用环糊精治疗心血管疾病的方法与流程

背景技术：

1、心血管疾病是累及心脏和血管的一类疾病。动脉粥样硬化被认为是心血管疾病的主要原因。动脉粥样硬化或由斑块积聚引起的动脉变窄和硬化可导致例如心脏病发作(心肌梗死)、中风、外周血管疾病和冠状动脉疾病。动脉粥样硬化是我们现代社会的沉重负担。临床前数据表明，2-羟丙基-β-环糊精可能对负责动脉粥样硬化性疾病发展和阻止或逆转心血管疾病进展的病理机制产生深远的有益影响。因此，2-羟丙基-β-环糊精可以为心血管疾病提供一种新的治疗选择。

技术实现思路

1、需要对心血管疾病进行安全且有效的治疗。本公开解决了这一未满足的需求。

2、在一个方面，提供了一种治疗人个体的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病的方法，该方法包括：向人个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量是：(a)与施用前相比，在施用后有效地使人个体中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％的量；(b)与施用前相比，在施用后有效地使血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)增加至少约10％的量；(c)与施用前相比，在施用后有效地使abca1和/或abcg1的水平增加至少约10％的量；(d)约50mg/kg至约2,000mg/kg；或者(e)它们的任何组合，从而治疗人个体的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病。在一些情况下，动脉粥样硬化性心血管疾病选自由以下组成的组：冠状动脉疾病(cad)、外周动脉疾病(pad)和外周血管疾病(pvd)。

3、在另一方面，提供了一种减少或抑制人个体中富含胆固醇的斑块的发展的方法，该方法包括向人个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，该治疗有效量是：(a)与施用前相比，在施用后有效地使人个体中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％的量；(b)与施用前相比，在施用后有效地使血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)增加至少约10％的量；(c)与施用前相比，在施用后有效地使abca1和/或abcg1的水平增加至少约10％的量；(d)约50mg/kg至约2,000mg/kg；或者(e)它们的任何组合，从而减少或抑制人个体中富含胆固醇的斑块的发展。

4、在一些情况下，治疗有效量为约4g至约250g的2-羟丙基-β-环糊精。在一些情况下，治疗有效量是足以使2-羟丙基-β-环糊精的血清、血浆和/或全血浓度达到约0.6mm至约3mm的量。在一些情况下，治疗有效量是与施用前相比，在施用后有效地使人个体中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％的量。在一些情况下，循环和/或全身水平包括血清、血浆和/或全血水平。在一些情况下，所述一种或多种氧化固醇选自由以下组成的组：27-羟基胆固醇和24-羟基胆固醇。在一些情况下，所述至少约10％包括至少约15％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。在一些情况下，治疗有效量是有效地使一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加到约40ng/ml或更大的量。在一些情况下，治疗有效量是有效地使一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加到至少约40ng/mg总循环和/或全身胆固醇的量。在一些情况下，所述一种或多种氧化固醇包括27-羟基胆固醇。在一些情况下，治疗有效量是有效地使27-羟基胆固醇的循环和/或全身水平增加到至少约100ng/ml的量。在一些情况下，治疗有效量是有效地使27-羟基胆固醇的循环和/或全身水平增加到至少约90ng/mg总循环和/或全身胆固醇的量。在一些情况下，治疗有效量是足以将一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平维持至少24小时的量。在一些情况下，治疗有效量是与施用前相比，在施用后有效地使血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)增加至少约10％的量。在一些情况下，治疗有效量是与施用前相比，在施用后有效地使abca1和/或abcg1的水平增加至少约10％的量。在一些情况下，治疗有效量为约50mg/kg至约2,000mg/kg。在一些情况下，治疗有效量为至少约100mg/kg。在一些情况下，治疗有效量为至少约250mg/kg。在一些情况下，治疗有效量为至少约500mg/kg。在一些情况下，治疗有效量为至少约1,000mg/kg。在一些情况下，治疗有效量为至少约1,500mg/kg。在一些情况下，治疗有效量为约500mg/kg至约1,500mg/kg。在一些情况下，治疗有效量为约800mg/kg至约1,200mg/kg。在一些情况下，人个体为至少30岁。在一些情况下，施用还包括：(i)在第一时间点处，向人个体施用治疗有效第一剂量的2-羟丙基-β-环糊精；以及(ii)在第二时间点处，向人个体施用治疗有效第二剂量的2-羟丙基-β-环糊精。在一些情况下，第二时间点在第一时间点之后至少1周。在一些情况下，第二时间点在第一时间点之后至少2周。在一些情况下，第二时间点在第一时间点之后至少一个月。在一些情况下，治疗包括减少或预防人个体的动脉粥样硬化的进展和/或发展。在一些情况下，治疗包括介导人个体中的动脉粥样硬化斑块的消退。在一些情况下，治疗导致以下中的一个或多个：a)肝酶(例如，alt、ast)水平比正常值低2.5倍；b)血清肌酐水平低于0.3mg/dl；或者c)感音神经性听力无实质性损失。在一些情况下，施用通过静脉内施用进行。

5、在另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其有效地治疗人个体的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病；以及药学上可接受的赋形剂。在另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：约4g至约250g的2-羟丙基-β-环糊精和药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，2-羟丙基-β-环糊精的量是在向人个体施用药物组合物后有效地使人个体中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％的量。在一些情况下，2-羟丙基-β-环糊精的量是在向人个体施用药物组合物后有效地使血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)增加至少约10％的量。在一些情况下，2-羟丙基-β-环糊精的量是在向人个体施用药物组合物后有效地使abca1和/或abcg1的水平增加至少约10％的量。在一些情况下，药物组合物被配制用于单剂量施用。在一些情况下，药物组合物被配制用于静脉内施用。

6、在另一方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括：(a)一个或多个容器；以及(b)前述中任一种的药物组合物，其中药物组合物被容纳在一个或多个容器内。在一些情况下，试剂盒还包括(c)使用药物组合物治疗人个体的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病和/或减少或抑制人个体中的富含胆固醇的斑块的发展的说明书。在一些情况下，所述一个或多个容器中的至少一个是静脉输注袋。在一些情况下，所述一个或多个容器包括含有药物组合物和一种或多种附加活性药物成分的单个容器。在一些情况下，所述一个或多个容器包括含有药物组合物的第一容器和含有一种或多种附加活性药物成分的第二容器。在一些情况下，试剂盒还包括选自由以下组成的组的一个或多个附加部件：静脉输注袋、导管、管材、针头、注射器、溶液以及它们的任何组合。

7、在另一方面，提供了一种治疗人的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病(例如，冠状动脉疾病(cad)、外周动脉疾病(pad)、外周血管疾病(pvd)、中风、由动脉粥样硬化引起的慢性肾病(ckd)、由动脉粥样硬化引起的终末期肾病(eskd)、由动脉粥样硬化引起的急性肾衰竭、动脉粥样硬化性肾血管病(arvd)、肾动脉狭窄、主动脉瘤、特发性外周动脉高血压、勃起功能障碍、间歇性跛行、手术后或医源性动脉疾病)的方法，该方法包括：向人施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，该治疗有效量是与基线相比，有效地使一种或多种氧化固醇(例如，27-羟基胆固醇、24-羟基胆固醇)的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加至少约10％(例如，至少约15％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％)的量，从而治疗人的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病。

8、在另一方面，提供了一种减少或抑制人的富含胆固醇的斑块的发展的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，该治疗有效量是与基线相比，有效地使一种或多种氧化固醇(例如，27-羟基胆固醇、24-羟基胆固醇)的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加至少约10％(例如，至少约15％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％)的量，从而减少或抑制人的富含胆固醇的斑块的发展。

9、在另一方面，提供了一种治疗人的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病(例如，冠状动脉疾病(cad)、外周动脉疾病(pad)、外周血管疾病(pvd)、中风、由动脉粥样硬化引起的慢性肾病(ckd)、由动脉粥样硬化引起的终末期肾病(eskd)、由动脉粥样硬化引起的急性肾衰竭、动脉粥样硬化性肾血管病(arvd)、肾动脉狭窄、主动脉瘤、特发性外周动脉高血压、勃起功能障碍、间歇性跛行、手术后或医源性动脉疾病)的方法，该方法包括：向人施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，该治疗有效量是有效地使一种或多种氧化固醇(例如，27-羟基胆固醇、24-羟基胆固醇)的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加到约40ng/ml或更大的量，从而治疗人的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病。

10、在另一方面，提供了一种治疗人的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病(例如，冠状动脉疾病(cad)、外周动脉疾病(pad)、外周血管疾病(pvd)、中风、由动脉粥样硬化引起的慢性肾病(ckd)、由动脉粥样硬化引起的终末期肾病(eskd)、由动脉粥样硬化引起的急性肾衰竭、动脉粥样硬化性肾血管病(arvd)、肾动脉狭窄、主动脉瘤、特发性外周动脉高血压、勃起功能障碍、间歇性跛行、手术后或医源性动脉疾病)的方法，该方法包括：向人施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，该治疗有效量是有效地使一种或多种氧化固醇(例如，27-羟基胆固醇、24-羟基胆固醇)的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加到至少40ng/mg总循环和/或全身胆固醇的量，从而治疗人的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病。

11、在前述方面中的任一方面，治疗有效量为约50mg/kg至约2,000mg/kg(或约4g至约250g)。在前述方面中的任一方面，治疗有效量是足以使2-羟丙基-β-环糊精的血清、血浆和/或全血浓度达到约0.6mm至约3mm的量。

12、在另一方面，提供了一种治疗个体的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病(例如，冠状动脉疾病(cad)、外周动脉疾病(pad)、外周血管疾病(pvd)、中风、由动脉粥样硬化引起的慢性肾病(ckd)、由动脉粥样硬化引起的终末期肾病(eskd)、由动脉粥样硬化引起的急性肾衰竭、动脉粥样硬化性肾血管病(arvd)、肾动脉狭窄、主动脉瘤、特发性外周动脉高血压、勃起功能障碍、间歇性跛行、手术后或医源性动脉疾病)的方法，该方法包括：向个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，该治疗有效量为约50mg/kg至约2,000mg/kg(或约4g至约250g)，从而治疗个体的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病。

13、在另一方面，提供了一种治疗个体的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病(例如，冠状动脉疾病(cad)、外周动脉疾病(pad)、外周血管疾病(pvd)、中风、由动脉粥样硬化引起的慢性肾病(ckd)、由动脉粥样硬化引起的终末期肾病(eskd)、由动脉粥样硬化引起的急性肾衰竭、动脉粥样硬化性肾血管病(arvd)、肾动脉狭窄、主动脉瘤、特发性外周动脉高血压、勃起功能障碍、间歇性跛行、手术后或医源性动脉疾病)的方法，该方法包括：向个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，该治疗有效量是足以使2-羟丙基-β-环糊精的血清、血浆和/或全血浓度达到约0.6mm至约3mm的量，从而治疗个体的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病。

14、在前述方面中的任一方面，治疗有效量是与基线相比，有效地使一种或多种氧化固醇(例如，27-羟基胆固醇、24-羟基胆固醇)的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加至少约10％(例如，至少约15％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％)的量。在前述方面中的任一方面，治疗有效量是有效地使一种或多种氧化固醇(例如，27-羟基胆固醇、24-羟基胆固醇)的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加到约40ng/ml或更大的量。在前述方面中的任一方面，治疗有效量是有效地使一种或多种氧化固醇(例如，27-羟基胆固醇、24-羟基胆固醇)的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加到至少约40ng/mg总循环和/或全身胆固醇的量。在前述方面中的任一方面，氧化固醇是27-羟基胆固醇。在前述方面中的任一方面，治疗有效量是有效地使27-羟基胆固醇的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加到至少约100ng/ml的量。在前述方面中的任一方面，治疗有效量是有效地使27-羟基胆固醇的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加到至少约90ng/mg总循环和/或全身胆固醇的量。在前述方面中的任一方面，氧化固醇是24-羟基胆固醇。在前述方面中的任一方面，治疗有效量是有效地使24-羟基胆固醇的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加到至少约50ng/ml的量。在前述方面中的任一方面，治疗有效量是有效地使24-羟基胆固醇的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加到至少约40ng/mg总循环和/或全身胆固醇的量。在前述方面中的任一方面，治疗有效量是足以将一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平维持至少24小时(例如，至少48小时、至少72小时)的量。在前述方面中的任一方面，治疗有效量为至少约100mg/kg。在前述方面中的任一方面，治疗有效量为至少约250mg/kg。在前述方面中的任一方面，治疗有效量为至少约500mg/kg。在前述方面中的任一方面，治疗有效量为至少约1,000mg/kg。在前述方面中的任一方面，治疗有效量为至少约1,500mg/kg。在前述方面中的任一方面，治疗有效量为约500mg/kg至约1,500mg/kg。在前述方面中的任一方面，治疗有效量为约800mg/kg至约1,200mg/kg。在前述方面中的任一方面，人或个体为至少30岁(例如，至少40岁、至少50岁、至少60岁、至少70岁、至少80岁、至少90岁)。在前述方面中的任一方面，治疗有效量是与基线相比，有效地使一种或多种氧化固醇(例如，27-羟基胆固醇)的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加至少约10％(例如，至少约15％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％)达至少72小时的量。在前述方面中的任一方面，施用还包括：(i)在第一时间点处，向人或个体施用治疗有效第一剂量的2-羟丙基-β-环糊精；以及(ii)在第二时间点处，向人或个体施用治疗有效第二剂量的2-羟丙基-β-环糊精。在前述方面中的任一方面，第二时间点在第一时间点之后至少1周。在前述方面中的任一方面，第二时间点在第一时间点之后至少2周。在前述方面中的任一方面，第二时间点在第一时间点之后至少一个月。在前述方面中的任一方面，第二时间点是基于27-羟基胆固醇水平、24s-羟基胆固醇水平、abca1的转录水平、abcg1的转录水平、pbmc的表观遗传(染色质)特征、甘油三酯水平、总胆固醇水平、vldl/ldl/hdl水平、血清或血浆胆固醇结晶溶解、促炎介质(例如，白介素-1b(il-1b)、白介素-6(il-6)、白介素-18(il-18))的水平确定的。在前述方面中的任一方面，治疗包括使动脉粥样硬化斑块的大小减小至少约0.5％。在前述方面中的任一方面，治疗包括减少或预防人受试者的动脉粥样硬化的进展和/或发展。在前述方面中的任一方面，治疗包括介导人受试者中动脉粥样硬化斑块的消退。在前述方面中的任一方面，治疗导致以下中的一个或多个：a)肱动脉的血流介导的血管舒张(fmd)增加，如通过7天后缺血诱导的内皮依赖性血管舒张使用高分辨率超声检查所测量；b)血清、血浆、尿液、粪便或它们的任何组合中的固醇和/或氧化固醇水平(例如，24s-羟基胆固醇、25-羟基胆固醇、27-羟基胆固醇)增加；c)如通过胆固醇结晶溶解能力测定测量的胆固醇结晶溶解增加；d)外周血单核细胞(pbmc)中肝x受体(lxr)调控基因(例如，abca1、abcg1)的基因表达增加；e)pbmc的吞噬活性增加；f)血清、尿液、粪便或它们的任何组合中的甘油三酯和/或ldl胆固醇水平降低，并且/或者hdl胆固醇和/或apoa1水平增加；g)炎症和心肌损伤的血清标志物(例如，il-1β、il-1a、il-6、hscrp、肌钙蛋白、ck、ck-mb、nt-pro-bnp)减少，并且/或者抗炎细胞因子(例如，il-1ra)的血清水平增加；h)补体激活减少；i)死亡率和/或全因死亡率(acm)降低；j)心肌梗死减少；k)重度中风或轻微中风减少；l)血压降低；m)主要不良心血管事件(mace)减少；n)与cad严重程度相关的勃起功能障碍改善。在前述方面中的任一方面，治疗导致以下中的一个或多个：a)肝酶(例如，alt、ast)水平比正常值低2.5倍；b)血清肌酐水平低于0.3mg/dl；或者c)感音神经性听力无实质性损失。在前述方面中的任一方面，施用通过静脉内施用进行。

15、在另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其有效地治疗人的动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病(例如，冠状动脉疾病(cad)、外周动脉疾病(pad)、外周血管疾病(pvd)、中风、由动脉粥样硬化引起的慢性肾病(ckd)、由动脉粥样硬化引起的终末期肾病(eskd)、由动脉粥样硬化引起的急性肾衰竭、动脉粥样硬化性肾血管病(arvd)、肾动脉狭窄、主动脉瘤、特发性外周动脉高血压、勃起功能障碍、间歇性跛行、手术后或医源性动脉疾病)；以及赋形剂。

16、在另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：约4g至约250g的2-羟丙基-β-环糊精；以及赋形剂。

17、在前述方面中的任一方面，与基线相比，2-羟丙基-β-环糊精在治疗后足以使人的一种或多种氧化固醇(例如，27-羟基胆固醇)的循环和/或全身(例如，血清、血浆和/或全血)水平增加至少约10％(例如，至少约15％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％)达至少72小时。在前述方面中的任一方面，药物组合物被配制用于单剂量施用。在前述方面中的任一方面，药物组合物被配制用于静脉内施用。

18、以引用的方式并入

19、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入，就如每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入本文的程度一样。