术后恶心和呕吐的疗法的制作方法

1.本发明涉及术后恶心和/或呕吐(ponv)的疗法。具体地，涉及高bmi(即bmi等于或大于约30)患者的ponv的疗法。本发明还涉及接受减肥手术的患者的ponv的疗法。


背景技术：

2.ponv是在约30％的手术患者和70％的高风险患者中发生的病症。ponv的风险因素包括：手术类型、性别、吸烟史、ponv或晕动病的既往病史、手术时长、挥发性麻醉剂的使用和阿片类镇痛药的使用。通常，女性比男性更容易发生ponv，不吸烟者和以前经历过ponv或晕动病的人也是如此。
3.ponv是患者和保健服务提供者的一个重要问题。它通常被评定为高于术后疼痛，是患者最担心的并发症，因此是导致焦虑和患者痛苦的显著原因。ponv可延迟患者从医院出院或导致住院手术后再次入院，并且可能需要门诊患者住院。这产生了重大的经济和社会影响。随着医院获得性耐药性感染率的增加，它也可转化为对临床结果的影响。
4.ponv中涉及许多机制，最显著的是从肠壁释放血清素和激活脑中的化学受体触发区。因此，几种不同的受体似乎与ponv有关，并代表药物治疗的有效靶点。其中最重要的是血清素能5ht3和多巴胺能d2和可能的d3受体。
5.尽管在中风险和高风险患者中常规使用预防性止吐药，但ponv仍在约30-40％的病例中发生，即使在接受当前护理标准的5ht3拮抗剂和皮质类固醇的患者中也是如此，并且仍然非常需要有效和安全的其他药物，特别是具有不同作用机制的药物。
6.氨磺必利(amisulpride)作为止吐药的用途描述于2011年9月15日公布的wo2011/110854中，其要求2010年3月11日提交的英国专利说明书gb 1004020.2的优先权。这两篇文献的全部内容通过引用的方式纳入本说明书。
7.在一项多中心、双盲、随机、剂量范围ii期试验(由申请人进行)中，氨磺必利以1mg、5mg和20mg的剂量静脉注射给药于具有ponv中风险至高风险的成年手术患者(预防性治疗)，第四组接受安慰剂。相较于安慰剂组(69％)，所有氨磺必利组中的ponv发生率均较低，且1mg(48％，p＜0.05)和5mg(40％，p＜0.01)情况下的ponv发生率显著较低。这表明，当评估ponv的发生率时，5mg处于或接近u形剂量反应曲线的底部。
8.在由申请人进行的并且涉及626例可评估的、具有ponv中风险至高风险的成年手术患者(预防性治疗)的两项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的iii期临床试验中，给予5mg氨磺必利成功地将ponv的发生率降低至48％，相较于安慰剂组的发生率为59％(p＜0.01)。
9.在一项同样由申请人进行的涉及1147例可评估的具有ponv高风险成年手术患者(预防性治疗)的多中心、双盲、随机、iii期试验中，5mg氨磺必利与标准止吐药结合成功地将ponv的发生率降低至42％，相较于安慰剂与标准止吐药结合的发生率为53％(p＜0.001)。
10.在另一项由申请人进行的临床试验中，在既往未接受过预防性治疗的患者中，比较了5mg和10mg剂量的氨磺必利与安慰剂治疗ponv的效果。5mg和10mg剂量在临床疗效方面
无差异，表明两种剂量均处于u形剂量反应曲线的高位(plateau)处。在治疗ponv方面，两种剂量均显著优于安慰剂。
11.术后恶心和/或呕吐在特定患者群体中是特别有问题的。特别是bmi高(≥30)的患者，即可能被视为肥胖的患者。此外，高达65％的患者在减肥手术后会发生术后恶心和/或呕吐。
12.因此，仍然需要开发用于这些患者群体的术后护理的新疗法。
13.在本说明书中列出或讨论的明显在先公开的文献不应被视为承认该文献是现有技术的一部分或公知常识。


技术实现要素：

14.本发明基于申请人进行的氨磺必利作为高风险患者中ponv的预防性治疗的iii期研究的结果。iii期研究结果包括氨磺必利作为ponv的预防性治疗或补救治疗的两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心iii期试验的数据。
15.数据的事后分析显示，氨磺必利在以下3个患者亚组中用于ponv管理是安全且有效的：bmi高的患者(n＝149)；接受氨磺必利作为ponv预防性治疗的进行减肥手术的患者(n＝33)；接受氨磺必利作为已确诊ponv的补救治疗进行减肥手术的患者(n＝20)。
16.正如预期，发现氨磺必利在ponv疗法中是有效的，但经过对数据的详细分析后，出人意料地发现高bmi(≥30)患者中ponv发生率的相对风险降低(rrr)远高于预期(例如，当与ponv总体风险的rrr相比较时)。因此，氨磺必利在高bmi患者中预防ponv特别有效。
17.此外，出人意料地发现，在减肥手术患者中，相较于安慰剂，接受氨磺必利预防性治疗或氨磺必利补救治疗的患者具有更高的完全应答率(24小时后)。因此，氨磺必利在预防和治疗减肥手术患者的ponv方面特别有效。
18.鉴于减肥手术是一种减重手术或代谢手术，许多减肥手术患者(尽管不是全部)具有高bmi。
19.因此，根据本发明的第一方面，提供了用于患者术后恶心和/或呕吐的疗法的氨磺必利，其中所述患者：
20.a)bmi等于或大于约30(即≥约30)；和/或
21.b)是减肥手术患者。
22.在本发明的替代性的第一方面，提供了一种治疗或预防患者术后恶心和/或呕吐的方法，其中所述患者：
23.a)bmi等于或大于约30(即≥约30)；和/或
24.b)是减肥手术患者。
25.所述方法包括给予患者有效量的氨磺必利化合物。
26.在本发明的另一个替代性的第一方面，提供了氨磺必利在制备用于治疗或预防患者术后恶心和/或呕吐的药物中的用途，其中所述患者：
27.a)bmi等于或大于约30(即≥约30)；和/或
28.b)是减肥手术患者。
附图说明
29.提供以下附图以说明本发明构思的各个方面，并且除非在本文中特别说明，否则不旨在限制本发明的范围。
30.图1和图2示出了高bmi(≥35)患者中氨磺必利(5mg)预防性治疗的次要终点。
31.图3示出了与接受安慰剂的患者相比，接受氨磺必利((5mg)用于预防性治疗和氨磺必利(10mg)用于补救治疗)的减肥手术患者中的完全应答数据(0至24小时)。
具体实施方式
32.氨磺必利具有单个手性中心，存在两种对映体，即(s-)-氨磺必利和(r+)-氨磺必利。可以优选使用外消旋体或光学活性形式。方便地，可以使用基本上不含(r+)-对映异构体的(s-)-氨磺必利。特别地，光学活性形式为(s-)-氨磺必利，其基本上不含(r+)-氨磺必利。据报道，发现几乎所有的治疗活性都存在于(s-)-对映异构体中，因此使用这种对映异构体意味着相较于外消旋体，可以将剂量减少50％(例如，50％、60％、70％、80％或90％，或50％至60％、60％至70％、70％至80％或80％至90％)。
33.氨磺必利的外消旋混合物是指包含(s-)-氨磺必利和(r+)-对映异构体的氨磺必利。例如，外消旋混合物可包含40％至60％的(s-)-氨磺必利和60％至40％的(r+)-对映异构体。外消旋混合物或外消旋物可包含约50％的(s-)-氨磺必利和约50％的(r+)-对映异构体。
34.基本上不含(r+)-对映异构体的(s-)-氨磺必利包含小于10％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％的(r+)-对映异构体。例如，基本上不含(r+)-对映异构体的(s-)-氨磺必利包含小于2％或小于1％的(r+)-对映异构体。
35.如本文所述，氨磺必利可用于bmi等于或大于约30(即≥约30)的患者的术后恶心和/或呕吐的疗法。
36.体重指数(bmi)用于确定受试者的体重是否健康。bmi计算定义为受试者体重除以受试者身高的平方。在成年人中，理想的bmi被认为在18.5至24.9的范围内。bmi为25至29.9的成年人可被认为是超重的。大于30的bmi可被认为是“高bmi”，并且是受试者可能肥胖的指示。因此，如本文所述，氨磺必利可用于肥胖患者的术后恶心和/或呕吐的疗法。
37.在特定实施方案中，氨磺必利可用于bmi等于或大于约35(即≥约35)的患者的术后恶心和/或呕吐的疗法。
38.如本文所用，“疗法”是指治疗或预防。优选地，用于本发明的氨磺必利用于预防手术后恶心和/或呕吐。
39.如本文所用，术语术后恶心和/或呕吐(ponv)采用其在本领域中的常规含义。在本领域中周知的是指在外科手术后发生一次或多次呕吐发作(呕吐和/或干呕)或发生呕吐欲望(恶心)。干呕涉及与呕吐相同的生理机制，但发生在声门的闭合上。ponv可定义为外科手术结束后48小时内发生的恶心和/或呕吐。它可以定义为外科手术结束后24小时内发生的恶心和/或呕吐。
40.如本文所用，“呕吐发作”是指发生呕吐和/或发生干呕的情况。
41.如本文所用，“恶心发作”是指发生恶心的情况。这可能是由患者报告想要呕吐或要求服用止吐药所表明的。
42.在一些实施方案中，本发明的氨磺必利可用于进行外科手术的患者，其中术后呕吐对患者有潜在危险。例如，在所述患者中发生呕吐可能导致危险的医学并发症，其对患者是潜在致命的，例如呕吐导致缝合线断裂，并由此导致患者出血或使得发生严重感染。
43.由术后呕吐引起的这些危险/危害的医学并发症的其他实例是吸入肺内、缝合线裂开、食管破裂、皮下气肿、双侧气胸静脉高压、颅内压升高，或血肿如手术皮瓣、血管吻合和动脉瘤夹下的血肿。
44.本领域技术人员将意识到其中术后呕吐将成为问题(或将导致上述并发症)的外科手术。所述外科手术的实例为口腔外科手术(如有线颌骨外科手术或牙科手术)，耳、鼻或喉(ent)手术(如扁桃体切除术或甲状腺切除术)，头部或面部手术(例如开颅术、出血性中风手术、缺血性中风手术、鼻整形术、面部美容手术或眼部手术)，胃肠(gi)道手术(例如食管旁手术、抗反流手术、减肥手术、胃切除术、胃旁路手术或胃袖手术)，肺部手术(例如外科肺活检、叶切除术或楔形切除术)，腹部手术(例如外科疝修补术、经腹全子宫切除术、腹壁整形术、剖腹手术、涉及大腹部切口的任何手术或开放式腹主动脉瘤修补术)或肠手术。
45.在特定实施方案中，当高bmi患者正在进行或已经进行减肥手术时，本发明的氨磺必利可为有用的。
46.如本文所用，提及患者将指接受疗法的活的受试者，包括哺乳动物(例如人类)患者。因此，在特定实施方案中，疗法是在哺乳动物(例如人)中进行的。
47.如本文所用，“外科手术”采用其在本领域中的常规含义。其优选包括施用全身麻醉，例如全身吸入麻醉。所述手术可以是全身麻醉下的选择性手术(开放式或腹腔镜技术)。优选安排从麻醉诱导到拔管持续至少1小时。拔管前，将伤口闭合。
48.如本文所用，“进行外科手术”意指从外科手术前约2小时直到外科手术后约24小时期间ponv发作的时间段(在该阶段，所述疗法不再是预防而是被归类为治疗)。
49.在一个优选的实施方案中，氨磺必利在外科手术前最长达4小时给药，即给药于将要进行外科手术的患者。优选不晚于伤口闭合/手术结束时给药，更优选在麻醉时给药(且更优选在诱导麻醉时给药)。
50.如本文所用，术语“外科手术结束”采用其在本领域中的常规含义，并且是本领域技术人员所理解的。它通常与手术结束时的伤口闭合一致。
51.如上所述，减肥手术是术后恶心和/或呕吐将特别存在问题的外科手术。已经发现氨磺必利在减肥手术患者的术后恶心和/或呕吐的疗法中特别有效。本文中的术语“减肥手术患者”是指正在进行、已经进行或将要进行减肥手术的患者。本领域技术人员将认识到术语“外科手术”、“进行外科手术”和“外科手术结束”同样适用于减肥手术。
52.减肥手术(即，减重手术或代谢手术)包括对需要减肥的患者进行的各种外科手术，因此患者通常(但不一定)会具有高bmi。减肥手术的实例包括胃束带手术、胃旁路手术、胃袖切除术、胆胰分流及十二指肠转位术和单吻合术十二指肠-回肠旁路及胃袖切除术。通常，尽管不是唯一的，减肥手术可用作被认为是肥胖或病态肥胖的患者的治疗，特别是具有高bmi(即≥30)的患者，特别是bmi≥35的患者，更特别是bmi≥40的患者。或者，进行减肥手术的患者可以为不被认为是肥胖或病态肥胖的，即bmi＜30。
53.氨磺必利可用于预防具有高bmi的患者的术后恶心和/或呕吐，即如上所述给予氨磺必利，但在恶心和/或呕吐发生之前给药。以这种方式，氨磺必利以预防ponv(即ponv预防
性治疗)的意图/目的给药。因此，在特定实施方案中，所述疗法是预防性治疗。优选地，氨磺必利以单一预防性剂量给药。
54.氨磺必利还可用于减肥手术患者(例如将要或正在进行减肥手术的患者)的术后恶心和/或呕吐的预防，即如上所述给予氨磺必利，但在恶心和/或呕吐发生之前给药。以这种方式，氨磺必利以预防ponv(即ponv预防性治疗)的意图/目的给药。因此，在特定实施方案中，所述疗法是预防性治疗。优选地，氨磺必利以单一预防性剂量给药。
55.或者，本发明的氨磺必利可用作ponv的补救治疗(即在先前接受过ponv预防性治疗，但尽管进行了预防性治疗随后仍罹患ponv的患者中)。因此，在特定实施方案中，患者已经被给予了术后恶心和/或呕吐的预防性药物。
56.如上所述，在本发明的上下文中，“预防性药物”是指以预防ponv为意图/目的而给予的药物。有许多预防性药物适用于本发明，并且这些药物是本领域技术人员熟知的。可以基于许多不同的因素来选择特定的预防性药物，例如年龄和体重，或者人是否正在接受某些其他药物。优选地，预防性药物为并非氨磺必利的止吐药。更优选地，预防性药物不是多巴胺-2(d2)拮抗剂。
57.在一些实施方案中，预防性药物为止吐药，其选自5ht
3-拮抗剂、皮质类固醇、抗组胺药(h1)、抗胆碱能药、h
2-拮抗剂或nk
1-拮抗剂。
58.5ht
3-拮抗剂可以为昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、托烷司琼(tropisetron)或多拉司琼(dolasetron)。优选为昂丹司琼、格拉司琼或帕洛诺司琼。更优选地，其为昂丹司琼。皮质类固醇可以为地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、倍他米松(betamethasone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)或泼尼松龙(prednisolone)。其优选为地塞米松。抗组胺药(h1)可以为茶苯海明(dimenhydrinate)、羟嗪(hydroxazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、异丙嗪(promethazine)、苯甲嗪(cyclizine)或敏克静(meclizine)。抗胆碱能药可以为东莨菪碱(scopolamine/hycosine)。h
2-拮抗剂可以为法莫替丁(famotidine)。nk
1-拮抗剂可以为阿瑞匹坦(aprepitant)。如果使用d
2-拮抗剂作为预防性止吐药，其可以为氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol)或多潘立酮(domperidone)。
59.氨磺必利应在首次呕吐发作和/或首次恶心发作(例如，首次要求使用止吐药治疗恶心或报告想要呕吐)后尽快给药。优选地，氨磺必利在第一次呕吐发作的1小时内和/或在第一次恶心发作的1小时内给药。更优选地，在第一次呕吐发作的30分钟内和/或在第一次恶心发作的30分钟内给药。还更优选地，在第一次呕吐发作的15分钟内和/或在第一次恶心发作的15分钟内给药。
60.当用作高bmi(≥30)患者和/或减肥手术患者的ponv的补救治疗时(即，当患者已经给予ponv预防性药物时)，出人意料地发现剂量为10mg的氨磺必利特别有效。因此，在特定实施方案中，当高(≥30)bmi患者和/或减肥手术患者已经给予术后恶心和/或呕吐的预防性药物时，氨磺必利的剂量为7.5至15mg。
61.优选地，用于高bmi(≥30)患者和/或减肥手术患者的ponv的补救治疗的氨磺必利的剂量(即有效量)包含8至15mg氨磺必利，更优选包括8.5、9或9.5至15mg。氨磺必利的剂量也可以为7.5至14.5、14、13.5、13、12.5、12、11.5、11或10.5mg。任何上述范围的限制可以彼此组合。优选地，剂量为8至12mg，更优选为9至12mg，最优选为约10mg氨磺必利。最优选地，
剂量为10mg。优选地，氨磺必利为外消旋混合物的形式。
62.根据本发明使用的氨磺必利可与所附的使用说明书一起包装销售。使用说明书(药品标签)可规定，接受治疗的患者应进行过外科手术，并且应从既往进行过ponv预防性治疗但未成功(即补救治疗)的患者组中选择。其还可优选地规定氨磺必利的剂量为10mg。
63.或者，使用说明书可规定氨磺必利给药的意图/目的是预防ponv(即作为预防性药物)。在这种情况下，使用说明书可规定氨磺必利的剂量为5mg。
64.使用说明书可规定患者的bmi等于或大于约30；和/或他们是减肥手术患者。
65.用于本发明的氨磺必利优选配制为静脉注射(iv)制剂(并用于静脉注射给药)。氨磺必利可以是盐、水合物或溶剂合物的形式。盐包括药学上可接受的盐，例如衍生自无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
66.盐也可以与碱形成。所述盐包括衍生自无机碱或有机碱的盐，例如碱金属盐如钠盐和钾盐，和碱土金属盐如镁盐和钙盐，和有机胺盐如吗啉、哌啶、二甲胺和二乙胺盐。
67.用于本发明的氨磺必利的静脉注射制剂可以是无菌可注射的水性或非水性(例如油质的)溶液剂或混悬剂的形式。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。其中可使用的可接受的赋形剂和溶剂是水、磷酸盐缓冲溶液、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(如油酸)可用于制备本发明的静脉注射制剂。混悬剂可根据已知技术使用那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。
68.水性混悬剂含有活性成分与适合于制备水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷烃(alkylene oxide)与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
69.用于注射的组合物通常是水性的，并且包含缓冲剂，例如柠檬酸盐缓冲剂。不需要其他成分。这种组合物的ph可以为例如4至7，例如约5。
70.适合于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂是已知的。
71.适合于本发明的氨磺必利的静脉注射单位剂量优选为含有氨磺必利的单次注射剂。在一个优选的实施方案中，其可以是活性剂小瓶与注射器和针头或预填充注射器/针头组合的形式。
72.氨磺必利的药物组合物可以为水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；或它们的混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的树
胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨醇酐单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。
73.在一些实施方案中，氨磺必利可以为非iv可注射制剂。它可以是固体或液体制剂的形式，并且可以配制用于口服给药。固体制剂可以是片剂或胶囊剂、熔融片剂的形式，或者是可分散粉剂或颗粒剂的形式(可能需要加入水中)。液体制剂可以为水性或油性混悬剂的形式或糖浆剂的形式，并且它们可以包装在小瓶中。
74.氨磺必利组合物也可以为栓剂的形式，用于药物的直肠给药。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。所述材料包括可可脂和聚乙二醇。
75.对于局部递送，可以使用透皮和透粘膜贴剂、乳膏、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂。
76.对于舌下递送，可以使用快速溶解的片剂制剂，以及多种上述形式。
77.对于口服给药，氨磺必利可以片剂、胶囊剂或液体剂形式给药。氨磺必利的口服单位剂量可以是一片或多片片剂、或一粒或多粒胶囊的形式。单位剂量的氨磺必利可以在泡罩包装提供。
78.氨磺必利制剂可以含有任何数量的药学上可接受的赋形剂，例如甜味剂和防腐剂。
79.适合于本发明的氨磺必利制剂描述于wo2011/110854中。
80.优选地，氨磺必利通过iv输注(推注)给药，优选在约20秒至1或2分钟的时间段内给药。在一些实施方案中，例如，如果患者在注射时疼痛或在给予更高的剂量(例如20mg)的情况下，则该时间段可最长达10分钟。在一个优选的实施方案中，氨磺必利在约1至2分钟，或1或2分钟内给药。氨磺必利优选以单剂量给药。
81.在一些实施方案中，在初始剂量后的24小时内不再给予氨磺必利剂量。在一些实施方案中，在根据本发明的初始剂量之后，在从第一剂量起约24小时内，优选在约12小时内给予至少一次其他剂量。
82.使用本发明的组合物的剂量方案可以根据多种因素选择，包括受试者的类型、物种、年龄、体重、性别和/或医学状况；待治疗疾病的严重程度；给药途径；受试者的肾或肝功能；以及所使用的具体公开的化合物。普通医师、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的每种活性成分的有效量。
83.在特定实施方案中，氨磺必利的剂量(即有效量)包含约1至约40mg氨磺必利，更优选约1至约20mg或约2.5至约20mg，更优选约5至约15mg。最优选地，氨磺必利的剂量为10mg，或甚至更优选为5mg。有效量的氨磺必利还可包含约2.5至约5mg、约2.5至约10mg、约2.5至约40mg、约5至约20mg、约5至约40mg、约1至约5mg或约1至约10mg氨磺必利。
84.在特定实施方案中，氨磺必利以单一日剂量给药。优选地，其以单剂量给药。
85.在特定实施方案中，所使用的氨磺必利基本上是以外消旋物的形式。或者，所使用的氨磺必利为(s-)-氨磺必利的形式，其基本上不含(r+)-对映异构体。如果氨磺必利以s-对映异构体的形式给药，则可相应改变剂量(例如，可减半)。
86.将氨磺必利与可增加额外的疗效益处的其他种类的药物联合给药可能是有利的。
优选地，其他种类的药物为不同的止吐药(即不是氨磺必利的止吐药)。更优选地，不同的止吐药不是d2拮抗剂。其包括但不限于类固醇，最优选为地塞米松，5ht3拮抗剂包括但不限于昂丹司琼、格拉司琼和帕洛诺司琼，和nk1拮抗剂如阿瑞匹坦、奈妥吡坦或罗拉吡坦。优选地，其他止吐药是昂丹司琼、格拉司琼或地塞米松。其他种类的药物可以通过任何合适的给药途径给药(例如，通过该药物的典型给药途径，例如口服、静脉内或肌内)。在一些情况下，可在手术结束6小时内给予其他种类的药物。在其他情况下，可在手术结束6小时后给予其他种类的药物。
87.上文列出的不同止吐药的典型剂量是本领域技术人员已知的。例如，昂丹司琼的剂量通常为约2至约20mg，或约2至约15mg，或约10mg或约4mg。对于格拉司琼，剂量通常为约1至约3mg(例如约1mg)。对于地塞米松，典型剂量为约4至约20mg(例如约4mg)。
88.当本发明的用途或方法提供多于一种药物的给药时，它们可以同时、依次或分别给药。它们不必包装在一起(但这是本发明的一个实施方案)。它们也不必同时给药。如本文所用，“分别”给药意指药物作为相同总剂量方案(其可包含数天)的一部分给药，但优选在同一天给药。本文所用的“同时”意指药物一起服用或配制成单一组合物。如本文所用，“依次”意指药物在大约相同的时间给药，优选在彼此间隔约1小时内给药。
89.优选地，患者具有至少3种术后呕吐的危险因素，其中所述危险因素选自术后恶心呕吐和/或晕动病的既往史；习惯性不吸烟状态；为女性；以及术后预期使用阿片类镇痛药。更优选地，患者具有所有四种危险因素。这些风险因素可以确定氨磺必利在术后呕吐疗法中特别有用的患者组。
90.在本发明的一个特别优选的实施方案中，5mg剂量的氨磺必利可用于预防患者术后呕吐，优选其中患者正在进行外科手术，其中术后呕吐对患者可能具有潜在风险，并且其中患者具有至少三种术后呕吐的风险因素，其中所述风险因素选自术后恶心和呕吐和/或晕动病的既往史；习惯性不吸烟状态；为女性；或术后预期使用阿片类镇痛药。
91.如本文所用，术语“约”或“大约”当与数值(例如5、10％、1/3)一起使用时，是指可以小于或大于该数字的数值范围。例如，“约5”是指比5小或大10％、5％、2％或1％的数值范围，例如4.5至5.5、或4.75至5.25、或4.9至5.1、或4.95至5.05的范围。在一些情况下，“约5”是指比5小或大2％或1％的数值范围，例如4.9至5.1或4.95至5.05的范围。可以设想，在每种情况下，这些术语可以用符号
“±
10％”等代替(或者通过表示基于相关值计算的特定量的变化)。还可以设想，在每种情况下，可以删除这些术语。
92.应注意，关于一个实施方案描述的本发明的方面可纳入到不同实施方案中，尽管未相对于所述实施方案具体描述。换言之，所有实施方案和/或任何实施方案的特征可以以任何方式和/或组合来结合。申请人保留修改任何最初提交的权利要求和/或相应地提交任何新权利要求的权利，包括能够修改任何最初提交的权利要求以从属于和/或纳入任何其它权利要求或多项权利要求的任何特征的权利，尽管最初没有以所述方式要求保护。本发明的所述和其他目的和/或方面将在下文的说明书中详细解释。
93.下文的研究说明了本发明。
94.研究1
95.方案
96.在bmi高(≥30)的患者中进行了一项氨磺必利静脉注射治疗术后恶心和呕吐的随
机、双盲、安慰剂对照研究。本研究的主要目的是在高bmi患者中比较5mg和10mg氨磺必利与安慰剂治疗或预防ponv的疗效。
97.本研究在bmi≥30的成年患者(≥18岁)中进行，这些患者在全身吸入麻醉下接受择期门诊(日间病例)或住院手术，从麻醉诱导至拔管的预期持续时间至少为1小时。
98.剂量为5mg(预防性治疗)或10mg(补救治疗)的氨磺必利或匹配的安慰剂，通过缓慢iv给药一次，持续约2分钟。
99.主要疗效变量为术后24小时期间是否存在ponv，其中ponv定义为伤口闭合(预防性研究)或给药(治疗性研究)后24小时内发生一次或多次呕吐发作(呕吐和/或干呕)或接受一次或多次急救止吐药物给药。通过该定义，不存在ponv被称为“完全应答”(cr)。评估了许多次要变量，包括呕吐发作(呕吐和/或干呕)的发生率。
100.主要疗效分析
101.在2.5％的单侧显著性水平下，使用皮尔逊x2检验和叶茨连续性校正比较氨磺必利组和安慰剂组之间在术后0-2和0-24小时内的cr发生率。主要疗效分析群体为改良的意向治疗(mltt)群体。
102.次要疗效分析
103.通过发生率评估的次要疗效变量(例如，呕吐)使用皮尔逊x2检验进行组间比较。
104.结果(摘录)
105.本发明所基于的数据总结如下：
106.表1：bmi≥30的患者的预防性治疗的cr(ponv)数据
[0107] 0
–
2小时0
–
24小时安慰剂(234位患者)41.9％41.9％氨磺必利5mg(251位患者)53.0％53.0％
[0108]
表2：bmi≥35的患者的预防性治疗的cr(ponv)数据
[0109] 0
–
2小时0
–
24小时安慰剂(129位患者)55.8％32.6％氨磺必利5mg(149位患者)73.8％(p＝0.002)47.7％(p＝0.01)
[0110]
表3：高bmi患者的预防性治疗的cr(恶心)数据
[0111] bmi≥30bmi≥35安慰剂64.1％(234位患者)73.6％(129位患者)氨磺必利5mg55.0％(251位患者)58.4％(149位患者)
[0112]
表4：高bmi患者的预防性治疗的cr(重度恶心)数据
[0113] bmi≥30bmi≥35安慰剂54.7％(234位患者)64.3％(129位患者)氨磺必利5mg41.8％(251位患者)45.0％(149位患者)
[0114]
表5：高bmi患者的预防性治疗的cr(呕吐)数据
[0115] bmi≥30bmi≥35安慰剂18.0％(234位患者)18.6％(129位患者)氨磺必利5mg12.6％(251位患者)14.8％(149位患者)
[0116]
表6：高bmi患者的补救治疗的cr(ponv)数据
[0117] bmi≥30bmi≥35安慰剂56.0％(234位患者)64.3％(129位患者)氨磺必利10mg46.6％(251位患者)51.7％(149位患者)
[0118]
表7：bmi≥35的患者的ponv预防性治疗a的cr(0-24h)数据
[0119]
治疗组氨磺必利iv 5mg+另一种止吐药安慰剂+另一种止吐药p值所有患者330/572(57.7％)268/575(46.6％)《0.001bmi《35259/423(61.2％)226/446(50.7％)0.002bmi≥3571/149(47.7％)42/129(32.6％)0.011
[0120]
a mitt群体
[0121]
表8：bmi≥35的患者的氨磺必利(5mg)预防性治疗诱发的不良事件(≥5％)
[0122] 氨磺必利5mg安慰剂n(％)n＝149n＝129发生任何不良事件的患者数量79(53)80(62)恶心27(18)33(26)呕吐3(2)6(5)手术疼痛20(13)20(16)高血压5(3)6(5)高血糖症5(3)6(5)寒颤8(5)2(2)
[0123]
表9：接受氨磺必利(5mg)用于预防性治疗或氨磺必利(10mg)用于补救治疗的经历减肥手术的患者中治疗诱发的不良事件(≥5％)
[0124] 氨磺必利安慰剂n(％)n＝53n＝63发生任何不良事件的患者数量30(57)39(62)恶心24(45)28(44)呕吐1(2)5(8)高血压3(6)1(2)
[0125]
在总研究群体中，发现氨磺必利(5mg)预防性治疗在24小时内预防ponv方面比安慰剂更有效，特别是在bmi≥35的亚组中。如图1和图2所示，氨磺必利预防性治疗在所有次要终点(呕吐除外)方面均在统计学上显著优于安慰剂(安慰剂患者组42/129，氨磺必利患者组71/149)。
[0126]
结果出人意料地显示，在bmi≥35的患者中，用氨磺必利治疗的患者对比用安慰剂治疗的患者的绝对风险降低了15.1％。在bmi＜35的患者中，氨磺必利和安慰剂治疗组的绝对风险降低了10.5％。在0-2小时时间段内观察到相同趋势。
[0127]
在减肥手术患者中，与接受安慰剂的患者相比，接受氨磺必利预防性治疗(18.2％vs.7.3％，p＝0.16)或氨磺必利补救治疗(25.0％vs.9.1％，p＝0.17)的患者在24小时的完全应答率较高。如图3所示，联合预防性治疗和补救治疗的肥胖症患者亚组在24小时的完全
应答率(11/53；20.8％)优于安慰剂患者亚组(5/63；7.9％)。
[0128]
氨磺必利和安慰剂治疗组之间任何治疗诱发的不良事件(teae)或严重不良事件(sae)的发生率均未观察到实质性差异，且与较大研究群体中报告的结果无差异。
[0129]
这些结果表明，氨磺必利预防性治疗在预防高bmi患者ponv方面比安慰剂更有效。同样，接受氨磺必利补救治疗的患者的cr率高于安慰剂组。
[0130]
此外，氨磺必利在减肥手术患者中的ponv的预防性治疗和补救治疗与在其他手术类型中一样有效。
[0131]
结论
[0132]
证明单剂量氨磺必利iv当给药用于预防或治疗高bmi患者的ponv时是安全有效的。对于减肥手术人群也得出了相同的结论。