用于将化合物输送到鼻腔的特定区域的装置的制作方法

本发明涉及一种用于将化合物输送到鼻腔的至少一个特定区域的装置。更具体地，本发明涉及用于将药剂(也称为活性药剂成分或api)输送到鼻腔的嗅觉区、鼻甲区和鼻咽中的一个的鼻pmdi(加压计量剂量吸入器)。将注意的是，虽然在本技术中使用术语“吸入器”来描述该类型的装置(例如，加压计量剂量吸入器)，但是装置的操作不一定需要吸入动作。

背景技术：

1、中枢神经系统(cns)的许多病症和紊乱需要向大脑输送药物。诸如阿尔茨海默症的疾病可以显著地受益于引入到脑组织的药物的使用。

2、遗憾的是，药物到脑的输送是有问题的。大脑是高度敏感且被良好地保护的组织，并且因此用于药物输送的技术可能是侵入性的，需要高程度的医疗干预，以及对患者而言显著的不便和不适。血脑屏障(bbb)倾向于阻碍分子向大脑的运输。

3、这些技术挑战已经导致有前途的药剂由于难以将它们输送到大脑而被舍弃，并且因此这个重要的药剂领域受到资助。

4、大脑与身体的外部接触的一个区域在鼻腔中。穿透粘膜衬里的嗅觉神经从大脑延伸到鼻腔中，其中这些神经和鼻腔之间形成直接接触。在该位置处存在数百万个神经元，从而有利于受试者的嗅觉。已经提出，这些神经元可以提供将药剂从鼻腔输送到大脑的路线(“鼻子到大脑”或“n2b”路线)。重要的是，该路线的使用将绕过原本令人望而却步的血脑屏障。因此，从鼻子到大脑的运输被视为向cns输送重要药物的重要潜在路线。

5、尽管嗅觉神经末梢提供了这种潜在性，但是它们仍然不容易被到达。它们被良好地定位到鼻腔中和鼻腔的上表面上。该区域位于复杂且狭窄的几何结构的区域中。因此，在设计将药剂输送到该表面的机构方面存在挑战。

6、已经提出一种在鼻吸入器的适配和应用方面的这样的解决方案。这些装置将喷雾或气固药剂引入到鼻腔中。它们用于数种医疗应用中，最常见的是将药剂局部地施用到外鼻腔。例如，鼻吸入器用于通过向鼻组织输送温和的类固醇来治疗诸如花粉症的病症，从而降低鼻组织在与过敏原的反应中肿胀的倾向。已经建议这些吸入器可以用于经由n2b路线将药剂例如系统引入到cns。

7、optinose公司的wo 03/090812描述了一种建议用于经由n2b路线输送药剂的鼻输送装置。wo 03/090812描述了一种鼻输送装置，该装置包括：室、与室连通的鼻插件(该鼻插件用于插入到鼻孔中)、以及也与室连通的口衔件。提供输送单元，以用于将含有药剂的推进剂的气溶胶喷雾输送到室中。

8、wo 03/090812的鼻插件插入到用户的鼻孔中，并且将口衔件放入口中。然后，用户向口衔件呼气。这样闭合了用户的口咽阀，同时经由鼻插件将气流从口到鼻输送到室中。当以这种方式实现了预定流量时，输送单元被激活，从而释放药剂。药剂被夹带到室中的气流中，并且从鼻插件携带到鼻腔中。wo 03/090812的作者声称，从用户的口到鼻腔的相互作用的流提供了具有优化特性的喷雾，例如最佳粒度分布和大大降低的速度。速度的降低是wo03/090812的装置的关键目的，并且该装置的布置有利于该目的。wo 03/090812清楚地指出，药剂从输送单元到鼻孔的速度的显著降低是期望的。它聚焦于最佳粒度分布。还应当注意，该装置适用于除了使用n2b机构之外的鼻病症的治疗，并且因此提供一种“万能”的方法。

9、wo 03/090812中描述的类型的装置将被称为呼气致动型鼻吸入器装置。这类装置的共同之处是由小喷射孔口和呼出空气中的夹带引起的药剂的降低的速度。

10、optinose公司的us 2016/0279357也描述了一种呼气致动型的鼻输送装置。该文献公开了使用可充气的套箍以在鼻插件和鼻孔的内表面之间提供不透流体的密封。该文献试图减小喷雾或气溶胶粒径，以便于那些颗粒通过鼻腔的嗅觉区中的小通道进入。该文献还指出，为了避免颗粒被抽吸到鼻腔的下部区和中间区，需要闭合腭缘膜。

11、impel neuropharma公司的wo 2012/119153公开了一种用于将化合物输送到鼻腔的嗅觉区的装置。该装置包括计量剂量吸入器，该计量剂量吸入器具有加压推进剂容器和计量阀。扩散器(例如，呈玻璃料的形式)设置在推进剂容器的下游。扩散器的下游是药物胶囊，该药物胶囊容纳与推进剂容器的计量阀和鼻插件流体连通的化合物室。

12、基本上，wo 2012/119153的吸入器配置有保持在分开的位置的推进剂和药物。推进剂在没有药物的情况下扩散(其位于化合物室中的下游)，并且扩散的流体夹带药物以喷射到用户鼻孔中。出于本技术的目的，这种类型的装置将被称为分离的推进剂/化合物类型装置。制造商将该装置称为“精密嗅觉输送”或“pod”装置。

13、impel neuropharma公司的us 2016/0101245公开了一种用于容纳鼻内制剂的单位剂量容器，该鼻内制剂用于与wo 2012/119153中总体描述的装置一起使用。

14、impel neuropharma公司的us 2018/0126101公开了一种用于将推进剂和药物的混合物输送到鼻腔的喷嘴。

15、如上所述，传统的含水鼻喷雾剂通常将药物沉积在鼻瓣膜附近，在可能需要局部作用的药物的鼻腔中不太深入的地方。和输送到嗅觉区一样，也可能期望将药剂引入到鼻腔的其他更深的区域中。

16、鼻咽是喉部的最上部，位于口腔上方，在鼻腔中的鼻后孔之后延伸。将注意的是，鼻咽在本文中被描述为鼻腔的一部分。

17、靶向鼻咽药物输送具有对位于该区域中的癌症和病毒(例如covid-19病毒(sars-cov-2))进行治疗的潜力。

18、也可能希望将药剂引入到鼻腔的鼻甲区。

19、本发明的目的是提供一种改进的鼻吸入器，以用于将药剂输送到鼻腔的更深区域，包括嗅觉区、鼻甲区和鼻咽。还有个目的是提供一种装置，该装置可以便于经由其他路线(例如局部路线和全身路线)以及经由血脑屏障和用于n2b的三角神经的输送。

技术实现思路

1、本发明的发明人已经确定：与本领域的公知常识相反，成功地将药剂沉积到上述区域的关键因素是用于输送组合的推进剂和药剂的力。更大的力倾向于引起在嗅觉区处的更大的药剂沉积。包含在喷雾中的较高的力也将引起喷雾充分地渗透通过回旋的鼻腔和鼻瓣膜通道，从而引起更高的嗅觉沉积。该发现与上面讨论的现有技术的教导(其中，低速度被明确地认为是有利的，或者借助于例如扩散器来实现)相反。

2、虽然以高速度将组合的推进剂和药剂引入到鼻腔中增强了功效，但是可能具有如本文中将讨论的某些缺点。本发明寻求改善这些缺点。

3、根据本发明的第一方面，提供一种用于将药剂输送到鼻腔的嗅觉区、鼻甲区或鼻咽中的至少一个的装置，所述装置包括：

4、罐，其包括：

5、容器，其容纳加压推进剂和所述药剂；和

6、计量阀，其被配置为释放预定量的所述加压推进剂和所述药剂；以及

7、致动器，其包括：

8、壳体，其收纳所述罐；

9、阀块，其收纳所述计量阀，所述阀块限定膨胀室，以用于从所述罐排出的推进剂和药剂通过；和

10、鼻插件，其用于插入到用户鼻孔中，所述鼻插件包括流体通道和输送开口，以用于将所述推进剂和药剂排出到所述用户鼻孔中；

11、其中，流动路径被限定为通过所述致动器，以用于来自所述罐的推进剂和药剂流到所述输送开口，并且其中，在沿着所述流动路径的所有点处，所述流动路径的横截面面积均大于所述计量阀孔口的最小横截面面积。

12、有利地，这种减小的节流提供了更高的流量和速度，这进而导致更高的输送力。申请人已经认识到，增大的输送力是输送到鼻腔的上述更深区域方面的关键参数。

13、优选地，所述计量阀包括阀杆，所述阀杆具有阀杆入口和阀杆出口，其中，所述阀杆限定所述计量阀的最小横截面面积。

14、优选地，所述阀杆入口具有至少0.4mm2的横截面面积。

15、优选地，所述阀杆入口包括限定于所述阀杆的侧壁中的多个开口。

16、优选地，所述多个开口限定至少0.4mm2的总横截面面积。

17、所述阀杆入口可以包括非圆形开口，例如多边形开口。

18、在一个实施例中，流动路径被限定为通过所述致动器，以用于来自所述罐的推进剂和药剂流到所述输送开口，并且所述流动路径的至少一部分可以由具有以下各项中的至少一项的传导材料构成：

19、大于或等于1w/mk的导热率；或

20、小于或等于1×1010ω·m的电阻率。

21、这种组合产生有益的协同效应，因为第二方面的增大的输送力具有较低温度输送和/或较高沉积的风险。因此，第一方面的新颖特征有助于减轻这一点。

22、所述鼻插件的输送开口的轮廓可以具有在第一方向上的第一尺寸和在第二方向上的第二尺寸，其中，所述第一尺寸大于所述第二尺寸。

23、可以提供从所述阀块延伸到所述输送开口的单个输送管。

24、所述单个输送管可以从所述阀块内的位置延伸到所述输送开口，并且其中，所述单个输送管具有面向所述罐的入口和将所述流朝向所述输送开口处的出口引导的弯曲部分。

25、所述加压推进剂可以包含至少25％的co2。

26、根据第一方面，还提供一种向鼻腔的内表面施用药剂的方法，包括：

27、提供根据第一方面所述的装置；

28、将所述鼻插件插入到人或动物的鼻孔中；以及

29、致动所述计量阀以释放包含所述药剂的药团；在所述致动期间，所述鼻插件被保持在适当位置，使得所述药团从所述输送开口被喷射到鼻腔中。

30、优选地，所述方法是治疗cns病症的方法，其中，药剂被选择成通过经由嗅觉神经传递到cns来达到治疗效果。

31、根据本发明的第二方面，提供一种用于将药剂输送到鼻腔的嗅觉区、鼻甲区或鼻咽中的至少一个的装置，所述装置包括：

32、罐，其包括：

33、容器，其容纳加压推进剂和所述药剂；和

34、计量阀，其被配置为释放预定量的所述加压推进剂和所述药剂；以及

35、致动器，其包括：

36、壳体，其收纳所述罐；

37、阀块，其收纳所述计量阀，所述阀块限定膨胀室，以用于从所述罐排出的推进剂和药剂通过；和

38、鼻插件，其用于插入到用户鼻孔中，所述鼻插件包括流体通道和输送开口，以用于将所述推进剂和药剂排出到所述用户鼻孔中；

39、其中，流动路径被限定为通过所述致动器，以用于来自所述罐的推进剂和药剂流到所述输送开口，并且其中，所述流动路径的至少一部分由具有以下各项中的至少一项的传导材料构成：

40、大于或等于1w/mk的导热率；或

41、小于或等于1×1010ω·m的电阻率。

42、有利地，在流动路径中使用这样的材料提供了流体药团的升高的温度，这对于用户而言是更舒适的。降低的电阻率允许由于通过的流体而产生的静电积聚被引导走，这反过来减少了沉积并增加了离开装置并进入患者鼻腔的材料的量。

43、所述容器容纳混合的推进剂和药剂，所述混合的推进剂和药剂可以处于悬浮或完全溶解状态，即，可以是溶液或悬浮制剂。

44、优选地，由传导材料构成的流动路径的至少一部分包括限定于所述阀块中的流动路径的一部分。

45、优选地，由传导材料构成的流动路径的至少一部分包括所述膨胀室的至少一部分。

46、所述阀块可以完全由传导材料构成。

47、可替代地，所述阀块包括阀块主体和插入件，所述阀块主体和插入件限定限定于所述阀块中的所述流动路径的至少一部分，其中，所述插入件由所述传导材料构成，并且其中，所述阀块主体由具有比所述插入件更低的导热率或更高的电阻率中的至少一项的材料构成。

48、优选地，所述插入件是圆筒状的。

49、优选地，所述插入件邻接所述阀块主体的内部凸缘的第一侧，并且其中，所述计量阀邻接所述阀块主体的所述凸缘的相反的第二侧。

50、优选地，单个不间断流动路径被限定为从所述阀块主体通过所述鼻插件。

51、优选地，所述单个不间断流动路径被限定为通过单个输送管，所述单个输送管从所述阀块主体通过所述鼻插件延伸到所述输送开口。

52、所述传导材料可以被设置为限定所述流动路径的内部流动通道上的涂层。

53、优选地，所述单个输送管部分地延伸到所述阀块主体中。

54、所述单个输送管可以在所述阀块主体处沿着弯曲路径，以面向所述罐的方向。

55、优选地，其中，所述传导材料包括金属，例如铝。

56、在沿着所述路径的所有点处，所述流动路径的横截面面积可以大于所述计量阀的最小横截面面积。

57、所述鼻插件的输送开口的轮廓可以具有在第一方向上的第一尺寸和在第二方向上的第二尺寸，其中，所述第一尺寸大于所述第二尺寸。

58、单个输送管可以从所述阀块延伸到所述输送开口。

59、所述单个输送管可以从所述阀块内的位置延伸到所述输送开口，并且其中，所述单个输送管具有面向所述罐的入口和将所述流朝向所述输送开口处的出口引导的弯曲部分。

60、所述加压推进剂可以包含至少25％的co2。

61、根据第二方面，还提供一种向鼻腔的内表面施用药剂的方法，包括：

62、提供根据第二方面所述的装置；

63、将所述鼻插件插入到人或动物的鼻孔中；

64、致动所述计量阀以释放包含所述药剂的药团；在所述致动期间，所述鼻插件被保持在适当位置，以使得所述药团从所述输送开口被喷射到鼻腔中。

65、优选地，所述方法是治疗cns病症的方法，其中，药剂被选择成通过经由嗅觉神经传递到cns来达到治疗效果。

66、根据本发明的第三方面，提供一种用于将药剂输送到鼻腔的嗅觉区、鼻甲区或鼻咽中的至少一个的装置，所述装置包括：

67、罐，其包括：

68、容器，其容纳加压推进剂和所述药剂；和

69、计量阀，其被配置为释放预定量的所述加压推进剂和所述药剂；以及

70、致动器，其包括：

71、壳体，其收纳所述罐；

72、阀块，其收纳所述计量阀，所述阀块限定膨胀室，以用于从所述罐排出的推进剂和药剂通过；和

73、鼻插件，其用于插入到用户鼻孔中，所述鼻插件包括流体通道和输送开口，以用于将所述推进剂和药剂排出到所述用户鼻孔中；

74、其中，所述输送开口的轮廓具有在第一方向上的第一尺寸和在第二方向上的第二尺寸，其中，所述第一尺寸大于所述第二尺寸。

75、有利地，申请人发现，非圆形开口提供增大的排出力，这有利于将材料施加到鼻腔的更深区域。

76、优选地，所述输送开口具有弯曲轮廓。

77、优选地，所述输送开口是椭圆形的。

78、优选地，流动路径被限定为通过所述致动器，以用于来自所述罐的推进剂和药剂流到所述输送开口，并且其中，所述流动路径的横截面面积从圆形轮廓过渡到所述输送开口的轮廓。

79、流动路径可以被限定为通过所述致动器，以用于来自所述罐的推进剂和药剂流到所述输送开口，并且其中，在沿着所述路径的所有点处，所述流动路径的横截面面积均大于所述计量阀的最小横截面面积。

80、优选地，所述鼻插件的流体通道从圆形轮廓过渡到所述输送开口的轮廓。

81、第三方面可以与第二方面组合，以使得在第三方面中，

82、流动路径被限定为通过所述致动器，以用于来自所述罐的推进剂和药剂流到所述输送开口，并且其中，所述流动路径的至少一部分由具有以下各项中的至少一项的传导材料构成：

83、大于或等于1w/mk的导热率；或

84、小于或等于1×1010ω·m的电阻率。

85、这种组合产生有益的协同效应，因为第三方面的增大的输送力具有较低的温度输送的风险。因此，第二方面的新颖特征有助于减轻这一点。

86、应当注意，第二方面的任何优选的或可选的特征均可以与第三方面及其任何优选的或可选的特征组合。

87、第三方面也可以与第一方面组合，以使得在第三方面中，流动路径被限定为通过所述致动器，以用于来自所述罐的推进剂和药剂流到所述输送开口，并且其中，在沿着所述路径的所有点处，所述流动路径的横截面面积均大于所述计量阀的最小横截面面积。

88、这种组合产生有益的协同效应。当结合第二方面和第三方面时，观察到输送力的显著增大。此外，第一方面、第二方面和第三方面可以组合，以使得第一方面减轻了增大的力的温度效应和/或沉积。

89、根据第三方面，还提供一种向鼻腔的内表面施用药剂的方法，包括：

90、提供根据第三方面所述的装置；

91、将所述鼻插件插入到人或动物的鼻孔中；

92、致动所述计量阀以释放包含所述药剂的药团；在所述致动期间，所述鼻插件被保持在适当位置，以使得所述药团从所述输送开口被喷射到鼻腔中。

93、优选地，所述方法是治疗cns病症的方法，其中，药剂被选择成通过经由嗅觉神经传递到cns来达到治疗效果。

94、根据第四方面，提供一种用于将药剂输送到鼻腔的嗅觉区、鼻甲区或鼻咽中的至少一个的装置，所述装置包括：

95、罐，其包括：

96、容器，其容纳加压推进剂和所述药剂；和

97、计量阀，其被配置为释放预定量的所述加压推进剂和所述药剂；以及

98、致动器，其包括：

99、壳体，其收纳所述罐；

100、阀块，其收纳所述计量阀；和

101、鼻插件，其用于插入到用户鼻孔中，所述鼻插件包括流体通道和输送开口，以用于将所述推进剂和药剂排出到所述用户鼻孔中；

102、输送管，其从所述阀块延伸到所述输送开口；

103、其中，所述输送管具有入口和出口，所述入口沿第一方向面朝所述罐，所述出口在所述输送开口处面向第二方向，以使得通过所述输送管的所述流从第一端到第二端改变方向。

104、有利地，单个输送管提供比现有技术更小的膨胀室，所述膨胀室用于增加输送的速度和力。此外，允许流方向以最小的损失(通过弯曲路径)改变为大致向上的排出方向。

105、优选地，所述输送管限定弯曲部分。

106、优选地，所述流改变方向超过90度。

107、优选地，所述输送管是柔性的。

108、优选地，所述阀块限定包括环形凸缘的通道，其中，所述计量阀邻接环形凸缘的第一侧，并且其中，所述输送管的第一端邻接所述环形凸缘的第二侧。

109、优选地，所述输送管限定恒定的横截面面积中心通道。

110、优选地，流动路径被限定为通过所述致动器，以用于来自所述罐的推进剂和药剂流到所述输送开口，并且其中，在沿着所述路径的所有点处，所述流动路径的横截面面积均大于所述计量阀的最小横截面面积。

111、流动路径被限定为通过所述致动器，以用于来自所述罐的推进剂和药剂流到所述输送开口，并且其中，所述流动路径的至少一部分可以由具有以下各项中的至少一项的传导材料构成：

112、大于或等于1w/mk的导热率；或

113、小于或等于1×1010ω·m的电阻率。

114、所述输送管的第二端的轮廓可以具有在第一方向上的第一尺寸和在第二方向上的第二尺寸，其中，所述第一尺寸大于所述第二尺寸。

115、所述加压推进剂可以包含至少25％的co2。

116、根据第四方面，还提供一种向鼻腔的内表面施用药剂的方法，包括：

117、提供根据第四方面所述的装置；

118、将所述鼻插件插入到人或动物的鼻孔中；

119、致动所述计量阀以释放包含所述药剂的药团；在所述致动期间，所述鼻插件被保持在适当位置，以使得所述药团从所述输送开口被喷射到鼻腔中。

120、优选地，所述方法是治疗cns病症的方法，其中，药剂被选择成通过经由嗅觉神经传递到cns来达到治疗效果。

121、根据第五方面，提供一种用于将药剂输送到鼻腔的嗅觉区、鼻甲区或鼻咽中的至少一个的装置，所述装置包括：

122、罐，其包括：

123、容器，其容纳加压推进剂和所述药剂；和

124、计量阀，其被配置为释放预定量的所述加压推进剂和所述药剂；以及

125、致动器，其包括：

126、壳体，其收纳所述罐；

127、阀块，其收纳所述计量阀，所述阀块限定膨胀室，以用于从所述罐排出的推进剂和药剂通过；和

128、鼻插件，其用于插入到用户鼻孔中，所述鼻插件包括流体通道和输送开口，以用于将所述推进剂和药剂排出到所述用户鼻孔中；

129、其中，所述加压推进剂包含至少25％的co2。

130、有利地，所提出的推进剂具有产生高排出力的特殊能力。

131、第五方面可以与第一方面组合，以使得流动路径被限定为通过所述致动器，以用于来自所述罐的推进剂和药剂流到所述输送开口，并且其中，在沿着所述路径的所有点处，所述流动路径的横截面面积均大于所述计量阀的最小横截面面积。

132、第五方面可以与第二方面组合，以使得流动路径被限定为通过所述致动器，以用于来自所述罐的推进剂和药剂流到所述输送开口，并且其中，所述流动路径的至少一部分由具有以下各项中的至少一项的传导材料构成：

133、大于或等于1w/mk的导热率；或

134、小于或等于1×1010ω·m的电阻率。

135、由新型推进剂提供的增大的力可以导致由第一方面减轻的较低温度和/或增加的沉积。

136、第五方面可以与第三方面组合，使得其中，所述输送开口的轮廓具有在第一方向上的第一尺寸和在第二方向上的第二尺寸，其中，所述第一尺寸大于所述第二尺寸。

137、第五方面可以与第四方面组合，使得单个输送管从所述阀块延伸到所述输送开口。

138、所述单个输送管可以从所述阀块内的位置延伸到所述输送开口，并且其中，所述单个输送管具有面向所述罐的入口和将所述流朝向所述输送开口处的出口引导的弯曲部分。

139、第五方面与第二方面或第三方面的组合产生更高的排出力，这有利于n2b输送。

140、应当注意，第五方面可以与第一方面、第二方面、第三方面或第四方面的组合相结合，或者可以组合所有五个方面以实现最佳性能。

141、根据第五方面，还提供一种向鼻腔的内表面施用药剂的方法，包括：

142、提供根据第五方面所述的装置；

143、将鼻插件插入到人或动物的鼻孔中；

144、致动所述计量阀以释放包含所述药剂的药团；在所述致动期间，所述鼻插件被保持在适当位置，以使得所述药团从所述输送开口被喷射到鼻腔中。

145、优选地，所述方法是治疗cns病症的方法，其中，药剂被选择成通过经由嗅觉神经传递到cns来达到治疗效果。

146、任何方面所述的鼻插件可以形成为将所述输送出口朝向鼻甲区或鼻咽中的至少一个对准。所述鼻插件的流体通道可以具有靠近所述阀块的第一流动轴线以及靠近所述输送开口的第二流动轴线，其中，所述第一流动轴线和所述第二流动轴线彼此成一角度。

147、应当注意，本发明适用于人类和动物。所述装置可以适于成人或儿科用途。

148、本文提供的所有标题都是为了方便读者，而不应该用来限制遵循标题的任何文本的含义，除非这样明确地指明。

149、术语“包括”及其变体不具有限制含义，其中，这些术语出现在说明书和权利要求书中。虽然这些术语将被理解为暗示包括所陈述的步骤或要素，或者步骤或要素的群组，但是不排除任何其他步骤或要素或者步骤或要素的群组。术语“由……组成”是指“包括”，并且被限制于与短语“由……组成”一致。因此，短语“由……组成”表示所列举的要素是必需的或强制性的，并且不存在其他要素。术语“基本上由……组成”的意思是包括短语后列举的任何要素，并且限制于不干扰或对针对所列举的要素在本发明中规定的活动或行动有贡献的其他要素。因此，虽然短语“基本上由……组成”表示所列举的要素是必需的或强制性的，但是其他要素是可选的，并且取决于它们是否实质上影响所列举的要素的活动或动作而可以存在或不存在。

150、词语“优选”和“优选地”是指在某些情况下可以提供某些益处的本发明的实施例；然而，在相同或其他情况下，其他实施例也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施例的叙述并不意味着其他实施例不是有用的，并且不旨在将其他实施例排除在本发明的范围之外。

151、在本技术中，术语诸如“一”、“一个”和“所述”不是意在仅指单个实体，而是包括可以使用以用于说明的具体示例的一般类别。术语“一”、“一个”和“所述”可以与术语“至少一个”互换使用。短语“……中的至少一个”和列表所跟随的“包括……中的至少一个”指代列表中的项目中的任何一个以及该列表中的两个或更多个项目的任何组合。

152、如本文中使用的，术语“或”通常以其包括“和/或”的通常意义被使用，除非内容中另外明确地指明。

153、术语“和/或”是指所列举的要素中的一个或全部或者所列举的要素中的任意两个或更多个的组合。

154、如本文中结合所测量的量所使用的，术语“大约”是指所测量的量的变化，该变化将是进行测量并且具有与测量目标及所使用的测量设备的精度相称的熟练水平的技术人员所预期的。在本文中，“多达”某个数量(例如，多达50个)包括该数量(例如，50个)。

155、此外，在本文中通过端点对数值范围的叙述包括包含于该范围内的所有数字以及端点(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。

156、根据下面的详细描述，本发明的这些和其他方面将是显而易见的。然而，在任何情况下均不应该将以上概述解释为对所要求保护的主题的限制，所述主题仅由随附的权利要求限定，该权利要求在审查期间可以进行修改。