装载有外泌体的仿生组织粘合性水凝胶贴片的制作方法

本发明涉及一种装载有外泌体的仿生组织粘合性水凝胶贴片。

背景技术：

1、药物控制释放技术市场在2016年达到285亿美元后，有望到2025年显示出13.8％的持续的年均复合增长率。但是，在大部分情况下，药物传递效率有待提高，并且能够进行传递的药物的种类和适应症具有局限性。因此，能够装载多种药物且能够进行有效的缓释型释放的药物传递系统是在经济层面上具有较大的附加值的医疗技术，并且在健康社会层面上能够创造出较大的波及效果。

2、另一方面，目前，为了难治性疾病的治疗以及组织的再生，正在积极研究利用多种干细胞的细胞治疗剂。但是，干细胞存在诱发癌症、免疫反应等副作用及安全性的问题，因此不容易在临床上适用，并且难以实现产品化。因此，最近，为了替代干细胞疗法，将从干细胞中分泌的因子代替细胞而适用为治疗剂的战略备受关注。尤其，从所周知，干细胞所分泌的外泌体(exosome)中含有用于促进组织再生和诱导抗炎作用的多种因子，因此将从干细胞提取、分离的外泌体适用于创伤、心肌梗塞、脑梗塞、脊髓损伤、炎症性肠道疾病、各种缺血性疾病等多种难治性疾病的研究正在积极进行。

3、已有大量研究结果报道，在糖尿病性创伤、心肌梗塞、脑梗塞、脊髓损伤、炎症性肠道疾病、各种缺血性疾病、脱毛等多种疾病的治疗方面，从干细胞中提取的外泌体代替因安全性问题难以适用于临床的干细胞治疗剂，显示出优异的效果。使用外泌体的治疗剂市场规模预计为37.8％的年均复合增长率，并且预测到2022年将达到3.68亿美元(usd)，由此亟需开发一种能够极大化向生物体内传递外泌体的效率的传递系统。因此，当考虑到能够适用基于外泌体的治疗的多种疾病的巨大的市场规模时，在本发明中开发的基于水凝胶贴片的外泌体传递技术有望创造出巨大的高附加值。

4、然而，尽管外泌体具有优异的再生治疗效果，但是将外泌体有效地传递到生物体内的技术处于极度不完整的状况。虽然已开发出基于生物材料和纳米材料的药物传递系统(用于传递蛋白质生长因子和抗炎药物)，但是这些现有的系统适用于外泌体传递的情况并不多。尤其，虽然已开发出基于水凝胶的部分药物传递系统，但就现有的液相型水凝胶剂型而言，需要提高生物相容性、机械物理性能、组织粘合性及使用便利性，并进一步改善缓释型传递效率。

5、因此，本发明制作了克服现有的药物传递技术的局限性，并能够进行外泌体缓释型传递的贴片剂型的水凝胶。将从人脂肪干细胞提取的外泌体装载在基于苯酚基修饰的透明质酸衍生物的水凝胶贴片中，从而与现有的液相型水凝胶剂型相比，大幅改善了组织粘合性、机械物理性能及缓释型外泌体释放能力。

技术实现思路

1、发明所要解决的问题

2、本发明用于制备仿生组织粘合性水凝胶贴片，该贴片具有优异的机械物理性能、组织粘合力、生物相容性以及使用便利性，同时装载有外泌体，并且，本发明提供一种如下的外泌体水凝胶贴片，该贴片包括：包括苯酚基修饰的生物相容性聚合物的水凝胶贴片；及装载在上述水凝胶贴片的外泌体。

3、用于解决问题的方案

4、本发明的一方面提供一种外泌体水凝胶贴片，该贴片包括：包括苯酚基修饰的生物相容性聚合物的水凝胶贴片；及装载在上述水凝胶贴片的外泌体。

5、作为本发明的一具体例，上述苯酚基可以是选自由邻苯二酚(catechol)、4-叔丁基邻苯二酚(4-tert-butylcatechol；tbc)、漆酚(urushiol)、茜素(alizarin)、多巴胺(dopamine)、盐酸多巴胺(dopamine hydrochloride)、3,4-二羟基苯丙氨酸(3,4-dihydroxyphenylalanine；dopa)、咖啡酸(caffeic acid)、去甲肾上腺素(norepinephrine)、肾上腺素(epinephrine)、3,4-二羟基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid；dopac)、异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、异丙肾上腺素(isoproterenol)及3,4-二羟基苯甲酸(3,4-dihydroxybenzoic acid)组成的组中的邻苯二酚类化合物来源邻苯二酚基；或选自由邻苯三酚(pyrogallol)、5-羟基多巴胺(5-hydroxydopamine)、单宁酸(tannic acid)、没食子酸(gallic acid)、表没食子儿茶素(epigallocatechin)、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、2,3,4-三羟基苯甲醛(2,3,4-trihydroxybenzaldehyde)、2,3,4-三羟基苯甲酸(2,3,4-trihydroxybenzoic acid)、3,4,5-三羟基苯甲醛(3,4,5-trihydroxybenzaldehyde)、3,4,5-三羟基苯甲酰胺(3,4,5-trihydroxybenzamide)、5-叔-丁基焦酚(5-tert-butylpyrogallol)及5-甲基连苯三酚(5-methylpyrogallol)组成的组中的邻苯三酚类化合物来源邻苯三酚基。

6、作为本发明的一具体例，上述生物相容性聚合物可以选自由透明质酸、肝素(heparin)、纤维素(cellulose)、葡聚糖(dextran)、藻酸盐(alginate)、壳聚糖(chitosan)、甲壳素(chitin)、胶原、明胶、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、果胶(pectin)、角蛋白(keratin)及血纤维蛋白(fibrin)组成的组。

7、作为本发明的一具体例，上述外泌体水凝胶贴片可以是：i)厚度为0.05mm至10.0mm；ii)在0.1hz至10hz的频率范围内具有1×103pa至1×106pa的储能模量(g')及0.01至0.15的tanδ；iii)在5n的垂直抗力条件下，以0.01m/s的速度进行测定的摩擦系数为0.2至0.4；iv)粘合强度为0.1n至10n。

8、作为本发明的一具体例，上述外泌体可以源自干细胞。

9、发明效果

10、本发明所开发的装载有外泌体且苯酚基修饰的透明质酸水凝胶贴片可以制作成以装载外泌体的状态进行冷冻干燥的即用型(ready-to-use)和现成的(off-the-shelf)剂型，因此具有大幅增加用户的便利性，并且医护人员能够轻松地适用于多种疾病部位的优点。此外，期待不仅是外泌体，细胞中所分泌的多种细胞外小孢体和囊泡也能够以相同的方式有效地进行装载和传递，从而适用于治疗。对于基于这种细胞中所分泌的因子的治疗技术，在没有细胞移植的情况下，也能够诱导细胞治疗的效果，因此开发过程较快，在安全性方面也更有利，从而商业化潜力非常高。因此，作为能够代替巨大的干细胞治疗剂市场中相当一部分的难治性疾病治疗技术，具有无限的潜力。

1.一种外泌体水凝胶贴片，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1中所述的外泌体水凝胶贴片，其特征在于，

3.根据权利要求1中所述的外泌体水凝胶贴片，其特征在于，

4.根据权利要求1中所述的外泌体水凝胶贴片，其特征在于，

5.根据权利要求1中所述的外泌体水凝胶贴片，其特征在于，