酯、度鲁特韦/拉米夫定/替诺福韦艾拉酚胺、度鲁特韦/恩曲他滨/替诺福韦二吡呋酯、度鲁特韦/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺、齐多夫定/拉米夫定及其药学上可接受的盐及其任何组合。
49.根据本发明的hiv/抗逆转录病毒药物的药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、镁盐、盐酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、单富马酸盐、半富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、二羧酸盐、戊二酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或水杨酸盐。
50.根据本发明的hiv/抗逆转录病毒药物及其可药用盐可以以基于组合物总重量的约2重量％至约75重量％的量存在。
51.根据本发明的口腔膜组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自成膜聚合物、增塑剂、助悬剂/增稠剂、填充剂/疏松剂、崩解剂、甜味剂、掩味剂、缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、消泡剂、调味剂和着色剂。
52.一个优选的方面，本发明提供hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔膜的组合物，其中所述组合物包含至少一种成膜聚合物、增塑剂和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
53.另一方面，本发明提供hiv/抗逆转录病毒药物的口腔膜，其包含一种或多种成膜聚合物。根据本发明的术语“聚合物或成膜聚合物”负责赋予膜足够的机械性质，并且它们影响膜在口腔中的崩解和/或溶出。根据本发明使用的成膜聚合物不限于亲水性或疏水性聚合物。
54.根据本发明的合适的非限制性亲水性成膜聚合物选自羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(hpmc)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮、共聚维酮、聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、支链淀粉、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物、羧基乙烯基共聚物、改性淀粉、明胶、果胶、羟丙基乙基纤维素、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯、聚乙二醇化甘油酯、环糊精、半乳甘露聚糖、聚合松香及其组合。这些聚合材料可自由溶于水性介质中并为成膜提供基本组分。
55.根据本发明的合适的非限制性疏水性成膜聚合物选自乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯及其组合。
56.根据本发明的成膜聚合物可以以基于组合物总重量的约1重量％至约60重量％的量存在。
57.一方面，本发明提供包含增塑剂的hiv/抗逆转录病毒药物的口腔膜。根据本发明的术语“增塑剂”负责膜的机械性质，诸如拉伸强度，并且通过降低聚合物的玻璃化转变温
度来降低膜的脆性。根据本发明的合适的非限制性增塑剂选自聚乙二醇，丙二醇，聚乙二醇-丙二醇，具有低分子量的有机增塑剂，诸如甘油/丙三醇、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯或甘油三乙酸酯、三醋精、聚山梨醇酯、鲸蜡醇、丙二醇、山梨醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸酯衍生物诸如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸酯衍生物及其组合。根据本发明优选的增塑剂选自聚乙二醇、甘油/丙三醇和丙二醇。根据本发明的增塑剂可以以基于组合物总重量的约1重量％至约30重量％的量存在。
58.根据本发明的助悬剂/增稠剂负责改善药物和赋形剂分散体制剂的粘度和口腔膜的稠度。根据本发明的合适的非限制性助悬剂/增稠剂选自麦芽糖糊精，天然树胶如黄原胶、角叉菜胶、刺槐豆胶，纤维素衍生物，糊精，改性淀粉及其组合。根据本发明优选的助悬剂/增稠剂选自麦芽糖糊精和淀粉。根据本发明的助悬剂/增稠剂可以以基于组合物总重量的约1％至约50％重量的量存在。
59.根据本发明的合适的非限制性填充剂/疏松剂选自淀粉、无水乳糖、甘露醇、麦芽糖糊精、磷酸二钙、硫酸钙、纤维素、高岭土、氯化钠、山梨醇、蔗糖及其组合。
60.根据本发明的崩解剂负责口腔膜在与口腔中的水性介质或唾液接触后快速崩解。根据本发明的合适的非限制性崩解剂选自淀粉、胶体二氧化硅、纤维素衍生物、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及其组合。
61.根据本发明的“甜味剂或增甜剂”增强可口性/味道和愉悦因子，这使得膜对于患者是相对可接受或愉悦的。根据本发明的合适的非限制性甜味剂选自葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其组合；糖精及其各种盐诸，如钠盐；二肽甜味剂，诸如阿斯巴甜；二氢查耳酮化合物，甘草甜素；甘草酸铵、甜叶菊(甜菊苷)；蔗糖的氯代衍生物，诸如三氯蔗糖；糖醇，诸如山梨醇、甘露醇、麦芽糖糊精、木糖醇等，氢化淀粉水解产物和合成甜味剂3,6-二氢-6-甲基-1-1-1,2,3-噁噻嗪(oxathiazin)-4-酮-2,2-二氧化物，特别是其钾盐(乙酰磺胺酸钾)和钠盐和钙盐，天然强力甜味剂，基于蛋白质的甜味剂，诸如非洲竹芋(thaumatoccous danielli)(非洲竹芋甜素i和ii(thaumatin i and ii))及其组合。
62.根据本发明的“掩味剂”负责阻断或减少存在于膜中的药物物质或赋形剂的苦味。根据本发明的合适的非限制性掩味剂选自离子交换树脂、环糊精及其衍生物、掩味增强剂的现成可用的混合物及其组合。
63.根据本发明的合适的非限制性缓冲剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸三钾、硼酸盐、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化铝及其组合。
64.根据本发明的稳定剂负责通过防止活性剂的降解来改善保存期限。根据本发明的合适的非限制性稳定剂可以选自生育酚、抗坏血酸、柠檬酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氢钾、丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚及其组合。
65.根据本发明的合适的非限制性表面活性剂选自鲸蜡醇、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、乙氧基化油、泊洛沙姆407及其组合。
66.根据本发明的合适的消泡剂选自二甲硅油或从成膜组合物中除去气泡/夹带的空气/空隙的任何试剂。
67.本发明中使用的“调味剂”负责掩盖所掺入的药物，即hiv/抗逆转录病毒药物的苦
味或令人恶心的味道。根据本发明的合适的非限制性调味剂选自天然的和合成的调味液体，这样的调味剂包括挥发油、合成调味油、调味芳香剂、油、液体、油树脂或源自植物、叶、花、果实、茎的提取物及其组合。实例的非限制性代表性列表包括薄荷油、可可、以及柑橘油，诸如柠檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及水果香精包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏或其它水果调味剂。其它有用的调味剂包括醛和酯，诸如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛即α柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)、癸醛(橙子、柠檬)、醛c-8(柑橘类水果)、醛c-9(柑橘类水果)、醛c-12(柑橘类水果)、甲苯醛(樱桃、杏仁)、2,6-二甲基辛醇(绿色水果)和2-十二烯醛(柑橘类、柑桔)及其组合。
68.根据本发明的合适的着色剂选自食品、药物和化妆品色料(fd&c)、药物和化妆品色料(d&c)或外用药物和化妆品色料(ext.d&c)。这些色料是染料、它们相应的色淀以及某些天然和衍生的着色剂。根据本发明的着色剂的其它非限制性实例选自已知的偶氮染料、有机或无机颜料、或天然来源的着色剂及其组合。
69.另一方面，根据本发明的用于口腔膜的一些赋形剂可以具有一种或多种功能，即本发明口腔膜的赋形剂可以是多功能的，如根据本发明使用的淀粉可以充当疏松剂和/或崩解剂；根据本发明使用的麦芽糖糊精可以充当甜味剂和/或助悬剂/增稠剂和/或填充剂/疏松剂；根据本发明使用的甘露醇可以充当甜味剂和/或作为填充剂/疏松剂；根据本发明使用的纤维素衍生物可以充当成膜聚合物和/或崩解剂和/或助悬剂/增稠剂。因此，技术人员不应解释为将在本发明口腔膜的任何方面或实施方案或实例中陈述或说明的赋形剂限制为单一功能。
70.另一个优选的方面，本发明提供hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔膜的组合物，其中所述组合物包含：
71.i.约2％重量至约75％重量的hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐；
72.ii.约1重量％至约60重量％的至少一种成膜聚合物；
73.iii.约1重量％至约30重量％的增塑剂；以及
74.iv.任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
75.其中重量百分比是相对于组合物的总重量。
76.一方面，本发明提供用于制备hiv/抗逆转录病毒药物的口腔膜的方法，其中所述方法可以选自现有技术，如溶剂浇铸、热熔挤出或其印刷。
77.根据本发明在用于制备hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔溶解膜的方法中使用的溶剂可以选自水、极性有机溶剂，包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或其任何组合。
78.一个优选的方面，本发明提供hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔膜，其与含有相同量的活性药剂的现有速释口服剂型生物等效。
79.根据本发明的术语“速释”是指使药物溶解在胃肠内容物中，而不是旨在延迟或延长药物的溶出或吸收的剂型。“速释”剂型包括片剂、胶囊、口服混悬液、口服溶液、口服崩解/分散片剂(odt)，以及其它旨在用于活性成分的速释的剂型。
80.另一方面，本发明提供用于治疗hiv感染的hiv/抗逆转录病毒药物及其药学上可接受的盐的口腔膜。
81.所述发明通过以下非限制性实施例进一步说明：阐述这些实施例以帮助理解本发
明，并且不旨在且不应该被解释为以任何方式限制在其后随附的权利要求中阐述的发明。本领域技术人员将容易地认识到可以在不改变本发明的范围的情况下进行各种修改和变化。这样的修改和变化包括在本发明的范围内，并且实施例不以任何方式限制本发明的范围。
82.实施例1：度鲁特韦钠的口腔膜的单位组成
[0083][0084]
用于制备本发明的膜的方法包括溶剂浇铸法并且包括以下步骤
[0085]
步骤1.混悬液制备：
[0086]
阶段a：聚合物分散体的制备：在连续搅拌下将羟丙基甲基纤维素添加到纯化水中以获得均匀的分散体，并且如果需要，脱气。
[0087]
阶段b：药物溶液或分散体的制备
[0088]
实施例1a
[0089]
步骤1.在搅拌下将度鲁特韦钠添加到纯化水中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0090]
步骤2.在搅拌下将聚维酮添加到步骤1的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0091]
步骤3.在搅拌下将三氯蔗糖添加到步骤2的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0092]
步骤4.在搅拌下将甘露醇添加到步骤3的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分
散体。
[0093]
步骤5.在搅拌下将淀粉添加到步骤4中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0094]
实施例1b
[0095]
步骤1.在搅拌下将度鲁特韦添加到纯化水中并继续搅拌直至获得均匀分散体。
[0096]
步骤2.在搅拌下将聚乙烯醇添加到步骤1的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0097]
步骤3.在搅拌下将三氯蔗糖添加到步骤2的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0098]
步骤4.在搅拌下将甘露醇添加到步骤3的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0099]
实施例1c
[0100]
步骤1.在搅拌下将度鲁特韦添加到纯化水中并继续搅拌直至获得均匀分散体。
[0101]
步骤2.在搅拌下将三氯蔗糖添加到步骤1的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0102]
步骤3.在搅拌下将麦芽糖糊精添加到步骤2的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0103]
步骤4.在搅拌下将淀粉添加到步骤3的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0104]
阶段c：混合阶段a和b的分散体：将阶段b的药物分散体转移至阶段a的聚合分散体中，并通过搅拌或通过均化混合在一起以得到均匀的分散体。
[0105]
阶段d：调味剂&增塑剂的添加：在搅拌下将(多种)调味剂添加到阶段c的分散体中，然后添加甘油和/或添加聚乙二醇3350并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0106]
阶段e：脱气：如果观察到任何泡沫，则通过在缓慢搅拌下施加真空使分散体脱气。
[0107]
步骤2.膜浇铸：使用膜浇铸机浇铸阶段d/阶段e的分散体，其中用刀将分散体铺展在背衬膜上以形成薄的湿膜，然后使薄的湿膜通过干燥区。
[0108]
步骤3.纵切：通过使用纵切机将干燥的膜切割成期望的尺寸。
[0109]
步骤4.包装：将膜包装到合适的小袋/小药囊中。
[0110]
实施例2：洛匹那韦和利托那韦的口腔膜
[0111][0112]
制造方法：
[0113]
步骤1.混悬液制备：
[0114]
阶段a：聚合物分散体的制备：在搅拌下将羟丙基甲基纤维素添加到纯化水中以获得均匀的分散体，并且如果需要，脱气。
[0115]
阶段b：药物溶液或分散体的制备
[0116]
实施例2a
[0117]
步骤1.在搅拌下将洛匹那韦和利托那韦添加到乙醇中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0118]
步骤2.在搅拌下将共聚维酮添加到步骤1的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0119]
步骤3.在搅拌下将聚乙二醇添加到步骤2的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0120]
实施例2b
[0121]
步骤1.在搅拌下将洛匹那韦和利托那韦添加到乙醇中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0122]
步骤2.在搅拌下将共聚维酮添加到步骤1的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0123]
步骤3.在搅拌下将聚氧乙烯40氢化蓖麻油添加到步骤2的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0124]
步骤4.在搅拌下将增味剂添加到步骤3的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分
散体。
[0125]
阶段c：阶段a和阶段b的分散体的混合：将阶段b的药物分散体转移至阶段a的聚合分散体中，并通过搅拌或通过均化混合在一起以得到均匀的分散体。
[0126]
阶段d：甜味剂、调味剂&增塑剂的添加：在搅拌下将(多种)甜味剂添加步骤c的分散体中，然后添加调味剂、甘油，并继续搅拌直至获得得到均匀的分散体。
[0127]
阶段e：脱气：如果观察到任何泡沫，则通过在缓慢搅拌下施加真空使分散体脱气。
[0128]
步骤2.膜浇铸：使用膜浇铸机浇铸阶段d/阶段e的分散体，其中用刀将分散体铺展在背衬膜上以形成薄的湿膜，然后使薄的湿膜通过干燥区。
[0129]
步骤3.纵切：通过使用纵切机将干燥的膜切割成期望的尺寸。
[0130]
步骤4.包装：将膜包装到合适的小袋/小药囊中。
[0131]
实施例3：阿巴卡韦和拉米夫定的口腔膜
[0132][0133][0134]
制造方法：
[0135]
步骤1.混悬液制备：
[0136]
阶段a：聚合物分散体的制备：在搅拌下将羟丙基甲基纤维素添加到纯化水中以获得均匀的分散体，并且如果需要，脱气。
[0137]
阶段b：药物溶液或分散体的制备
[0138]
实施例3a
[0139]
步骤1.在搅拌下将硫酸阿巴卡韦添加到纯化水中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0140]
步骤2.在搅拌下将拉米夫定添加到步骤1的溶液中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0141]
步骤3.在搅拌下将麦芽糖糊精添加到步骤2的溶液中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0142]
步骤4.在搅拌下将甘草酸铵添加到步骤3的溶液中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0143]
步骤5.在搅拌下将淀粉添加到步骤4的溶液中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0144]
实施例3b
[0145]
步骤1.在搅拌下将硫酸阿巴卡韦添加到纯化水中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0146]
步骤2.在搅拌下将拉米夫定添加到步骤1的溶液中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0147]
步骤3.在搅拌下将麦芽糖糊精添加到步骤2的溶液中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0148]
步骤4.在搅拌下将甘草酸铵添加到步骤3的溶液中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0149]
步骤5.在搅拌下将淀粉添加到步骤4的溶液中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0150]
实施例3c
[0151]
步骤1.在搅拌下将硫酸阿巴卡韦添加到纯化水中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0152]
步骤2.在搅拌下将离子交换树脂添加到步骤1的分散体中并继续搅拌直至获得均匀分散体，并将所述分散体保持约12小时。
[0153]
步骤3.在搅拌下将甘草酸铵添加到步骤2的分散体中并继续搅拌直至获得均匀分散体。
[0154]
步骤4.在搅拌下将拉米夫定添加到步骤3的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0155]
步骤5.在搅拌下将麦芽糖糊精和木糖醇添加到步骤4的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0156]
阶段c：混合阶段a和阶段b的分散体：将阶段b的药物分散体转移至阶段a的聚合分散体中，并通过搅拌或通过均化混合在一起以得到均匀的分散体。
[0157]
阶段d：调味剂&增塑剂的添加：在搅拌下将(多种)调味剂添加到阶段c的分散体中，然后添加甘油，并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0158]
阶段e：ph调节：在搅拌下将柠檬酸和柠檬酸钠添加到阶段d的分散体中以调节ph并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0159]
阶段f：脱气：如果观察到任何泡沫，则通过在缓慢搅拌下施加真空使分散体脱气。
[0160]
步骤2膜浇铸：使用膜浇铸机浇铸分散体，其中用涂布刀将分散体铺展在背衬箔上以形成薄的湿膜，然后使薄的湿膜通过干燥区。
[0161]
步骤3纵切：通过使用纵切机将干燥的膜切割成期望的尺寸。
[0162]
步骤4包装：将膜包装到合适的小袋/小药囊中。
[0163]
实施例4：阿巴卡韦、度鲁特韦和拉米夫定的口腔膜
[0164][0165]
制造方法
[0166]
步骤1.混悬液制备：
[0167]
阶段a：聚合物分散体的制备：在搅拌下将羟丙基甲基纤维素添加到纯化水中以获得均匀的分散体，并且如果需要，脱气。
[0168]
阶段b：药物溶液或分散体的制备
[0169]
实施例4a
[0170]
步骤1.在搅拌下将硫酸阿巴卡韦添加到纯化水中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0171]
步骤2.在搅拌下将拉米夫定添加到步骤1的溶液中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0172]
步骤3.在搅拌下将度鲁特韦钠添加到步骤2的溶液中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0173]
步骤4.在搅拌下将麦芽糖糊精添加到步骤3的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0174]
步骤5.在搅拌下将三氯蔗糖添加到步骤4的溶液中并继续搅拌直至获得均匀的分
散体。
[0175]
实施例4b
[0176]
步骤1.在搅拌下将硫酸阿巴卡韦添加到纯化水中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0177]
步骤2.在搅拌下将拉米夫定添加到步骤1的溶液中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0178]
步骤3.在搅拌下将度鲁特韦钠添加到步骤2的溶液中并继续搅拌直至获得均匀溶液。
[0179]
步骤4.在搅拌下将麦芽糖糊精添加到步骤3的溶液中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0180]
步骤5.在搅拌下将三氯蔗糖添加到步骤4的溶液中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0181]
实施例4c：
[0182]
步骤1.在搅拌下将硫酸阿巴卡韦添加到纯化水中并继续搅拌直至获得澄清溶液。
[0183]
步骤2.在搅拌下将离子交换树脂添加到步骤1的分散体中并继续搅拌直至获得均匀分散体，并将所述分散体保持约12小时。
[0184]
步骤3.在搅拌下将掩味剂添加到步骤2的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0185]
步骤4.在搅拌下将三氯蔗糖添加到步骤3的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0186]
步骤5.在搅拌下将拉米夫定添加到步骤4的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0187]
步骤6.在搅拌下将度鲁特韦钠添加到步骤5的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0188]
步骤7.在搅拌下将麦芽糖糊精和/或木糖醇添加到步骤6的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0189]
阶段c：阶段a和b分散体的混合：将阶段b的药物分散体转移至阶段a的聚合分散体中，并通过搅拌或通过均化混合在一起以得到均匀的分散体。
[0190]
阶段d：增味剂、调味剂&增塑剂的添加：在搅拌下将(多种)调味剂添加到阶段c的分散体中，然后添加甘油，并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0191]
阶段e：ph调节：在搅拌下将柠檬酸和柠檬酸钠添加到阶段d的分散体中并继续搅拌直至获得均匀的分散体。
[0192]
阶段f：脱气：如果观察到任何泡沫，则通过在缓慢搅拌下施加真空使分散体脱气。
[0193]
步骤2.膜浇铸：使用膜浇铸机浇铸分散体，其中用涂布刀将分散体铺展在背衬箔上以形成薄的湿膜，然后使薄的湿膜通过干燥区。
[0194]
步骤3.纵切：通过使用纵切机将干燥的膜切割成期望的尺寸。
[0195]
步骤4.包装：将膜包装到合适的小袋/小药囊中。
[0196]
实施例5：度鲁特韦口腔膜10mg
[0197][0198][0199]
简要方法：
[0200]
阶段a：将羟丙甲纤维素添加至纯化水中并搅拌直至观察到均匀的分散体。
[0201]
阶段b：在搅拌下将度鲁特韦钠缓慢添加到阶段a的分散体中并继续搅拌直至观察到均匀的分散体。在搅拌下将材料，如麦芽糖糊精/聚维酮/淀粉和三氯蔗糖添加到混悬液中并继续搅拌直至观察到均匀的分散体。
[0202]
阶段c：在搅拌下将甘油添加到阶段b的混悬液中并继续搅拌直至观察到均匀的分散体。
[0203]
阶段d：在搅拌下将橙子调味剂和薄荷调味剂添加到阶段c的混悬液中并继续搅拌直至观察到均匀的分散体。
[0204]
阶段e：使步骤d的分散体经受均化直至观察到均匀的分散体，并通过在缓慢搅拌下施加真空使分散体脱气。
[0205]
膜浇铸：使用膜浇铸机浇铸阶段e的分散体，其中用刀将分散体铺展在背衬膜上以形成薄的湿膜，然后使薄的湿膜通过干燥区。
[0206]
纵切：通过使用纵切机将干燥的膜切割成期望的尺寸。
[0207]
包装：将膜包装到合适的小袋/小药囊中。
[0208]
溶出曲线：进行口腔膜的溶出并与参考产品pd(度鲁特韦)tfos(用于口服混悬液的片剂)5mg比较。相同的结果在下表中给出：
[0209][0210][0211]
生物等效性测试
[0212]
生物等效性测试通常需要在健康人志愿者中体内测试，其中将在全血、血浆、血清或其它适当生物流体中的活性成分或活性部分以及当适当时，其(多种)活性代谢物的浓度作为时间的函数测量。
[0213]
标准的体内be研究设计是基于在不同的时机向健康受试者给予单剂量或多剂量的测试产品和参照产品，其中随机分配给两种可能的药物产品给药顺序。用于药物动力学测量的统计分析，诸如曲线下面积(auc)和峰浓度(c
最大
)优选基于所谓的“双单边测试程序”，以确定在给予测试产品和参考产品后测定的药物动力学测量的平均值是否是可比较的。
[0214]
在健康人受试者中，在禁食条件下，以随机、单剂量、双向、两序列交叉、具有七天清除期的开放标签研究来自“实施例5c”的度鲁特韦10mg的口腔膜和参考产品pd(度鲁特韦)tfos 5mg(两片片剂)的生物等效性。来自生物等效性研究的结果(药物动力学(pk)参数)如下：
[0215][0216]
从可比较的pk测量来看，根据本发明的度鲁特韦10mg的口腔膜与参考产品-pd tfos(用于口服混悬液的片剂)5mg(两片片剂)生物等效。
[0217]
实施例6：阿巴卡韦和拉米夫定口腔膜30mg/15mg：
[0218][0219]
简要制造步骤
[0220]
步骤1：用于该批次的纯化水应用氮气吹扫。
[0221]
步骤2：在连续搅拌下将拉米夫定添加到部分量的纯化水中，并继续搅拌至获得澄清溶液。
[0222]
步骤3：在搅拌下将阿巴卡韦添加到剩余量的纯化水中，并继续搅拌直至观察到均匀的分散体。
[0223]
步骤4：将步骤3的阿巴卡韦分散体均化。
[0224]
步骤5：使用合适的搅拌器混合步骤2的拉米夫定溶液和步骤4的阿巴卡韦分散体。然后在搅拌下将材料，如甘油、羟丙甲纤维素、三氯蔗糖、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、麦芽糖糊精和淀粉一个接一个地添加到混悬液中，并继续搅拌直至观察到均匀的分散体。
[0225]
步骤6：将丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚溶解在乙醇中，并在搅拌下添加至步骤5的分散体中，并在搅拌下向其中添加调味剂，并继续搅拌直至观察到均匀的分散体。
[0226]
步骤7：均化从步骤8获得的分散体，然后氮气吹扫。
[0227]
步骤8：使用膜浇铸机浇铸从步骤9获得的混悬液。
[0228]
溶出曲线：
[0229]