含有微纤维网络结构体的微针的制作方法

1.本技术主张基于2020年06月30日申请的韩国申请第10-2020-0080091号和第2021年04月29日申请的韩国申请第10-2021-0055845号的优先权，相应申请的说明书和附图中公开的所有内容均援用于本技术。
2.本发明涉及含有微纤维网络结构体的微针贴片。


背景技术：

3.在经皮药物传递系统中，10至15微米厚的作为皮肤最外层的角质起到最重要的屏障作用。长度在数百微米以内的微针(microneedle)通过最少的侵入可以物理性地穿透皮肤，可以简便、无痛地向皮肤有效传递药物，因此在化妆品以及生物医学等多个领域得到广泛研究。从1998年美国乔治亚理工学院普劳斯尼茨小组利用半导体工艺技术制造的硅微针的开发开始，用金属、陶瓷或玻璃制造的多种固体(solid)微针在皮肤上生成暂时的微通道，从而传递涂覆在针上的药物或局部涂布在皮肤上的药物。然而，存在如果针在皮肤内折断或者小颗粒等东西留在体内，则可能诱发炎症(inflammation)反应的问题。另一方面，由水溶性聚合物制成的溶解性(dissolving)微针通过含有药物而制造，渗透到皮肤后，随着针的溶解，药物被释放出来。虽然与固体微针相比，具有可易于制造、不存在皮肤上会留下残留物的问题等多种优点，但可担载的活性化合物限于亲水性物质。另外，微针因数百微米尺寸，内部可担载的药物量有限，从而仅可传递少量的药物，因此这可能不足以产生功效。不仅如此，在制造微针的工艺中，还存在不稳定的活性物质发生变性的问题。
4.因此，报告了用于改善溶解性微针的药物装载量的几项研究。有研究报告称，对溶解性微针和局部制剂分别装载相同的药物，涂布局部制剂，然后应用针，从而与单独使用针时相比提高了药物传递效率(参考非专利文献1、2)。另外，还报告了在含有亲水性药物的溶解性微针贴片边缘涂布马油，从而同时传递药物和马油2种相的系统。然而，上述方法也未能大幅改善药物传递量，并且在使用上存在很大不便，例如应在涂布在皮肤上的制剂适当干燥后应用针，或者应在将油相涂布在针上后应用于皮肤等。
5.在整个本说明书中参考了很多文献并标注了其引用。所引用的文献的公开内容其整体作为参考并入本说明书中，从而更加明确地说明本发明所属技术领域的水平以及本发明的内容。
6.[现有技术文献]
[0007]
专利文献1：韩国公开专利第10-2017-0103698号
[0008]
非专利文献1：molecular pharmaceutics 14(2017)2024-2031
[0009]
非专利文献2：journal of cosmetic dermatology 18(2019)1083-1091
[0010]
非专利文献3：journal of cosmetic dermatology 18(2019)936-943


技术实现要素：

[0011]
技术课题
[0012]
因此，为了解决上述问题，本发明确认了当通过在溶解性微针中添加不溶性微纤维网络结构体来制造微针贴片时，通过微针贴片进行皮肤穿孔后追加供应的多种药物不仅可以沿着上述微纤维结构体形成的网络结构体快速扩散，而且可以在贴片整个区域向皮肤深处大量传递给皮肤，并完成了本发明。
[0013]
因此，本发明的目的涉及一种含有微纤维网络结构体的微针，更具体地，是为了提供一种微针，其在溶解性微针基底中含有不溶性微纤维网络结构体，从而可以通过贴片背面将药物水溶液大量且与药物种类无关地传递到皮肤。
[0014]
更具体地，本发明的目的在于提供以下具体例。
[0015]
具体例1.一种微针，其包含：微纤维网络结构体；以及微针形成物质。
[0016]
具体例2.如具体例1所述的微针，其特征在于，形成上述网络结构体的微纤维是选自由纤维素纤维、丙烯酸纤维、壳聚糖纤维、聚乙烯纤维、聚丙烯纤维、聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维、聚酰亚胺纤维以及聚酰胺纤维组成的组中的一种以上。
[0017]
具体例3.如先前具体例中任一个所述的微针，其特征在于，上述微针包括形成有多个针的针部以及附着有上述多个针的基板(substrate)部，上述微纤维网络结构体包含在上述基板部中。
[0018]
具体例4.如先前具体例中任一个所述的微针，其特征在于，上述微纤维网络结构体不包含在上述针部中。
[0019]
具体例5.如先前具体例中任一个所述的微针，其特征在于，上述微针形成物质在皮肤内溶胀或溶解。
[0020]
具体例6.如先前具体例中任一个所述的微针，其特征在于，上述微针形成物质包括水溶解性聚合物。
[0021]
具体例7.如先前具体例中任一个所述的微针，其特征在于，上述微针形成物质包括选自由透明质酸或其盐、羧甲基纤维素或其盐、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮以及糖类组成的组中的一种以上。
[0022]
具体例8.如先前具体例中任一个所述的微针，其特征在于，相对于微针的总重量，上述微针中包含的微纤维网络结构体的含量为0.01重量％以上至小于13.6重量％。
[0023]
具体例9.如先前具体例中任一个所述的微针，其特征在于，在上述微针的基板部上形成有药物注入孔。
[0024]
具体例10.如先前具体例中任一个所述的微针，其特征在于，当通过上述药物注入孔注入药物时，药物通过上述基板部中包含的微纤维网络结构体扩散到微针贴片的整个区域。
[0025]
具体例11.如先前具体例中任一个所述的微针，其特征在于，上述微纤维网络结构体是氧化的生物纤维素微纤维网络水分散体。
[0026]
具体例12.如先前具体例中任一个所述的微针，其特征在于，对于上述氧化的生物纤维素，氧化前生物纤维素中包含的全部醇基中0.8mmol/g纤维素以上被羧基取代。
[0027]
具体例13.一种微针试剂盒，其包含先前具体例中任一个所述的微针以及单独配备的药物。
[0028]
具体例14.一种为美容目的向皮肤有效地注入有效成分的方法，包括：准备先前具体例中任一个所述的微针的步骤；以及通过在上述微针的基板部上形成的药物注入孔注入
有效成分的步骤。
[0029]
本发明的另一目的和益处将通过下述发明的详细说明、权利要求书和附图更加明确。
[0030]
技术解决方案
[0031]
本发明的一个观点是提供一种微针，其包含：微纤维网络结构体；以及微针形成物质。
[0032]
作为解决上述课题的手段，将溶解性微针形成物质与水不溶性的微纤维网络结构体一起混合，并通过现有溶解性微针的制造方法即微模塑(micromolding)方法制造微针贴片。
[0033]
上述微纤维网络结构体由于具有三维相互缠绕的网络结构，因此不能进入形成针部的模具腔体(cavity)内，并且由于仅均匀分散在基板(substrate)部的后部，因此制造了包括(i)形成有因皮肤内水分而溶胀或溶解的多个针的针部和(ii)不溶性微纤维网络结构体浸渍在微针形成物质中的基板部的双层微针贴片。
[0034]
即，针部分仅由水溶性成分构成，而基板(substrate)部分通过微纤维网络结构体起到在不溶于水的同时，可以立即吸收通过基板部背面的溶液注入用孔注入的药物水溶液并持续传递到微针的贮存器(reservoir)作用。另外，确认了基板下端部的针部同时溶解在皮肤内体液和药物水溶液中，形成流路，沿着其流路大量药物可以快速渗透到皮肤内。结果，开发出了无需为了将药物装载在微针而维持药物稳定性以及预处理工艺(例如，药物表面改性以及涂覆)等努力也可以传递大量药物的系统。
[0035]
因此，本发明提供了一种微针贴片，其作为包含形成有多个针的针部以及附着有上述多个针的基板(substrate)部的微针，微纤维网络结构体包含在基板部中，并且不包含在针部中。
[0036]
在优选的具体例中，在上述微针的基板部上可形成有药物注入孔，当通过上述药物注入孔注入药物时，可以获得药物通过基板部中包含的微纤维网络结构体扩散到微针贴片的整个区域的效果。
[0037]
在本发明的微针贴片中，可以使用形成上述网络结构体的微纤维的直径为1nm至100nm以下、优选20nm至80nm以下的那些。另外，包括纵横比(aspect ratio)在4到5000之间的聚合物纤维、碳纤维、导电聚合物纤维等，并不一定限于此。
[0038]
对于微纤维的含量，如果使用小于微针贴片干重的0.01重量％，则能够快速吸收药物水溶液的功能降低，当添加13.6％以上时，难以制造带尖头(tip)的针，因此优选的是，所包含的微纤维网络结构体的含量为0.01重量％以上且小于13.6重量％。
[0039]
形成上述网络结构体的微纤维优选是指可进行水分散或改性成使得可进行水分散的纤维，例如可以使用选自由纤维素纤维、丙烯酸纤维(acrylic fiber)、壳聚糖纤维、聚乙烯纤维、聚丙烯纤维、聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维、聚酰亚胺纤维以及聚酰胺纤维组成的组中的1种以上，但并不一定限于此。
[0040]
优选地，上述微纤维网络结构体可以是吸水能力(water absorption capacity)和保水能力(water retention capacity)高并且不溶性的氧化的生物纤维素微纤维网络水分散体。生物纤维素是由细菌合成的纤维素微纤维，与源自植物的纤维素相比，具有纤维直径薄、物理强度高、结晶度高等的优异特性，但主要具有凝胶或片状等形态，因此难以应
用于化妆品剂型等。本发明的发明人在专利文献1中开发了一种通过用羧基取代生物纤维素的醇基来能够进行水分散的生物纤维素微纤维水分散体。
[0041]
因此，当使用生物纤维素作为形成上述微纤维网络结构体的微纤维时，应使用部分或全部醇基被羧基取代的氧化的生物纤维素，优选地，可以使用上述生物纤维素中包含的全部醇基中0.8mmol/g纤维素以上被羧基取代的那些。
[0042]
当使用未氧化的普通生物纤维素时，由于纤维之间的强氢键，在水溶解性物质(微针形成物质)中形成凝聚体，不能形成网络结构体。即，当使用未氧化的普通生物纤维素时，可能出现以下问题：无法形成网络结构体，无法形成针，或者进入针部并在皮肤上留下残留物。
[0043]
在本发明的微针中，上述微针形成物质可在皮肤内溶胀或溶解，例如可以包括透明质酸或其盐、羧甲基纤维素或其盐、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(poly vinyl alcohol)以及聚乙烯吡咯烷酮(poly vinyl pyrrolidone)等水溶性聚合物；木糖(xylose)、蔗糖(sucrose)、麦芽糖(maltose)、乳糖(lactose)、海藻糖(trehalose)等糖类；或其混合物，但不限于此。
[0044]
更具体地，上述微针形成物质作为在皮肤内可以很好地溶胀或溶解的水溶性物质，可以包括透明质酸(hyaluronic acid)或其盐、羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethyl cellulose)、聚乙烯醇(poly(vinyl alcohol))、聚乙烯吡咯烷酮(poly(vinyl pyrrolidone))、聚丙烯酸酯(polyacrylate)、糖类或其混合物。
[0045]
另外，上述微针形成物质综合考虑微针的皮肤透过强度、在皮肤内的溶解速度等，可以进一步包括增塑剂、表面活性剂、保存剂等。
[0046]
作为上述增塑剂(plasticizer)，例如，可以单独或混合使用乙二醇(ethylene glycol)、丙二醇(propylene glycol)、二丙二醇(dipropylene glycole)、丁二醇(butylene glycol)、甘油(glycerine)等多元醇。
[0047]
另外，包含微纤维网络结构体以及微针形成物质的本发明的微针在内部还可以进一步包含药物。即，本发明并不排除像以往一样在溶解性微针内部包含药物的情况。
[0048]
本发明的微针的结构或形态从基底部到尖端部来看，作为从基底的宽度较宽处变窄的形态，四棱锥形金字塔形状、三棱锥形金字塔形状、阶梯形金字塔形状、微刀形状、子弹形状等任何形态均可以，并且优选的是具有长度在20μm至2mm的范围内的尺寸的那些，但不限于此。
[0049]
本发明的另一个观点是提供一种微针试剂盒，其包含上述微针和单独配备的液态的药物。
[0050]
本发明的另一个观点是提供一种为美容目的向皮肤有效地注入美容药物的方法，包括：准备微针的步骤，该微针包含微纤维网络结构体以及微针形成物质并且在微针的基板部上形成有药物注入孔；以及通过在上述微针的基板部上形成的药物注入孔注入美容药物的步骤。
[0051]
在本发明中提供的含有微纤维网络结构体的微针贴片，通过贴片背面的药物注入孔(hole)注入药物(优选药物水溶液)时，可以起到微纤维快速吸收注入的药物溶液并持续传递到微针部的贮存器(reservoir)作用，从而通过因体液和药物溶液而溶解的微针形成的微通道将大量药物传递到皮肤。另外，由于针内不担载药物，因此在针的制造过程中，没
有药物的变性或担载量的限制，因而可以有用地应用于化妆品或医药产业。
[0052]
本发明中记载的所有成分，优选不超过韩国、中国、美国、欧洲、日本等的相关法规、规范(例如，化妆品安全标准等相关规定(韩国)、化妆品安全技术规范(中国))等中规定的最大使用值。即，优选地，本发明的微针和根据本发明使用的药物以及包含上述药物的微针试剂盒以各国相关法规、规范中允许的含量限度包括本发明的成分。
[0053]
发明效果
[0054]
当通过将微纤维网络结构体添加到水溶性微针形成物质中来制造微针时，微纤维结构体由于具有三维相互缠绕的网络结构，因此不能进入形成针的模具腔体(cavity)内，并且由于仅均匀分散在基板(substrate)部的后部，因此利用现有微针制造方法即模塑技术，通过一次铸造(casting)也可以提供具有水溶性针部以及不溶性基板(substrate)部的双重结构的微针贴片。
[0055]
另一方面，当在本发明的微针的基板部背面形成药物注入孔并由此注入药物时，可以起到微纤维快速吸收药物并持续传递到微针部的贮存器(reservoir)作用，从而通过因皮肤内水分而溶胀或溶解的微针形成的微通道将大量药物传递到皮肤。
[0056]
另外，当在基板部背面形成药物注入孔并由此注入药物时，没有必要将药物一定包含在针内，因此具有解决在微针的制造过程中药物变性或因微针的尺寸而限制药物装载量的问题的效果。
附图说明
[0057]
图1是示出含有微纤维网络结构体的微针贴片的制造过程的示意图。
[0058]
图2是示出含有微纤维网络结构体的微针贴片的药物传递原理的示意图。
[0059]
图3是示出本发明一个具体例的微纤维网络结构体以及由实施例1制造的微针贴片的微结构的照片。
[0060]
图4是由比较例1制造的微针贴片的形状。
[0061]
图5是示出实施例1和比较例2的对水的溶解和结构特性差异的照片。
[0062]
图6是将实施例1和比较例2应用在猪皮肤上并确认微针的皮肤穿孔率的结果。
[0063]
图7是将实施例1和比较例2附着在猪皮肤上并应用模型(model)药物水溶液时，确认药物的水平/垂直传递的结果。
[0064]
图8是将实施例1和比较例2附着在猪皮肤上并应用模型药物水溶液时，对药物的皮肤透过量进行分析的结果。
具体实施方式
[0065]
在下文中，将通过实施例更详细地说明本发明。这些实施例仅用于更具体地说明本发明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员将显而易见的是，本发明的范围不限于这些实施例。
[0066]
实施例
[0067]
实验例1.含有微纤维水分散体网络的微针贴片的制造
[0068]
合成时微针贴片用混合物的构成是作为水不溶性(water-insoluble)物质的从the garden of natural solution提供的aqua cellulose solution
tm
(生物纤维素的醇基
被羧基取代而可进行水分散的生物纤维素微纤维水分散体1.5％、蒸馏水95.5％、己二醇3％)和作为水溶性物质的透明质酸(hyaluronic acid)、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)、海藻糖(trehalose)、甘油(glycerin)、蒸馏水(参考表1)。将该混合物涂布在硅模具上，形成真空30分钟，然后在50℃下干燥3小时。将干燥的贴片与模具分离，在贴片中心打了6mm直径的药物注入用孔(参考图1)。
[0069]
[表1]
[0070]
物质实施例1比较例1比较例2透明质酸2.22.22.2羧甲基纤维素1.81.22.55海藻糖3.03.03.0甘油2.32.32.3aqua cellulose solution
tm
50.091.40蒸馏水至100至100至100制造与否
○
x
○
最终贴片内微纤维重量(％)7.513.60
[0071]
在上表1中，实施例1是含有微纤维水分散体网络(以干重计7.5％)的微针贴片。
[0072]
比较例1是含有微纤维水分散体网络(以干重计13.6％)的微针贴片。
[0073]
比较例2是不含微纤维水分散体网络的溶解性微针贴片。
[0074]
图3显示了实施例1中制造的微针贴片的扫描电子显微镜照片，包括显示上述实施例1和比较例1中使用的生物纤维素微纤维的结构的扫描电子显微镜照片。如图3所确认，在测量实施例1中制造的微针贴片的微结构时，可以确认在针表面和贴片的正面几乎没有观察到微纤维，但在贴片的背面具有微纤维在整个区域均匀分布的双重结构(参考图3)。
[0075]
另外，可制造微针贴片(可很好地形成微针头)的生物纤维素微纤维水分散体的重量应小于13.6％，当添加其以上时，确认了由于未生成针的尖头，因此无法使用(参考表1的比较例1和图4)。
[0076]
实验例2.确认含有微纤维的微针贴片的结构特性
[0077]
为了比较上述实验例1中制造的含有微纤维的微针贴片(实施例1)和不含微纤维的微针贴片(比较例2)的结构和溶解特性，将水少量(0.1ml)滴在开药物注入用孔前的每个贴片上，观察形状变化。其结果确认了，在比较例2中，包括针在内的整个贴片溶于水，因此形态消失(参考图5的丙和丁)，而在实施例1中，只溶解针部分并维持贴片基板部的形态(参考图5的甲和乙)。
[0078]
实验例3.比较含有及不含微纤维的微针贴片的皮肤穿孔率
[0079]
将上述实验例1中制造的含有微纤维的微针贴片(实施例1)和不含微纤维的微针贴片(比较例2)分别附着在猪皮肤上，用20n的力作用10秒后去除贴片，用台盼蓝(trypan blue)水溶液对皮肤上生成的微通道进行染色，从而比较皮肤穿孔率。其结果显示，皮肤穿孔率均为90％以上，而与是否包含微纤维无关(参考图6)。
[0080]
实验例4.含有微纤维的微针贴片的药物传递能力的可视化(visualization)
[0081]
将上述实验例1中制造的含有微纤维的微针贴片(实施例1)和不含微纤维的微针贴片(比较例2)分别附着在猪皮肤上，将作为模型药物的罗丹明b(rhodamine b)水溶液
(300μg/ml,100μl)注入贴片的孔结构中，从而比较药物水溶液的水平分布。可以确认与比较例2(参考图7乙)中罗丹明b仅分布在微针贴片的部分区域不同，实施例1(参考图7甲)中罗丹明b均匀扩散在整个贴片区域。另外，在应用实施例1的猪皮肤和未附着任何的猪皮肤上分别涂布荧光素(fluorescein)水溶液(50μg/ml,2ml)后，去除贴片和残留溶液，对皮肤进行切片，从而确认药物的垂直分布。当在没有微针贴片的情况下涂布药物时，仅在猪皮肤表面观察到荧光素的弱荧光(参考图7的戊和己)，而在实施例1中，在皮肤深处观察到强荧光(参考图7的丙和丁)。其结果确认了，含有微纤维的微针贴片可以在贴片整个区域将药物传递到皮肤深处。
[0082]
实验例5.评价使用含有微纤维的微针贴片的药物的皮肤透过量
[0083]
将上述实验例1中制造的实施例1和比较例2附着在猪皮肤上，接收器(receptor)安装在用磷酸盐缓冲生理盐水(phosphate-buffered saline)(ph 7.4,gibco)充满的扩散池(franz cell)。将作为模型药物的罗丹明b水溶液(300μg/ml,100μl)注入每个贴片的孔结构中，在37度和相对湿度50％下使药物透过17小时，之后去除贴片和未吸收的溶液，从而分析向皮肤和接收器(receptor)的药物透过量(参考图8甲)。另外，在应用实施例1的猪皮肤和未附着任何的猪皮肤上分别涂布荧光素(fluorescein)水溶液(50μg/ml,2ml)后，通过与上述相同的过程分析药物透过量(参考图8乙)。其结果，即使在针中不担载药物，与不附着贴片且仅涂布模型药物水溶液相比，也有更多量的药物被传递到皮肤内。不仅如此，与比较例2相比，还可以确认更多的药物可以传递。