用TL1A抗体治疗炎症性肠病的方法与流程

发明领域本发明涉及用抗肿瘤坏死因子样配体1a(tl1a)抗体治疗炎症性肠病的体征和症状。

背景技术：

1、炎症性肠病(ibd)，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(uc)，是慢性炎症性疾病，影响美国约160万人，欧洲约250万至300万人。为了诱导中度至重度活动性uc患者的缓解，治疗建议包括适当剂量的口服皮质类固醇、生物疗法如肿瘤坏死因子抑制剂(tnfi)英夫利昔单抗(单药或与硫唑嘌呤联合治疗)、阿达木单抗、乌斯特金单抗、戈利木单抗、整联蛋白受体拮抗剂维多利珠单抗，和口服小分子janus激酶抑制剂tofacinib(rubin等，2019am jgastroenterol；114:384-413)。然而，已在uc中观察到对治疗无反应和反应消失，因此，uc和ibd的新治疗开发仍然是未满足的临床需求(lichtenstein等，2018am jgastroenterol；113:481-517)。

2、一系列粘膜免疫系统成分—包括上皮细胞、先天性和适应性免疫细胞、细胞因子和趋化因子—有助于ibd发病机制(wallace等，2014，world j gastroenterol；20:6-21)。参与ibd发病机制的免疫成分之一是tnf样配体1a(tl1a，或组织坏死因子超家族成员15(tnfsf15))。全基因组关联研究已将tnfsf15单核苷酸多态性与疾病严重程度联系起来；例如，与健康对照相比，观察到rs11554257单核苷酸多态性与难治性uc之间的关联(haritunians等，2010，inflammatory bowel diseases；16:1830-1840)。已发现tl1a在ibd组织标本中上调，其表达水平与疾病严重程度相对应(bamias等，2010，clin immunol；137:242-249)。

3、t细胞介导的信号传导和细胞因子产生，例如，产生干扰素-γ的t辅助细胞(th)1、产生白介素(il)-6和il-17的th17细胞以及产生il-4和il-13的th2细胞通过tl1a与死亡受体3的结合而被共同刺激(migone等，2002，immunity 16；16:479-492；takedatsu等，2008，gastroenterology 135；552-567；meylan等，2011；mucosal immunity 4；172-185；meyla等，2008；immunity 29；79-89)。由于细胞因子产生增加导致慢性炎症，tl1a的抑制可能是炎症性疾病(包括ibd)的治疗靶点。

4、uc是以弥漫性粘膜炎症为特征的大肠慢性炎症性疾病。这种疾病的潜在病理生理学是免疫基因遗传易感性和肠道微生物组变化相互作用的结果。uc靶向免疫细胞激活的当前治疗方法包括非选择性药物如皮质类固醇、美沙拉秦、硫嘌呤以及选择性生物制剂(抗tnfa、抗4b7和抗il-12/23药剂)和小分子janus激酶抑制剂。尽管进行了这些治疗，但许多患者通过内镜检查发现反应不足并出现难治性疾病。因此，迫切需要开发通过例如内窥镜(称为“内窥镜治疗”)确定的促进胃肠道愈合的疗法并定义组织、血液和微生物组生物标志物以帮助指导治疗。

5、对于中重度溃疡性结肠炎患者，有效、安全、耐受性良好的治疗需求仍未得到满足。uc的标志性临床症状包括与直肠紧迫性和里急后重相关的血性腹泻。临床过程以恶化和缓解为特征。uc的诊断在临床上是可疑的并得到诊断测试和消除感染原因的支持(dignass等，j crohn’s colitis.2012；6(10):965-90)。uc最严重的肠道表现是中毒性巨结肠和穿孔。肠外并发症包括关节炎(外周或轴向受累)、皮肤病(结节性红斑、口疮和坏疽性脓皮病)、眼部炎症(葡萄膜炎)和肝功能障碍(原发性硬化性胆管炎)。uc患者患结肠癌的风险增加，并且随着疾病的持续时间以及结肠受疾病影响的程度而风险增加(rutter等，2004gastroenterology；126(2)：451-9)。

6、uc的医疗目的是控制炎症和减轻症状。可用的药物治疗是有限的，并不总是完全减轻炎症过程，并且可能会产生显著副作用。轻度至中度活动性uc的治疗包括5-氨基水杨酸衍生物和免疫抑制剂。

7、全基因组关联研究已将200多个基因与ibd联系起来，其中许多基因与这种潜在的失调免疫调节功能相关(de lange et al 2017，nat genet.；49(2):256-610)。与ibd相关的最强遗传变体之一存在于肿瘤坏死因子超家族成员15(tnfsf15)基因座(siakavellas等，2015；inflamm.bowel dis.21(10)：2441-52)。tnfsf15的变体与多种自身免疫性疾病的发病机制有关，包括银屑病、类风湿性关节炎和多发性硬化症，提示tnfsf15在人类炎症性疾病中的广泛作用。在ibd中，tnfsf15变体可能会带来更高的侵袭性、穿透性、纤维狭窄和肛周疾病并发症的风险(yang等，2014j crohns colitis；8(10)：1315-26；tung等，2014jgasteroenterl hepatol；29(4):273-9)。tnfsf15编码蛋白tnf样配体1a(tl1a)，其在活动性结肠炎期间在人类结肠组织中高表达(bamias等2013；curr opiniongasteroenterol.29(6):597-602)。

8、tl1a在临床前模型中的机制影响是多效性的。虽然早期研究表明tl1a过表达在驱动炎性th1、th17和第2组先天淋巴细胞反应中起致病作用，在急性结肠炎和回肠炎的小鼠模型中的最新报告揭示了内源性tl1a在支持抗炎t调节细胞(treg)和第3组先天淋巴细胞功能方面的对比保护作用(prehn等，2004，clin immunol 112(1):66-77；castellanos等2019；mucosal immunol.11(5)：1466–1476)。除了对淋巴细胞的影响外，小鼠模型还揭示了tl1a过表达对肠纤维化的关键影响。此外，外周血巨噬细胞的体外研究揭示了tnfsf15风险单倍型在协同调节nod2配体诱导的炎性细胞因子中的作用(hedl和abraham，2014；pnas111(37)13451-13456)。总之，这些临床前研究突出了tl1a在调节ibd关键的选择性先天性和适应性免疫途径以及纤维化的关键临床并发症方面的潜在中枢稳态作用。迄今为止，还没有研究确定抗tl1a治疗对人体潜在疗效的机制。

9、啮齿动物结肠炎模型和人类细胞的临床前研究表明，抗tl1a抗体可以减少组织纤维化、成纤维细胞数量和临床疾病评分，从而突出其作为ibd生物治疗的潜力(clarke等，2002年，mabs 10:664-677；shih等，2014mucosal immunol；7:1492-1503)。

10、pf-06480605是一种全新的靶向tl1a的全人免疫球蛋白g1单克隆抗体。在健康参与者中首次进行的pf-06480605人体研究表明，单次静脉注射(iv)剂量高达800mg和iv剂量pf-06480605 500mg，或皮下(sc)剂量高达300mg，每2周给药一次(q2w)，共给药3次，具有良好的安全性和靶向性(banfield等2019，br j clin pharmacol epub提前出版)。本2a期多中心单臂研究的目的是评估pf-06480605首次用于中至重度uc患者的安全性、耐受性和有效性。在这里，我们提供了用抗-tl1a pf-06480605治疗的参与者的组织转录、外周血蛋白质组学和粪便宏基因组数据的分析。结果表明，在实现内镜改善的患者中，组织th17和纤维化途径的选择性减少是抗tl1a治疗的目标。血液蛋白质组的相关变化反映了实现内镜改善的参与者的组织和系统变化。抗tl1a治疗改变了肠道微生物组，其特征是与uc微生物组相关的病理生物减少。此外，我们的结果确定了预测反应的遗传变异和组织基因特征。这些结果为tl1a在人ibd中的抑制提供了第一个机制见解。此外，该结果还可以为基于抗tl1a治疗的临床管理提供精确医学方法。

技术实现思路

1、本发明提供了治疗炎症性肠病(ibd)患者的方法，包括施用抗tnf样配体1a(tl1a)抗体。本领域技术人员将认识到，或能够仅使用常规实验来确定，本文所描述的本发明的具体实施方案的许多等效物。这些等价物旨在被以下实施方案(e)涵盖。

2、e1.在第一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患者炎症性肠病(ibd)的方法，该方法包括在用抗tl1a抗体治疗开始后至少12周内，以足以改善ibd体征和症状的诱导给药方案向患者施用抗tnf-样配体1a(tl1a)抗体，所述诱导给药方案包括多个单个诱导剂量，其中所述方法还包括在完成所述诱导给药方案之后向所述患者施用后续的维持给药方案，所述维持给药方案包括彼此间隔至少2周的多个单个维持剂量。

3、e2.如e1所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量间隔至少4周施用。

4、e3.如e1-e2所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量间隔至少8周施用。

5、e4.如e1-e3所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量间隔至少12周施用。

6、e5.一种用于治疗患者炎症性肠病(ibd)的方法，所述方法包括在用所述抗-tl1a抗体开始治疗后至少12周以足以改善ibd特征和症状的治疗给药方案向所述患者施用抗-tnf样配体1a(tl1a)抗体，所述诱导给药方案包括多个单个诱导剂量，其中所述方法还包括在完成所述诱导给药方案之后向所述患者施用后续的维持给药方案，所述维持给药方案包括彼此间隔至少1个月的多个单个维持剂量。

7、e6.如e5中所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量间隔至少2个月施用。

8、e7.如e5-e6中所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量间隔至少3个月施用。

9、e8.如e5-e7中所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量间隔至少4个月施用。

10、e9.如e5-e8所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量间隔至少6个月施用。

11、e10、如e1-e9所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量是单个诱导剂量的约100％。

12、e11.如e1-e10所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量不超过单个诱导剂量的约75％。

13、e12.如e1-e11所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量不超过单个诱导剂量的约50％。

14、e13.如e1-e12所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量不超过单个诱导剂量的约40％。

15、e14.如e1-e13所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量不超过单个诱导剂量的约25％。

16、e15.如e1-e14所述的方法，其中一个或多个单个维持剂量不超过单个诱导剂量的约20％。

17、e16.如e1-e15任一项所述的方法，其中一个或多个单个诱导剂量通过静脉注射为约500mg。

18、e17.如e1-e16任一项所述的方法，其中一个或多个单个诱导剂量彼此间隔2周。

19、e18.一种治疗患者炎症性肠病(ibd)的方法，该方法足以改善ibd的体征和症状，该方法包括以诱导给药方案向患者施用抗tnf-样配体1a(tl1a)抗体，所述诱导给药方案包括通过静脉注射每2周500mg的多个单个诱导剂量。

20、e19.根据e1-e18所述的方法，其中所述诱导给药方案持续至少12周。

21、e20.如e1-19任一项所述的方法，其中所述维持给药方案维持至少2个月。

22、e21.如e1-20任一项所述的方法，其中所述维持给药方案维持至少3个月。

23、e22.如e1-21任一项所述的方法，其中所述维持给药方案维持至少4个月。

24、e23.如e1-22任一项所述的方法，其中所述维持给药方案维持至少6个月。

25、e24.如e1-e23任一项所述的方法，其中在诱导给药方案之后，患者经历以临床反应为特征的ibd体征和症状的改善。

26、e25.如e1-e24任一项所述的方法，其中在诱导给药方案之后，患者经历了以内窥镜反应为特征的ibd体征和症状的改善。

27、e26.如e1-e25任一项所述的方法，其中在诱导给药方案之后，患者经历了以临床缓解为特征的ibd体征和症状的改善。

28、e27.如e1-e26任一项所述的方法，其中在诱导给药方案之后，患者经历了以内窥镜缓解为特征的ibd体征和症状的改善。

29、e28.如e1-e27任一项所述的方法，其中在诱导给药方案之后，患者经历了以深度缓解为特征的ibd体征和症状的改善。

30、e29.如e1-e28任一项所述的方法，其中在诱导给药方案之后，患者经历了以症状缓解为特征的ibd体征和症状的改善。

31、e30.如e1-e29任一项所述的方法，其中在诱导给药方案之后，患者经历了以内窥镜改善为特征的ibd体征和症状的改善。

32、e31.如e1-e30任一项所述的方法，其中在诱导给药方案之后，患者在所述患者接受所述维持给药方案的同时经历了被维持的ibd体征和症状的改善。

33、e32.根据e1-e23所述的方法，其中所述抗tl1a抗体的诱导给药方案在开始用所述抗-tl1a抗体治疗后至少14周内有效地改善ibd的体征和症状。

34、e33.根据e1-e32所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善的特征在于mayo内镜评分的改善。

35、e34.根据e1-e33所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善的特征在于患者的mayo内镜评分减少至少一个整数。

36、e35.根据e1-e34所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善的特征在于患者的mayo内镜评分降低了至少两个整数。

37、e36.根据e1-e35所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善的特征在于患者的mayo内镜评分降低了至少三个整数。

38、e37.根据e1-e36所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善的特征在于患者的mayo内镜评分为0或1。

39、e38.根据e1-e37所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善的特征在于患者的mayo总分为0、1、2或3。

40、e39.根据e1-e38所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善的特征在于患者的mayo总分为0、1或2。

41、e40.根据e1-e39所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善的特征在于患者的mayo总分为0或1。

42、e41.根据e1-e40的方法，其中ibd的体征和症状的改善的特征在于患者的rhirobarts组织病理学指数小于5。

43、e42.根据e1-e41的方法，其中ibd的体征和症状的改善的特征在于患者的geboes指数小于3.2。

44、e43.根据e1-e42所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善在维持给药方案期间维持至少2个月。

45、e44.根据e1-e43所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善在维持给药方案期间维持至少3个月。

46、e45.根据e1-e44所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善在维持给药方案期间维持至少4个月。

47、e46.根据e1-e45所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善在维持给药方案期间维持至少6个月。

48、e47.根据e1-e46所述的方法，其中ibd的体征和症状的改善在维持给药方案期间维持至少12个月。

49、e48.一种治疗患者炎症性肠病(ibd)的方法，所述方法包括在用抗tl1a抗体开始治疗后至少12周内以足以改善ibd体征和症状的诱导给药方案向患者施用抗tnf-样配体1a(tl1a)抗体，所述诱导给药方案包括6个单个诱导剂量，每个500mg，间隔2周施用，其中所述方法还包括在诱导给药方案完成后向患者施用后续的维持给药方案，所述维持给药方案包括多个单个维持剂量，每个单个维持剂量不超过单个诱导剂量的75％，并且其中每个单个维持剂量彼此间隔至少4周。

50、e49.根据e1-e48所述的方法，其中所述患者在施用所述抗tl1a抗体之前预先用皮质类固醇治疗。

51、e50.根据e1-e49所述的方法，其中所述患者预先用选自肿瘤坏死因子抑制剂、抗整联蛋白、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤的一种或多种治疗进行治疗。

52、e51.根据e1-e50所述的方法，其中所述患者显示从治疗的第2周至第26周粪便钙卫蛋白从基线减少至少50％。

53、e52.根据e1-e51所述的方法，其中所述患者显示从第2周至第26周治疗期间粪便钙卫蛋白从基线减少至少60％。

54、e53.根据e1-e52所述的方法，其中所述患者在治疗的第2周至第26周显示hscrp从基线降低。

55、e54.根据e1-e53所述的方法，其中所述ibd是溃疡性结肠炎(uc)。

56、e55.根据e1-e54所述的方法，其中所述抗tl1a抗体包含来自具有seq id no:1所示序列的可变重链区的三个cdr和来自具有seq id no:2所示的序列的可变轻链区的三个cdr。

57、e56.根据e1-e55所述的方法，其中所述抗tl1a抗体包含具有seq id no:3所示序列的hcdr1、具有seq id no:4所示序列的hcdr 2、具有seq id no:5所示序列的hcdr3、具有seq id no:6所示序列的lcdr1、seq id no:7所示序列的lcdr2和具有seq id no:8所示序列的lcdr3。

58、e57.根据e1-e56所述的方法，其中所述抗tl1a抗体包含具有seq id no:1所示序列的可变重链区和具有seq id no：2所示序列的可变轻链区。

59、e58.根据e1-e57所述的方法，其中所述抗tl1a抗体包含具有seq id no:9所示序列的重链和具有seq id no:10所示序列的轻链，其中seq id no:9的重链氨基酸序列的c端赖氨酸(k)是任选的。

60、e59.根据e1-e58所述的方法，其中所述tl1a抗体包含由以1d1 1.31vh保藏的具有atcc登录号pta-120639的载体的插入物的核酸序列编码的vh和由以1d 1.31vl保藏的具有atcc登录号pta-120640的载体的插入物的核酸序列编码的vl。

61、e60.根据e1-e59所述的方法，其中所述抗tl1a抗体与包含具有seq id no:1所示序列的可变重链区和具有seq id no：2所示序列的可变轻链区的抗-tl1a抗体竞争结合。

62、e61.根据e1-e60所述的方法，其中所述抗tl1a抗体与包含vh和vl的抗体竞争结合，所述vh由以1d1 1.31vh保藏的具有atcc登录号pta-120639的载体的插入物的核酸序列编码，所述vl由以1d1 1.31vl保藏的具有atcc登录号pta-120640的载体的插入物的核酸序列编码。

63、e62.根据e1-e61的方法，其中所述抗tl1a抗体包含选自如下的序列对：seq idno:4和11；seq id no:4和12；seq id no:4和13；seq id no:4和14；seq id no:4和15；seqid no:4和16；seq id no:4和17；seq id no:4和18；seq id no:4和19；seq id no:20和24；seq id no:21和25；seq id no:22和26；seq id no:23和27；seq id no:28和29；seq idno:30和31；和seq id no:30和31。

64、e63.根据e1-e62所述的方法，进一步包括以下步骤：

65、a)确定来自患者的样品中一个或多个候选基因的表达水平，

66、b)识别所述样品包含异常表达水平的所述一个或多个候选基因，

67、c)向患者施用抗tl1a抗体的诱导给药方案或单个诱导剂量。

68、e64.一种用抗tnf样配体1a(tl1a)抗体治疗患者的方法，其中所述患者患有炎症性肠病(ibd)，所述方法包括以下步骤：

69、a)通过获得或已经获得的来自患者的样品来确定患者是否具有异常表达水平的一个或多个候选基因；

70、b)对所述样品进行或已经进行测定以确定所述患者是否表达异常水平的所述一个或多个候选基因；

71、其中，如果所述样品含有异常水平的所述一个或多个候选基因，则向所述患者施用所述抗tl1a抗体的诱导给药方案或诱导剂量，并且其中在具有异常水平的所述一个或多个候选基因的患者中，所述患者对抗tl1a抗体的诱导给药方案或单个诱导剂量无反应的风险较低。

72、e65.一种治疗患者炎症性肠病(ibd)的方法，所述方法包括以下步骤：

73、a)确定来自患者的样品中一个或多个候选基因的表达水平，

74、b)识别所述样品包含异常表达水平的所述一个或多个候选基因，

75、c)向患者施用抗tnf样配体1a(tl1a)抗体的诱导给药方案或单个诱导剂量。

76、e66.如e63-65所述的方法，其中所述一个或多个候选基因选自sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2、pkdrej、il-1b、il-23a、ifng、il-12rb1、il-21r、irf4、batf、cd80/86、hla-drb5/dqb1/drb1、hla-dra、cd40、icos、mmp3、mmp7、mmp10和chi3l。

77、e67.如e63-66所述的方法，其中所述一个或多个候选基因选自sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej。

78、e68.如e63-67所述的方法，其中所述一个或多个候选基因包括sowahb。

79、e69.如e63-68所述的方法，其中所述一个或多个候选基因包括sowahb，以及选自colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej的至少一个或多个候选基因。

80、e70.如e63-69所述的方法，其中所述一个或多个候选基因包括sowhab和colca2，以及选自sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej的至少一个或多个候选基因。

81、e71.如e63-70所述的方法，其中所述一个或多个候选基因包括sowahb、colca2和tbx20以及选自frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej的至少一个或多个候选基因。

82、e72.如e63-71所述的方法，其包含选自sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej的两个或更多个候选基因。

83、e73.如e63-72所述的方法，其包含选自sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej的三个或更多个候选基因。

84、e74.如e63-73所述的方法，其包含选自sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej的四个或更多个候选基因。

85、e75.如e63-74所述的方法，其包含选自sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej的五个或更多个候选基因。

86、e76.如e63-75所述的方法，其包含选自sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej的六个或更多个候选基因。

87、e77.如e63-76所述的方法，其包含选自sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej的七个或更多个候选基因。

88、e78.如e63-77所述的方法，其包含选自sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej的八个或更多个候选基因。

89、e79.如e63-78所述的方法，其包含选自sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej的九个或更多个候选基因。

90、e80.如e63-79所述的方法，其包含sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2和pkdrej的候选基因。

91、e81.如e63-e80所述的方法，其中所述一个或多个候选基因的异常表达水平基于所述一个或多个候选基因的mrna或表达蛋白水平。

92、e82.如e63-e80所述的方法，其中所述一个或多个候选基因的异常表达水平基于所述一个或多个候选基因的mrna水平。

93、e83如e63-e82所述的方法，其中将所述一个或多个候选基因的表达水平与基线表达水平进行比较，所述基线表达水平基于未患ibd或uc的健康个体的所述一个或多个候选基因的表达水平。

94、e84.如e63-e82所述的方法，其中将所述一个或多个候选基因的表达水平与基线表达水平进行比较，所述基线表达水平基于对抗tl1a抗体治疗无反应的个体的估计的表达水平。

95、e85.如e63-e84所述的方法，其中所述一个或多个候选基因的异常表达水平比基线水平高或低至少50％。

96、e86.如e63-e85所述的方法，其中所述一个或多个候选基因的异常表达水平比基线水平高或低至少2倍。

97、e87.如e63-e86所述的方法，其中所述一个或多个候选基因的异常表达水平比基线水平高或低至少10倍。

98、e88.如e63-e87所述的方法，其中所述一个或多个候选基因的异常表达水平比基线水平高或低至少100倍。

99、e89.如e63-e88所述的方法，其中所述一个或多个候选基因的异常表达水平比基线水平高或低至少1000倍。

100、e90.如e63-89所述的方法，其中所述一个或多个候选基因选自il-1b、il-23a、ifng、il-12rb1、il-21r、irf4、batf、cd80/86、hla-drb5/dqb1/drb1、hla-dra、cd40、icos、mmp3、mmp7、mmp10和chi3l。

101、e91.如e63-90所述的方法，其中所述一个或多个候选基因选自il-1b、il-23a、ifng、il-12rb1、il-21r、irf4和batf。

102、e92.如e63-91所述的方法，其中所述一个或多个候选基因选自cd80/86、hla-drb5/dqb1/drb1、hla-dra、cd40和icos。

103、e93.如e63-92所述的方法，其中所述一个或多个候选基因选自mmp3、mmp7、mmp10和chi3l。

104、e94.如e63-93所述的方法，其中所述异常表达水平是升高的水平，并且所述一个或多个候选基因选自sowahb、colca2、frzb、hoxb5、net1、foxd2、park2和pkdrej。

105、e95.如e63-94所述的方法，其中所述异常表达水平是降低的水平，并且所述一个或多个候选基因选自tbx20和desi1。

106、e96.如e63-95所述的方法，其中所述样品是组织样品。

107、e97.如e63-96所述的方法，其中所述样品是来自ibd炎症部位的组织样品。

108、e98.如e63-95所述的方法，其中所述样品是外周血样品。

109、e99.如e63-95所述的方法，其中所述样品是肠活检样品。

110、e100.如e1-e99所述的方法，其中所述患者是单倍型a或单倍型c。

111、e101.一种用e1-e100中所述的抗tnf样配体1a(tl1a)抗体治疗患者的方法，其中所述患者患有炎症性肠病(ibd)，所述方法包括以下步骤：

112、a)通过从患者获得或已经获得的生物样品来确定患者是否是tnfsf15的单倍型a、b或c；

113、b)对所述生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定所述患者是否是tnfsf15的单倍型a、b或c；

114、c)其中在单倍型a或单倍型c的患者中，患者对抗tl1a抗体的诱导给药方案或单个诱导剂量无反应的风险低于单倍型b的患者；

115、d)其中如果所述患者是tnfsf15的单倍型b，则向所述患者施用抗tl1a抗体的维持剂量方案，其相对于向单倍型a或c的患者提供的单个维持剂量提供增加的单个维持剂量。

116、e102.一种用e1-e101所述的抗tnf样配体1a(tl1a)抗体治疗患者的方法，其中所述患者患有炎症性肠病(ibd)，所述方法包括以下步骤：

117、a)通过从患者获得或已经获得生物样品来确定患者是否是tnfsf15的单倍型a、b或c；

118、b)对所述生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定所述患者是否是tnfsf15的单倍型a、b或c；

119、c)其中在单倍型a或单倍型c的患者中，患者对抗tl1a抗体的诱导剂量无反应的风险低于单倍型b的患者；

120、d)其中如果所述患者是tnfsf15的单倍型b，则向所述患者施用抗tl1a抗体的维持剂量方案，其相对于向单倍型a或c的患者提供的单个维持剂量之间的时间间隔提供减少的单个维持剂量之间的时间间隔。

121、e103.如e1-e102所述的方法，进一步包括以下步骤：

122、a)确定来自患者的粪便样品中一种或多种候选细菌菌株的水平，

123、b)识别所述粪便样品含有升高水平的所述一种或多种候选细菌菌株，

124、c)向患者施用抗tl1a抗体的诱导剂量。

125、e104.一种治疗患者炎症性肠病(ibd)的方法，该方法包括以下步骤：

126、a)确定来自患者的粪便样品中一种或多种候选细菌菌株的水平，

127、b)识别所述粪便样品含有升高水平的所述一种或多种候选细菌菌株，

128、c)向患者施用诱导剂量的抗tnf样配体1a(tl1a)抗体。

129、e105.如e103-104所述的方法，其中所述候选细菌菌株选自唾液链球菌(streptococcus salivarius)、副血链球菌(streptococcus parasanguinis)和副流感嗜血杆菌(haemophilus parainfluenzae)。

130、e106.如e1-e105所述的方法，进一步包括以下步骤：

131、d)确定来自患者的粪便样品中一种或多种候选细菌菌株的水平，

132、e)识别所述粪便样品含有降低水平的所述一种或多种候选细菌菌株，

133、f)向患者施用抗tl1a抗体的诱导剂量。

134、e107.一种治疗患者炎症性肠病(ibd)的方法，该方法包括以下步骤：

135、a)确定来自患者的粪便样品中一种或多种候选细菌菌株的水平，

136、b)识别所述粪便样品含有降低水平的所述一种或多种候选细菌菌株，

137、c)向患者施用诱导剂量的抗tnf样配体1a(tl1a)抗体。

138、e108.如e106-107所述的方法，其中所述候选细菌菌株选自白色瘤胃球菌(ruminococcus albus)、伶俐瘤胃球菌(ruminococcus callidus)、布氏瘤胃球菌(ruminococcus bromii)、活泼瘤胃球菌(ruminococcus gnavus)和两歧双歧杆菌(bifidobacterium bifidum)

139、e109.如e103-e108所述的方法，其中将所述一种或多种候选细菌菌株的水平与基线细菌水平进行比较，所述基线细菌水平基于未患ibd或uc的健康个体的所述一种或多种候选菌株的水平。

140、e110.如e103-e108所述的方法，其中将所述一种或多种候选细菌菌株的水平与基线细菌水平进行比较，所述基线细菌水平基于对抗tl1a抗体治疗无反应的个体的那些候选菌株的估计水平。

141、e111.如e109-110所述的方法，其中所述一种或多种候选细菌菌株的水平比基线细菌水平高或低至少50％。

142、e112.如e109-110所述的方法，其中所述一种或多种候选细菌菌株的水平比基线细菌水平高或低至少2倍。

143、e113.如e109-110所述的方法，其中所述一种或多种候选细菌菌株的水平比基线细菌水平高或低至少10倍。

144、e114.如e109-110所述的方法，其中所述一种或多种候选细菌菌株的水平比基线细菌水平高或低至少100倍。

145、e115.如e109-110所述的方法，其中所述一种或多种候选细菌菌株的水平比基线细菌水平高或低至少1000倍。

146、e116.如e1-e115所述的方法，进一步包括用il-23拮抗剂治疗。

147、e117.一种用于鉴定患有炎症性肠病的患者可能受益于抗tl1a抗体治疗的初始或持续治疗、并任选地治疗所述患者的方法，其中所述方法包括：

148、(a)将患者鉴定为包含异常水平的选自sowahb、colca2、tbx20、frzb、hoxb5、net1、foxd2、desi1、park2、pkdrej、il-1b、il-23a、ifng、il-12rb1、il-21r、irf4、batf、cd80/86、hla-drb5/dqb1/drb1、hla-dra、cd40、icos、mmp3、mmp7、mmp10和chi3l的一个或多个候选基因；

149、(b)在其中所述患者中一种或多种选自炎性巨噬细胞、th17、ilc3、ox40、ox40l、ifnγ、ilc2、il-13、mmp、组织重塑、纤维化、唾液链球菌肠道菌群、副血链球菌肠道菌群以及副流感嗜血杆菌肠道菌群在施用抗tl1a抗体后降低的条件下，向所述患者施用或已经施用所述抗tl1a抗体。

150、e118.如e1-e117任一项所述的方法，其中所述患者患有中度至重度溃疡性结肠炎。

151、e119.根据e1-e118任一项的化合物在制备用于治疗ibd的药物中的用途。